Fibroblasten Die unterschätzten Zellen

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1 Fibroblasten Die unterschätzten Zellen Verfasst von Christopher M. Veeck Klasse 8B Betreuer: Prof. Florian Kellnreitner PRG Albertus Magnus Schule 1180 Wien, Semperstraße

2 Abstract In dieser Arbeit wird erläutert, welche Aufgaben die Fibroblasten, Fibrocyten und Myofibroblasten in der Regeneration von Gewebe im menschlichen Körper spielen. Die Quellen dieser Arbeit sind rein literarische Quellen. Es wurden keine empirischen Elemente verwendet. In der Einleitung werden alle Gewebsarten des menschlichen Körpers aufgezählt und erklärt in welchem Zusammenhang sie mit dem Bindegewebe und folglich den Fibroblasten stehen. Dabei wird das Fasziengewebe bewusst vom Bindegewebe getrennt und ausführlich behandelt. Im Hauptteil wird zunächst der Zelltyp der Fibroblasten beschrieben. Darauf folgt eine Erläuterung der Differenzierung der Fibroblasten in Myofibroblasten und welche Fähigkeiten die Myofibroblasten haben und welche besonderen Eigenschaften sie ausmachen. Danach werden die vier Wundheilungsprozesse aufgezählt und erörtert und welche Aufgaben die Fibroblasten und Myofibroblasten dabei zu tragen haben. In Folge darauf wird der Kern der Leitfrage dieser Arbeit ausführlich bearbeitet, indem erläutert wird, wie sich Fibroblasten, Fibrocyten und Myofibroblasten bei der Regeneration von diversen Verletzungen verhalten und was sie zum Heilungsprozess beitragen. Im Abschlusskapitel, der Conclusio werden die Kernpunkte und die Kernaussagen der wichtigsten Kapitel zusammengefasst. 2

3 Inhaltsverzeichnis 1. Einführung 1.1. Arten von Gewebe Bindegewebe Muskelgewebe Knochengewebe Knorpelgewebe Nervengewebe Faszien Hauptteil Fibroblasten Einfluss durch äußere Reize Differenzierung in Myofibroblasten Wundheilung Regeneration von Gewebe Mikroverletzungen Umfangreichere Verletzungen Verlust von Muskelmasse Verletzungen an Nervengewebe Erkrankungen an Organen Conclusio 35 3

4 Einführung 1.1. Arten von Gewebe Der menschliche Körper kann grundlegend in sechs verschiedene Gewebsarten eingeteilt werden. In Knochengewebe, Knorpelgewebe, Nervengewebe, Muskelgewebe, Bindegewebe und in Faszien. Jede einzelne Gewebsart hat ihre eigene Aufgabe im menschlichen Körper und ihre Funktionen, allerdings nimmt das Bindegewebe eine gewisse Sonderstellung ein, da es in allen anderen Gewebsarten vorkommt. Daraus folgt, dass sich auch die Zellen im Bindegewebe in allen anderen Gewebsarten, vor allem im Muskelgewebe und Organgewebe, befinden. Die Faszien haben eine ähnliche Stellung im menschlichen Körper wie das Bindegewebe und sind sich auch vom Aufbau durchaus ähnlich, da sie alle anderen Gewebsarten umhüllen und an nahezu allen Stellen des Körpers vorhanden sind. In der Literatur werden die Faszien häufig dem Bindegewebe zugeordnet. Diese sind jedoch bewusst vom Bindegewebe zu trennen, da sie sich signifikant im Aufbau, vom Mikrobiom und ihren Aufgaben vom Bindegewebe unterscheiden. In der Einführung wird gezeigt werden, dass sich das Bindegewebe in allen anderen Gewebsarten des Körpers befindet und mit ihm natürlich auch die Zellen darin, insbesondere die Fibroblasten (vgl. Luczak & Thomas, 2015). Aber zu aller Erst zum Bindegewebe selber. 4

