Übertragung der Granulierung in zwei getrennten Schritten auf einen Ein-Schritt- Wirbelschichtprozess

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1 Übertragung der Granulierung in zwei getrennten Schritten auf einen Ein-Schritt- Wirbelschichtprozess Teil 2: Wirbelschichtagglomeration und -trocknung in einem Schritt und Vergleich mit Zwei-Schritt-Prozessen Katharina Germer und Prof. Dr. Bertram Wolf. Hochschule Anhalt, Bernburg Korrespondenz: Prof. Dr. Bertram Wolf, Hochschule Anhalt, Fachbereich 7, Pharmatechnik, Neues Labor, Strenzfelder Allee 28, Bernburg; 1. Einleitung Die Zielstellung der vorliegenden Studie bestand im Nachweis, dass im Labormaßstab Granulate in der Wirbelschicht im Ein-Schritt-Verfahren (Agglomeration und Trocknung) hergestellt werden können ohne signifikante Veränderung der Qualität der Produkte im Vergleich zu Mischergranulaten [1 3]. In einer ersten Studie wurden zwei unterschiedliche Modellrezepturen im Mischer agglomeriert, mit dem Feuchtgranulierer granuliert und auf Horden an der Luft getrocknet, in einer zweiten Studie wurde das Feuchtagglomerat genauso hergestellt, aber in der Wirbelschicht getrocknet [4], und in der dritten Studie wurden Feuchtagglomeration und Trocknung ohne Unterbrechung des Prozesses in der Wirbelschicht durchgeführt. In den drei Studien wurden bestimmte Prozessparameter verändert und deren Einfluss auf die Granulateigenschaften untersucht, um die Robustheit der Prozesse und den Arbeitsbereich zu ermitteln. Für die beiden Rezepturen wurden für Granulate und Tabletten typische Füllmittel eingesetzt, wobei eine Rezeptur überwiegend unlöslich, die andere dagegen einen hohen Anteil einer löslichen Komponente enthält. Damit sollte der Einfluss der Rezeptureigenschaften auf den Granulierprozess und die Granulateigenschaften untersucht werden. Die hier vorgestellten Untersuchungen im Labormaßstab bilden die Grundlage für das eigentliche Ziel, den Ein-Schritt-Prozess der Wirbelschichtagglomeration und -trocknung auf eine Technikums-Wirbelschichtanlage zu überführen, die Granulate sowohl im Batchprozess als auch in kontinuierlicher Verfahrensweise herzustellen und letztendlich die Wirbelschichtgranulation auf einer kontinuierlichen Anlage zu realisieren. 2. Material und Methoden Die Rezepturen wurden in der vorhergehenden Publikation [4] beschrieben, ebenso die Prüfmethoden für die Granulateigenschaften [4, 5]. Bei der Wirbelschichtagglomeration und -trocknung wurden die Prozessparameter Zulufttemperatur und Sprührate variiert, um die Robustheit und Reproduzierbarkeit des Prozesses zu untersuchen (Tab. 1). Der Sprühdruck wurde in dieser Studie konstant bei 2 bar gewählt, über Ergebnisse aus Untersuchungen zum Einfluss des Sprühdruckes auf den Granulierprozess und die Granulateigenschaften wird in einer späteren Publikation berichtet. Zur Herstellung der Granulate wurde der Batch-Labor-Wirbelschichtgranulierer und -trockner (GPCG 1.1, Glatt GmbH, Binzen) ohne Material bei 60 C Zulufttemperatur 10 min vorgewärmt. Die Pulverkomponenten wurden einge- 312 Germer und Wolf. Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess Teil 2