5 Das Bindegewebe Die Bestandteile des Bindegewebes im menschlichen Körper kann in ECM (Extrazelluläre Matrix), oder auch Grundsubstanz und in die im Bindegewebe vorhanden Zellen aufgeteilt werden. Im Bindegewebe können folgende Zellen gefunden werden: Fibroblasten Fibrocyten Mesenchym Zellen (Füll- und Stützgewebe) Retikulum Zellen (Bildung von Grundgerüsten) Mastzellen (Ausschüttung von Histamin) Makrophagen (Immunabwehrzellen) Leukozyten (Weiße Blutkörperchen) Plasmozyten (Abwehrzelle) Adipozyten (speichern Fett) Pigmentzellen (Farbzellen) Die Grundsubstanz hat eine sehr veränderliche Beschaffenheit oder auch Viskosität. Diese ermöglicht es, Wasser im Gewebe zu binden, was das Gewebe sehr flexibel macht. Weiters wird dadurch eine Ausbreitung von Infektionen verhindert und darüber hinaus ein verbesserter Zellstoffwechsel ermöglicht. Sie ist selektiv permeabel, das bedeutet in diesem Fall, dass große Moleküle oder Moleküle mit bestimmten elektrischen Ladungen ausgeschlossen werden. Für verbesserten Stoffwechsel und die Ernährung der Zellen sind Blutkapillaren in großer Zahl vorhanden. (vgl. Paoletti, 2001, S 114ff), (vgl. Myers, 2004) 5

6 Bindegewebsarten: Embryonales Bindegewebe (dient in der Embryonalphase als Füllgewebe; Ursprung des späteren Bindegewebes) Retikuläres Bindegewebe (In Lymphknoten, Milz, Leber und Knochenmark) Lockeres Bindegewebe (bestehend aus Kollagen-, elastischen und Retikulinfasern) Fettgewebe Straffes Bindegewebe Da das Bindegewebe nicht nur eine unabhängige Gewebsart ist, sondern auch Teil aller anderen Gewebsarten sein kann, nimmt es eine gewisse Sonderstellung ein zusammen mit allem, was sich im Bindegewebe befindet. Die Vielfalt der Zellen in dieser Gewebsart ist kein Zufall. Alle Zellen im Bindegewebe sind nicht nur wichtig für das Gewebe selber, sondern auch für das Gewebe, indem sich das Bindegewebe befindet. Daher erfüllt jeder Zelltyp im Bindegewebe eine sehr wichtige und sogar unverzichtbare Aufgabe für alle anderen Gewebsarten im menschlichen Körper (vgl. Myers, 2004). Zwei dieser Zelltypen sind die Fibroblasten und Fibrocyten, welche in ihren Fähigkeiten und ihrem Verhalten von Wissenschaftlern lange unterschätzt wurden. Die anderen Zellen sind Großteils ziemlich allgemeine Zellen. Immunabwehr Zellen kommen überall im Körper vor und nicht nur im Bindegewebe, aber sind dennoch essentiell für den menschlichen Körper. (vgl. Paoletti, 2001, S 114ff) 6

7 Das Muskelgewebe Beim Muskelgewebe unterscheidet man grundlegend zwischen quergestreiften (dem willkürlich steuerbarem) Muskelgewebe und dem glatten (das nicht willkürlich steuerbare) Gewebe. Quergestreiftes Muskelgewebe: Quergestreiftes Muskelgewebe kommt ausschließlich in Muskeln vor, die wir mit unserem Willen steuern können. Sie werden auch Skelettmuskeln genannt. Zu diesen Muskeln zählen z.b. der Bizeps und der Trizeps, usw. Der Feinaufbau eines Skelettmuskels setzt sich aus der Muskelfaser, den Muskelfibrillen und den Muskelfilamenten zusammen. 30% aller Muskelzellen setzen an Faszien an. Die restlichen 70% setzen Großteils an Sehnen oder anderem Gewebe an, welches die Verbindung zum Knochen schafft. Faszien, die den Muskel umhüllen, verlaufen jedoch weiter als Sehnen und münden nicht im Knochen oder andersartigem Gewebe, sondern können auch weiter zum nächsten Muskel und durch den ganzen Körper verlaufen. Das Epimysium, die oberste Faszienschicht, umhüllt den gesamten Muskel mit all seinen Muskelfaserbündeln (Primärbündeln). Diese Primärbündel werden nochmal einzeln von dem Perimysium umwickelt. Innerhalb der Primärbündel befinden sich weitere vielkernige Muskelfasern, vom Endomysium umwickelt, in welchen sich erneut mehrere Muskelfibrillen mit Aktin- und Myosin Filamenten befinden. Es befinden sich also Bindegewebe und Faszien sowohl um den Muskel, also auch im Muskel selber in Form vom Epi-, Peri- und Endomysium. In diesem Bindegewebe befinden sich dann wiederum Fibroblasten und Fibrocyten, was bedeutet, dass sie sich ebenfalls im Muskelgewebe befinden und dort den Muskel unterstützen können mit ihrer Tätigkeit. (vgl. Paoletti, 2001, S 121ff) 7

8 Abbildung 1: Ein quergestreifter Muskel im Feinaufbau Glattes Muskelgewebe: Dieser Muskeltypus kommt nur in den Organen vor. Eine Sonderstellung besitzt das Herz, welches quergestreiftes Muskelgewebe mit Glanzstreifen hat, jedoch nicht mit dem Willen steuerbar ist, wie normale quergestreifte Muskeln. Glattes Muskelgewebe bildet Großteils Wände von Hohlorganen (Magen, Darm, Gallenblase, Blutgefäße, ). Die glatten Muskelzellen sind Teil des vegetativen Nervensystems (Parasympathikus Sympathikus). Ganz anders als die quergestreiften Muskelzellen sind sie nicht mit dem Willen steuerbar, besitzen einen zentral gelegenen länglichen Zellkern und sind spindelförmig. Das glatte Muskelgewebe ist durch Bindegewebsfasern (Retikulinfasern) und durch Faszien mit sich und mit der Umgebung verbunden. Also befinden sich auch im glatten Muskelgewebe oder auch Organgewebe Fibroblasten und Fibrocyten und haben auch hier eine wichtige Rolle zu spielen. (vgl. Paoletti, 2001, S 121ff) 8

9 Das Knochengewebe Das Knochengewebe besteht aus Knochenzellen, der Grundsubstanz, Kollagenfibrillen, der Kitt Substanz (ungeformtes, festes Interzellulär Gewebe, welches von Kohlehydraten gebildet wird) und verschiedenen Salzen. Serge Paoletti beschreibt in seinem Buch Faszien Knochen als maximal verdichtete Faszie da sie dieselben Grundbestandteile wie alle Gewebsarten, also auch Faszien, haben - nämlich Kollagenfibrillen und die Grundsubstanz und mit der Grundsubstanz selbstverständlich auch Fibroblasten und Fibrocyten. Dies trifft naturwissenschaftlich allerdings nicht zu, da Faszien von ihrem Chemismus und Aufbau vom Knochengewebe zu unterscheiden sind. Dennoch ist es ein Argument dafür, wie sich alle Gewebsarten ähneln und miteinander zusammenhängen. Die Eigenschaften des Knochens setzen sich aus drei Faktoren zusammen: Elastizität, Plastizität und Festigkeit. Da dies dieselben Faktoren wie bei den Faszien sind, spricht dies jedoch wieder für Pallettis These. Das Knochengewebe setzt sich aus den darin befindlichen Knochenzellen und der interzellulären Matrix (IM) zusammen. Die Knochenzellen sind Osteoblasten, Osteozyten und Osteoklasten (Robuste, große Zellen, die für die Festigkeit und Härte der Knochen zuständig sind). Die IM besteht aus zahlreichen Kollagenfasern und der Grundsubstanz bestehend aus diversen Sacchariden, Proteinen, Wasser und Elektrolyten. (vgl. Paoletti, 2001, S 117ff) Abbildung 2: Die vereinfachte Darstellung eines Knochengewebes 9

10 Knorpelgewebe Knorpelgewebe setzt sich aus Knorpelzellen und der Interzellularsubstanz, welche wieder Fibroblasten und Fibrocyten enthält, zusammen. Auch hier sind diese Zellen vertreten. Diese Substanz ist im Knorpel äußerst wasserhaltig (bis zu 70%), was zur höheren Flexibilität als bei Knochen führt. Die IM ist nahezu frei von Gefäßen und Nerven, was man zum Beispiel sehr gut am Ohr erkennt, wo eine niedrigere Schmerzempfindlichkeit herrscht. Es gibt drei verschiedene Knorpelarten: Hyaliner Knorpel (befindet sich vor allem in Gelenkknorpeln) Elastischer Knorpel (ausgedehnte Netze aus elastischen Fasern in der extrazellulären Matrix) Faserknorpel (hohes Gehalt an Fasern) (vgl. Paoletti, 2001, S 117) Abbilung 3: Die Vereinfachte Darstellung von Knorpelgewebe 10