2 wogen (300 g) und ohne vorheriges Mischen in den Wirbelschichtapparat überführt. Der Ventilator wurde eingeschaltet und das Wirbelbett erzeugt. Nach 3 min wurde der Sprühvorgang gestartet. Die Zweistoffdüse (Durchmesser 1,0 mm, Position der Düsenkappe 2,5 Skalenteile, Düsen- Schlick, Untersiemau/Coburg, BRD) wurde im Topspraymodus betrieben und befand sich im Zentrum des Prozessbehälters. Wie bei den vorhergehenden Untersuchungen wurden 300 g Pulver vorgelegt und 400 g Granulierlösung versprüht. An die Sprüh- und Agglomerationsphase schloss sich die Trocknungsphase unmittelbar an. Während des Prozesses wurden im Abstand von 4 min Proben gezogen, um die Agglomeratbildung zu bewerten und besonders gegen Ende der Trocknungsphase die Restfeuchte zu messen. Bei einer Restfeuchte kleiner 5 % wurde die Trocknung beendet. 3. Ergebnisse und Diskussion Wirbelschichtagglomeration und -trocknung (WW) Für die Zulufttemperaturen 50, 60 und 70 C und die Sprühraten 10 bis 20 g/min verliefen die Wirbelschichtprozesse stabil, lediglich der Zuluftstrom musste bei zunehmender Agglomeration geringfügig nachreguliert werden. In keinem Fall kam es zum Zusammenbruch des Wirbelbettes oder zu größeren Produktablagerungen an der Behälterwand oder im Filter. Sprührate 22 g/min führte zu Überfeuchtung während des Prozesses unabhängig von der Zulufttemperatur, bei Sprührate kleiner 10 g/min erfolgte keine Agglomeratbildung aufgrund eines zu geringen Angebotes an Bindemittellösung pro Zeiteinheit. Bei Zulufttemperatur kleiner 50 C war die Trocknungsrate zu gering, das Produkt wurde schon bei niedrigen Sprühraten von 10 und 12 g/min aufgrund einer zu großen Menge an Flüssigkeit pro Zeiteinheit überfeuchtet, und das Wirbelbett brach zusammen. Zulufttemperaturen größer 70 C sind apparativ möglich, aber die Produkttemperatur könnte während des Prozesses für temperaturempfindliche Arzneistoffe inakzeptable Werte erreichen. Bei den Zulufttemperaturen C blieb die Produkttemperatur unter 40 C. Mit zunehmender Zulufttemperatur verringerte sich die Gesamtprozesszeit aufgrund der erhöhten Trocknungsrate, aber dafür musste mit einer geringeren Agglomeration und letztendlich mit einer geringeren Korngröße gerechnet werden. Mit zunehmender Sprührate steigt bei Rezeptur 1 (Abb. 1) die Korngröße an, die stärkere Befeuchtung in kurzer Zeit lässt erwartungsgemäß größere Agglomerate entstehen, bei Rezeptur 2 (Abb. 2) ist diese Tendenz jedoch nicht zu beobachten, die d 50 -Werte Abb. 1: Mittlere Korngröße der Rezeptur 1 in Abhängigkeit von Zulufttemperatur und Sprührate. Abb. 2: Mittlere Korngröße der Rezeptur 2 in Abhängigkeit von Zulufttemperatur und Sprührate. Tabelle 1 Prozessparameter Wirbelschichtagglomeration und -trocknung Ansatzmenge Pulver [g] 300 Ansatzmenge 400 Granulierlösung [g] Konzentration 10 Granulierlösung [%] Zuluftstrom [m 3 /h] Zulufttemperatur [ºC] 50, 60, 70 Stellung Düsenkappe 2,5 [Skalenteile] Sprühdruck [bar] 2 Sprührate [g/min] 10, 12, 14, 16, 18, 20 streuen im Bereich μm. Trotz der erhöhten Sprührate werden hier offenbar keine größeren Granulatkörner gebildet, beim Trocknen entstehen starke Feststoffbrücken aus Natriumcitrat, und in der Endphase der Trocknung tritt erhöhter Abrieb auf. Für beide Rezepturen ergeben sich bei der Erhöhung der Sprührate von 10 auf 20 g/min keine Trends bezüglich Schütt- und Stampfdichte, Kompressibilitätsindex, und Fließzeit, jedoch streuen die Werte (Tab. 2). Alle Granulate zeigen zumindest zufriedenstellendes Fließverhalten und fließen bei der Messung der Fließzeit gleichmäßig aus dem Trichter aus. Die niedrigeren Kompressibilitätsindizes bei Rezeptur 2 resultieren aus der bereits diskutierten größeren Härte und Dichte der Granulatkörner und der damit verbundenen geringeren Verdichtung bei der mechanischen Belastung im Stampfvolumeter. Damit entsprechen die Eigenschaften der Wirbelschichtgranulate der Rezepturen 1 und 2 für die Zulufttemperaturen C und die Sprühraten g/min den Granulaten aus Mischeragglomeration und Wirbelschichttrocknung [4], Germer und Wolf. Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess Teil 2 313