11 Nervengewebe Das zentrale Nervensystem: Das Bindegewebe im Gehirn ist die Neuroglia. Die präsenten Zellen sind folgende: Astrozyten: Sie sind Stützelemente und bilden mit Mikrotubuli eine selektive Blut- Hirn-Schranke. Sie sind nicht immer mobil. Oligodendrozyten: Jene befinden sich wie es Serge Paoletti beschreibt wie Satelliten um die Nervenzellen in der grauen Substanz. Sie bilden die Myelinscheiden, oder auch Markscheiden, um die Axone der Neuronen. Mesogliazellen: Diese werden auch als Mikroglia- oder Hortegazellen bezeichnet und sind in der Lage zerstörtes Hirngewebe zu fressen (phagozytieren), um Platz für neues zu schaffen. Sie bewegen sich schnell zwischen den Astrozyten und deren Fortsätze und ändern dabei ständig ihre Form, um sich an das umliegende Gewebe optimal anpassen zu können. Allerdings sind auch hier im Bindegewebe die üblichen Zellen vertreten. Unter ihnen auch die Fibroblasten und Fibrocyten. (vgl. Paoletti, 2001, S 123ff) Abbildung 4: Ein Astrozyt an einer Endothelzelle Abbildung 5: Ein GFPtransifizierter Oligodendozyt Abbildung 6: Eine vereinfachte Darstellung einer Gliazelle 11

12 Faszien Faszien sind allgegenwärtig im menschlichen Körper. Sie umhüllen Gewebe, liegen fest an und verbinden signifikante Stellen des Körpers miteinander. Faszien liegen in mehreren Schichten unter- und übereinander. In der Literatur werden Faszien oft als Teil des Bindegewebes beschrieben, aufgrund ihres sehr ähnlichen Aufbaus. Dennoch herrschen signifikante Unterschiede zum tatsächlichen Bindegewebe, weshalb sie hier unterschieden werden. Die darin befindlichen Zellen und die Extrazelluläre Matrix (siehe ) sind durchaus ähnlich zum Bindegewebe. Zwei der interessantesten Zellen der Faszien sind die Fibroblasten und die mit ihnen verwandten Fibrocyten und natürlich ist die Rolle der Makrophagen und Leukozyten nicht zu unterschätzen. Jedoch bedeutet dies nicht, dass damit automatisch alle anderen Zelltypen unwichtig sind. Ganz im Gegenteil, jede einzelne Zelle ist unverzichtbar für den Körper. Fibroblasten und Fibrocyten sind für die Reparatur des Bindegewebes oder des Gewebes, indem sich das Bindegewebe befindet, zuständig. Sie schütten Kollagenfasern aus, kommunizieren mit allen anderen Zellen, können sich je nach Dringlichkeit größer oder kleiner machen und können sich sogar in einen komplett anderen Zelltyp verwandeln. Mehr dazu aber im Hauptteil. Makrophagen und Lymphozyten sind Immunabwehrzellen. Die großen Makrophagen können Antigene, also Fremdkörper wie zum Beispiel schädliche Viren oder Bakterien, phagozytieren (das ist die Aufnahme in den eigenen Organismus und Zersetzung von fremden Partikeln) und so unschädlich machen. Lymphozyten sind Killerzellen, so wie B- und T-Zellen. Sie erfassen Antigene im Blut und markieren diese, sodass die Makrophagen und andere Killerzellen, diese Antigene unschädlich machen können. Bleibt noch die ECM. Jene besteht zu einem Großteil aus Kollagenfasern, die im Gegenteil zur Sehne nicht alle in gleicher Richtung angeordnet sind, sondern sich in mehreren Schichten überkreuzen. Diese Kollagenschichten können zwischen 1/10 mm bis zu 1 mm dick sein. Parallel dazu, jedoch mit den Fasern in einem anderen Winkel, sind weitere Schichten angeordnet. Diese Ebenen verhaken sich jedoch nicht. Dadurch besitzen die Faszienschichten eine enorme Zugkraft in jene Richtung in die auch Kollagenfasern verlaufen und gleichzeitig behindern und verletzen sich nicht durch andere Schichten. Jedoch müssen diese Kollagenfasern nicht den Hauptbestandteil der Faszie ausmachen. In der Wadenmuskulatur 12

13 machen die Kollagenfasern nur 20% des Gesamtvolumens aus. Sie besteht dort aus drei Schichten zu ca. 115 Mikrometer. Dazwischen befindet sich lockeres Bindegewebe mit einer Dicke von etwa 50 Mikrometer, was zu optimaler Verschiebbarkeit und Gleitfähigkeit führt. Abbildung 7: Eine Vereinfachte Darstellung des physiologischen Aufbaus des menschlichen Körper unter der Haut mit der Superficial Fascia, Deep Fascia, Epimysium und dem Muskel Direkt unter der Haut verläuft die Superficial Fascia, eine dünne Faszienschicht, auch Subkutis genannt. Sie besteht aus lockerem Bindegewebe, einem dünnen Kollagenfasernetz aus Elastin und Fettgewebe. Sie fehlt auf den Fußsohlen, im Gesicht und an den Handflächen. (vgl. Paoletti, 2001, S 126ff) Gleich darunter folgt die Deep Fascia, oder auch Faszia Profunda. Sie bildet Hüllen für alle möglichen Gewebsarten, sein es Nerven, Blutgefäße, Organe, Drüsen oder Muskeln. Noch eine Ebene tiefer liegt dann das Epimysium, wenn ein Muskel darunter liegt. Wenn man dann auch noch einen Blick in den Muskel wirft, kann man auch noch Perimysium und Endomysium im Feinaufbau erkennen (siehe Kapitel ). Eine weitere Besonderheit der Faszien ist der entscheidende Unterschied, den sie zu den Sehnen haben nämlich Kontinuität. Faszien enden nicht wie eine Sehne an Muskel und Periost. Sie verlaufen ununterbrochen über weite Strecken des Körpers. Dass sich Bindegewebe in allen Teilen des menschlichen Körpers befindet, ist kein Zufall. Die Zellen im Bindegewebe, vor allem Fibroblasten & Fibrocyten, haben nämlich besondere Aufgaben zur Reparatur und zur Wartung aller Gewebsarten des Körpers. 13

14 Da nun gezeigt wurde, dass sich das Bindegewebe in allen anderen Gewebsarten des Körpers befindet, welche Zellen sich in den verschiedensten Gewebsarten befinden und wie die Gewebsarten aufgebaut sind, kann nun mit dem wesentlichen Teil fortgesetzt werden nämlich mit den Fibroblasten selbst, welche Aufgaben sie besitzen und wie sie sich verhalten. Abbildung 8: Eine Elektronenmikroskop Aufnahme Von Epimysium (EP), Perimysium (P) und Endomysium (E) Abbildung 9: Eine Darstellung des Verlaufs der Faszien an den unteren Extremitäten 14

15 Hauptteil Im Hauptteil wird nun zu der Zelle selbst, ihren Eigenschaften und ihren Aufgaben zu sprechen kommen. Außerdem wird ermittelt, welche Eigenschaften die Myofibroblasten, welche das Produkt von differenzierten Fibroblasten sind, haben und welche Aufgaben sie zur Reparatur von Gewebe zu tragen haben. In diesem Rahmen wird auch auf die Wundheilung selber und die vier Phasen der Wundheilung zu sprechen kommen Fibroblasten Fibroblasten und Fibrocyten sind die im Bindegewebe am zahlreichsten vorkommenden Zelltypen. Sie sind im Gewebe frei beweglich und sie können den Umständen entsprechend ihre Oberfläche verändern und dendritische Kontakte zu anderen Fibroblasten und zum umliegenden Gewebe knüpfen. Die Fibroblasten sind dennoch weitgehend standorttreu, während sich die Fibrocyten auch über die Blutbahn durch den Körper bewegen. Fibroblasten kommunizieren ununterbrochen miteinander und mit dem umliegenden Gewebe, mit Hormonen und Enzymen und reagieren darauf. Auf mechanische Zugbelastung reagieren sie, indem sie entsprechend dem Reiz ihre Oberfläche verkleinern oder vergrößern und ihre Kontakte zurückziehen, auch der Zellkern verändert sich dabei (vgl. Langevin et al., 2004). Sie sind äußerst aktiv, was eine enorme Wichtigkeit für das gesamte Gewebe darstellt. Sie halten die Balance im Gewebe im Reinen und sorgen dafür, dass alles reibungslos verlaufen kann. Insofern kann man sie wohl als Mütter des Bindegewebes bezeichnen. Reparatur und Wartung findet zu jedem Zeitpunkt des Lebens eines menschlichen Organismus statt. Es müssen ständig Fehler behoben oder Schäden rückgängig gemacht werden. Das ist ein Grund dafür, warum die unermüdlichen Fibroblasten eine solch zentrale Signifikanz für den Körper aufweisen. Fibroblasten sind zuständig für die Produktion von Interzellulärem Gewebe. In den Faszien synthetisieren sie vorwiegend Kollagenfasern zum Verfestigen der Faszie, im Bindegewebe bilden sie Bindegewebsfasern, zum Zusammenhalt und für die grundlegende Materie. Sie schütten diverse Enzyme aus und betreiben den Katabolismus (Stoffwechsel) für diverse Makromoleküle und das umliegende Mikrobiom (vgl. Paoletti, 2001). 15