3 Tabelle 2 Eigenschaften der Granulatrezepturen 1 und 2 und Bewertung der Fließeigenschaften und die Wirbelschichtagglomeration und -trocknung als Ein- Schritt-Prozess erweist sich als geeignete Methode zur Granulatherstellung im Labormaßstab. 4. Vergleich der drei Methoden Rezeptur 1 Rezeptur 2 Bereich Fließeigenschaft Bereich Fließeigenschaft d50 [m] Schüttdichte [g/ml] 0,21-0,27 0,21-0,33 KI [%] mäßig 7-13 ausgezeichnet bis gut [Grad] gut bis zufriedenstellend Fließzeit (100 g) [s] zufriedenstellend gut bis zufriedenstellend 7-20 gut bis mäßig Abb. 3: Vergleich der mittleren Korngröße Rezeptur 1. Mischergranulierung / Lufttrocknung, Mischergranulierung / Wirbelschichttrocknung und Wirbelschichtagglomeration / -trocknung Die drei unterschiedlichen Methoden zur Granulatherstellung Mischeragglomeration / Lufttrocknung (ML), Mischeragglomeration / Wirbelschichttrocknung (MW) und Wirbelschichtagglomeration und -trocknung (WW) führten in allen Fällen zu akzeptablen Produkten, die Eigenschaften der Granulate liegen in Bereichen, die sie zur Verpressung zu Tabletten empfehlen. Bei Rezeptur 1 streuen die Werte der mittleren Korngröße d 50 im Bereich μm (Abb. 3), und eine Abhängigkeit von der Herstellungsmethode ist nicht erkennbar. Die Schüttdichte liegt bei der Mischeragglomeration (Tab. 3, Methoden ML und MW: 0,40-0,57 g/ml) deutlich höher als bei der Wirbelschichtagglomeration (Chargen WW: 0,18-0,27 g/ml), weil die Agglomerate im feuchten Zustand wesentlich stärker verdichtet werden. Das Verdichtungsverhalten der trockenen Granulate bei der Behandlung im Stampfvolumeter ist dagegen wieder ähnlich: die aus Schüttund Stampfdichte berechneten Kompressibilitätsindizes liegen unabhängig von der Herstellungsmethode bei %, was geringer Verdichtung und guten Fließeigenschaften entspricht. Der für Mischergranulierung / Wirbelschichttrocknung (MW) ist zwar niedrig (16 ) und zeigt gute Fließeigenschaften an, jedoch erfolgte kein freiwilliges Fließen aufgrund elektrostatischer Aufladung (Fließzeit nicht messbar). Die Granulate aus der Mischergranulierung / Lufttrocknung (ML) fließen gut, was auch mit dem 27 belegt wird. Die Wirbelschichtgranulate (WW) weisen dagegen weniger gute Fließeigenschaften bezüglich (34 ) und Fließzeit (18-23 s) auf, was auf elektrostatische Aufladung der Produkte bei der Wirbelschichttrocknung zurückgeführt werden kann, jedoch entsprechen die geringe Verdichtung und ein Kompressibilitätsindex von 10 % sehr gutem Fließen [5]. Die mittlere Korngröße der Chargen Rezeptur 2 streut zwischen 260 und 515 μm, wie bei Rezeptur 1 ist keine Abhängigkeit von der Herstellungsmethode erkennbar (Abb. 4). Der Trend bei der Schüttdichte (Tab. 4) entspricht der Rezeptur 1: niedrige Werte bei Wirbelschichtgranulaten (WW), deutlich höhere Werte bei Mischeragglomeraten (ML und MW). Die Verdichtung der trockenen Mischeragglomerate ist infolge der hohen Dichte und der starken Feststoffbrücken (auskristallisiertes Natriumcitrat) bei Stampfen sehr gering, demzufolge sind auch die Kompressibilitätsindizes niedrig (5-10 %) und damit die Fließeigenschaften exzellent. Die lockeren Wirbelschichtgranulate (WW) werden dagegen im Stampfvolumeter stark verdichtet und weisen Kompressibilitätsindizes von 24 % und damit weniger gute Fließeigenschaften auf. Die Werte für und Fließzeit belegen diesen Trend: vergleichsweise hohe Werte für Wirbelschichtgranulate WW (37, s) und niedrigere für Mischergranulate ML und MW (20-26, 5-8 s). Die Granulate Rezeptur 2 erfüllen die Forderungen nach Fließzeiten unter 25 s, n unter 40 und geringer oder mittlerer Verdichtung der trockenen Produkte bei der Untersuchung mit dem Stampfvolumeter Abb. 4: Vergleich der mittlere Korngrößen Rezeptur Germer und Wolf. Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess Teil 2