16 Eine weitere wichtige Aufgabe der Fibroblasten und Fibrocyten ist die Regeneration und Erneuerung von verschiedensten Strukturen und der dünnen Trennschicht zwischen Epithelund Bindegewebe, der sogenannten Basalmembran. Neueste Entdeckungen haben bewiesen, dass Fibroblasten auch eine Rolle im Kampf gegen Krebs und bösartige Zellen spielen. Krebsartige Zellen, die sozusagen egoistisch werden, nicht mehr im Sinne des gesamten Organismus arbeiten, sondern die gesamte Energie des Umfeldes für sich und ihren Wachstum nutzen wollen, entstehen ständig im menschlichen Körper. Im häufigsten Fall können diese Ausreißer jedoch schon im frühen Stadium beseitigt werden von körpereigenen Abwehrzellen oder auch Fibroblasten, sodass die Bedrohung im Keim erstickt werden kann. Möglicherweise kann dies in Zukunft als Vorteil im Kampf gegen Krebs verwendet werden. Die Aufgabe der Fibroblasten Grundsubstanz auszuscheiden ist äußerst signifikant für das Gewebe, denn einzig allein der Fibroblast besitzt diese Fähigkeit, er ist der einzige Zelltyp mit dieser Aufgabe. Er kann als einziger als Feedback vom umliegenden Gewebe eine der Situation entsprechend angepasste Grundsubstanz ausschütten und bilden. Jedoch kann er die Art der Reize nicht unterscheiden, ob es ein guter oder schlechter Reiz ist. Das kann auch Schwierigkeiten in der Krebsbehandlung darstellen, da Fibroblasten sich leicht von den Tumoren kontrollieren lassen und so dem eigenen Körper schaden ohne es zu wissen. Aus diesem Grund können von einer andersartigen Grundsubstanz beeinflusste zelluläre Elemente Ursprung für chronische Erkrankungen und Tumoren sein. (vgl. Jain R., 2014) Auf die genauen Aufgaben und die detaillierte Beobachtung wird nun in den folgenden Kapiteln zu sprechen kommen. Abbildung 10: Ein Fibroblast mit dendritischen Verzweigungen 16 Abbildung 11: Ein Fibroblasten Netzwerk im lockeren Bindegewebe

17 Der Einfluss äußerer Reize Der Fibroblast besitzt, wie auch die meisten oder fast alle anderen Zellen des Körpers, die Fähigkeit zu kommunizieren. Er unterhält sich mit den anderen Zellen und schätzt somit die Lage ein. Wie schon erwähnt ist es für den Fibroblast jedoch unmöglich zu erkennen, ob seine Reaktion auf den Reiz zu Gesundheit oder Krankheit führt und ob er tatsächlich darauf reagieren sollte, wie zum Beispiel bei krebsartigen Zellen oder Tumoren. Seine besondere Eigenschaft und das, was ihn von den anderen Zellen unterscheidet ist, dass er jede Möglichkeit hat auf diese Reize perfekt zu reagieren und so entweder zu helfen wieder Balance ins System zu bringen oder das System komplett aus dem Gleichgewicht zu bringen. Sie sind bloße Diener von Reizen. Eine äußerst wichtige und unglaublich auffällige Eigenschaft der Fibroblasten und Fibrocyten ist ihre Fähigkeit sich an den Raum des umliegenden Gewebes und an die dementsprechenden Umstände anzupassen. Diese Fähigkeit ist äußerst signifikant vor allem in Kombination mit ihren Fähigkeiten sich vollkommen frei im Körper zu bewegen und dendritische Kontakte zu anderen Zellen zu knüpfen. (vgl. Langevin et al., 2004) Fibroblasten können also durch verschiedenste äußere Reize ihre Oberfläche verändern, größer oder kleiner werden und Kontakte knüpfen. Die Reize können Hormone sein, aber auch auf mechanische Reize reagieren sie sehr sensibel. Jedoch reagieren die Fibroblasten, wie schon erwähnt, ihrer Umgebung angepasst. Das heißt, je nachdem in welchem Gewebe sie sich gerade befinden, reagieren sie anders auf angenehme und unangenehme Reize. Verhalten in lockerem Bindegewebe: Befinden sich Fibroblasten in lockerem Bindegewebe, reagieren sie durchaus berechenbar. Wenn man auf entspanntes und lockeres Gewebe einen leichten Zug ausübt (10-30% der maximalen Dehnung; vgl. Langevin et al., 2004) dehnen sie sich aus. Sie strecken sich der Zugrichtung entsprechend. Dieser Effekt erfolgt aktiv und hierfür wird Energie verbraucht. Diese Dehnung erfolgt aus jenem Grund, dass durch die Streckung des Gewebes Flüssigkeit in die Matrix fließen kann, was den Flüssigkeitshaushalt verändern und ein Ungleichgewicht herbeiführen könnte. Die Fibroblasten versuchen jene Bewegung zu kompensieren. In lockerem Bindegewebe befinden sich (siehe Kapitel 1.1.1) zwar sehr viele Zellen und die 17

18 meisten von ihnen führen jene Streckung, ähnlich wie die Fibroblasten, ebenfalls durch, jedoch in solch einem minimalen Ausmaß, dass nur die Kompensation der Fibroblasten eine bedeutende Signifikanz aufweist. Verhalten in festem Bindegewebe: Befinden sich Fibroblasten in festerem Bindegewebe, zum Beispiel in Faszien, so reagieren sie komplett verschieden, wie in lockerem Bindegewebe (vgl. Abbott et al., 2013). In Faszien ist alles schon so versteift, dass eine Dehnung nur unter großem Aufwand möglich ist. Wenn sich die Zellen hier befinden und tatsächlich eine Streckung stattfindet, tritt folgender Prozess in Kraft: Ein bestimmtes Zytokin namens TGF-Beta wird in großem Maße ausgeschüttet, was zu einem stark veränderten Verhalten der Fibroblasten führt. Ihre Zellstruktur verändert sich komplett und sie differenzieren sich zu Myofibroblasten, einer neuen Zellart (siehe Kapitel 2.1.2). Sie beginnen mögliche Schäden in den Faszien oder in der Sehne, möglicherweise sogar im Muskel zu reparieren und verkleben Mikroläsionen (siehe Kapitel 2.1.6). Als Myofibroblasten verhalten sie sich wie Muskelzellen und können aktive Bewegungen zum Wohl des umliegenden Gewebes beitragen. Sie helfen aktiv bei der Bewegung mit und versuchen weitere Schäden zu verhindern. (vgl. Abbott et al., 2013) Extra zu erwähnen wäre dann hierbei noch die Sehnen. Denn wenn sich die Zellen in den Sehnen im Zustand der Dehnung befinden, so knüpfen sie sich perlenartig entlang der festen Kollagenfasern auf, da in Sehnen tatsächlich noch weniger Platz ist als in Fasziengewebe, aufgrund der höheren Dichte an Kollagenfasern und dem Grundgewebe. Durch diese perlenartige Verknüpfung können die Fibroblasten der Dehnung noch besser entgegenwirken und verhindern eine Überbeanspruchung der Sehne. Verhalten in Organgewebe: In Organgewebe ist das Verhalten von Fibroblasten auf Dehnung wieder komplett anders. Befinden sich Fibroblasten in Organgewebe und eine Dehnung erfolgt, so reagieren sie wie Organzellen. Sie vergrößern ihre Oberfläche und werden statisch. Sie liegen nun ganz eng aneinander, ganz anders als sonst. Im Normalzustand sind Fibroblasten nur durch ihre Dendriten miteinander verbunden. Nun liegen sie direkt aneinander, wie Organzellen. Sie dienen nun als Dehnungsrezeptoren (mehr dazu Kapitel 2.1.4) und berichten den Organzellen hinter sich mit Hormonen und diversen Zytokinen, welche Dehnung ausgeübt 18