4 DIE TECHNOLOGISCHE ZUKUNFT HAT BEGONNEN: Bohle Uni Cone BUC produktiver, praktischer, präziser Die Alternative zum traditionellen Wurster-Verfahren Ihre Vorteile: Herkömmliches Wurster-Verfahren Wegweisende Bohle Uni Cone BUC -Technologie Hohe Ausbeute und Vermeidung von Zwillingsbildung beim Coaten Trocknen, Granulieren und Coaten ohne Umbau im selben Gerät Bequeme Bedienung durch seitlich angebrachte Düsen Optimierte Prozessführung mittels innovativer PAT-Methoden (Partikelgröße und Feuchte)

5 Tabelle 3 Vergleich der Granulatparameter Rezeptur 1, k.f. kein freiwilliges Fließen. Rezeptur 1 ML30 ML50 ML120 MW50 MW60 MW70 WW50 WW60 WW70 Schüttdichte 0,39 0,57 0,4 0,45 0,45 0,44 0,27 0,23 0,18 [g/ml] KI [%] [º] Fließzeit (100 g) [s] k.f. k.f. k.f Tabelle 4 Vergleich der Granulateigenschaften Rezeptur 2. Rezeptur 2 ML30 ML50 ML120 MW50 MW60 MW70 WW50 WW60 WW70 Schüttdichte 0,47 0,41 0,48 0,59 0,59 0,57 0,22 0,19 0,19 [g/ml] KI [%] [º] Fließzeit (100 g) [s] mit Kompressibilitätsindizes unter 25 %. 5. Zusammenfassung Im Labormaßstab wurde gezeigt, dass zwei unterschiedliche Granulatformulierungen im Wirbelschichtprozess in einem Schritt (Agglomeration und Trocknung) hergestellt werden können. Die Granulateigenschaften unterscheiden sich zwar von den Granulaten aus der Mischeragglomeration, insbesondere ist die Schüttdichte deutlich geringer, was zu Verminderung der Fließeigenschaften führt, jedoch liegen die Prüfparameter Verdichtung, Kompressibilitätsindex, und Fließzeit in akzeptablen Grenzen und erfüllen die konventionell aufgestellten Forderungen und die der Bewertungsskala im Arzneibuch. Bei einer Umstellung vom Granulationsprozess in zwei Schritten (Mischeragglomeration und nachfolgende separate Trocknung) auf eine Wirbelschichtagglomeration und -trocknung im Produktionsmaßstab müssen auf jeden Fall die spezifischen Eigenschaften der jeweiligen Rezeptur wie Löslichkeit der Komponenten, Quellung und Fähigkeit zur Wasserretention, lipophile-hydrophile Eigenschaften, Korngröße und Korngrößenverteilung berücksichtigt werden, und eine Evaluierung des Prozesses im Laborund Technikumsmaßstab vor der Einführung in die Produktion ist empfehlenswert. 6. Danksagung Für die Durchführung der experimentellen Untersuchungen im Rahmen der Bachelorarbeit wird Frau Maike Retta gedankt. Fachliteratur [1] Lieberman, H.A., Lachman, L. and Schwartz, J.B. (editors): Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 2. Marcel Dekker New York and Basel, 1990 [2] Gao, J.Z.H., Jain, A., Motheram, R., Gray, D. B., Hussain, M.A.: Fluid bed granulation of a poorly water soluble, low density, micronized drug: comparison with high shear granulation. Int.J.Pharm. 2002, 237 (1-2), 1-14 [3] Serno, P., Kleinebudde, P., Knop, K.: Granulieren. Grundlagen, Verfahren, Formulierungen. Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 2007 [4] Germer, K, Wolf, B.: Übertragung der Granulierung in zwei getrennten Schritten auf einen Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess. Teil 1: Mischergranulierung / Lufttrocknung und Mischergranulierung / Wirbelschichttrocknung. TechnoPharm, in Vorbereitung [5] Europäisches Arzneibuch, 7. Grundausgabe, Germer und Wolf. Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess Teil 2