19 wird und versuchen jene zusammen zu kompensieren und Schäden zu verhindern. Dieses Verhalten ist äußerst zwiespältig, denn einerseits ist dies Kommunikation mit den umliegenden Zellen und dem peripheren Nervensystem sehr typisch für die Fibroblasten, andererseits jedoch kommt es in keiner anderen Situation dazu, dass sie sich Zelle an Zelle anordnen und statisch an ihrer Stelle verharren. Ständige Bewegung und das Schaffen von dendritischen Verknüpfungen sind eher typisch für diese Zellart. Dehnung in den Faszien oder auch eine Überbelastung der Sehnen sind allgegenwärtig im Sport und der Mensch wäre körperlich deutlich weniger belastbar, hätte er nicht Fibroblasten und Fibrocyten um Schäden zu verhindern und zu beheben, auch wenn sie sich nur im Mikrobereich abspielen. Auch wenn die Vorbeugung von Verletzungen und Belastung der Fibroblasten äußerst wirkungsvoll und effektiv ist, so ist es ihnen nicht möglich Mikroläsionen und den daraus resultierenden Muskelkater zu verhindern. Jedoch kommen sie bei der Reparatur eben jener Mikroverletzungen wieder zum Einsatz (siehe Kapitel ). Anhand dieser drei Situationen kann man also ein äußerst signifikantes Merkmal der Fibroblasten ganz klar herausfiltern und zwar, dass sie fähig sind ihre Reaktion, ihre Eigenschaften und ihr Verhalten an ihre Umgebung und das Gewebe, indem sie sich befinden, anpassen können. So können sie ihre Aufgabe Gewebe zu schützen und zu reparieren optimal umsetzen und das ist ein wichtiger Kernpunkt, wieso dieser Zelltyp so effektiv ist. In diesem Kapitel wurde jedoch nur die mechanische Reaktion auf Reize erörtert. Fibroblasten reagieren auch auf andere Weise auf Reize. Sie können ihren Zelltyp verändern, sich in Myofibroblasten (siehe nächstes Kapitel) verwandeln oder gewisse Hormone oder Proteine ausschütten, wie zum Beispiel Kollagen, was wohl die zentralste Aufgabe der Fibroblasten ist. Abbildung 12: Fibroblasten im Bindegewebe und ihre Reaktion auf Dehnung des Gewebes 19

20 Differenzierung in Myofibroblasten Da nun festgestellt wurde, wie Fibroblasten mechanisch auf äußere Reize unter verschiedensten Bedingungen reagieren, wird nun erläutert werden, wie sie sich als Zelltyp komplett verändern können. Fibroblasten haben nämlich eine einzigartige Fähigkeit, die sie allerdings nur in bestimmten Situationen anwenden können. Fibroblasten besitzen nämlich die Fähigkeit sich zu einer anderen Zellart zu wandeln sie differenzieren zu Myofibroblasten. Abbildung 13: Die Differenzierung von Fibroblasten zu Proto- Myofibroblasten und Myofibroblasten Wenn Fibroblasten durch mechanische Reize (z.b. Zugstress; wie im vorherigen Kapitel erwähnt) beeinflusst werden, können sie sich, als Zwischenstufe, zu Proto-Myofibroblasten umwandeln. Wenn dieser Reiz dann noch in Kombination mit dem Hormon TGF-Beta oder weiteren wirkt, differenzieren die Fibroblasten zum Zelltyp der Myofibroblasten. Der Fluss interstitieller Flüssigkeit (Interzellular Flüssigkeit) kann ebenfalls dazu führen, dass sich Fibroblasten zu Myofibroblasten differenzieren und Kollagene zur Reparatur und zur Anpassung ausschütten. Diese Myofibroblasten kommen jedoch häufiger in steiferem Gewebe vor, als in lockerem, da hier Zugstress öfters mit dem TGF-Beta zusammenwirkt, allerdings können sie überall entstehen, wo auch Fibroblasten sind. 20

21 Myofibroblasten sind eine Art Aushilfe oder letzte Rettung mit gesteigerten Fähigkeiten. Wenn alle Stricke reißen und nicht einmal mehr die Fibroblasten Schäden oder Fehler beheben können, kommen diese zum Einsatz. Sie schaffen es extreme Schäden zu beheben oder massiven Schädigungen entgegenzuwirken, ähnlich wie die Fibroblasten, nur in gesteigerter Form. Myofibroblasten sind in solchen Organen auch ständig anwesend, die eine hohe Fähigkeit zum Umbau erfordern, wie z.b. Nieren, Lungen oder auch die Zahnbänder. Oder in Phasen intensivem Umbaus, wie z.b. Wachstumsphasen, Entzündungsreaktionen und Wundheilung. (vgl. Omelyanenko et al., 2014) Das Besondere an den Myofibroblasten ist, dass sie sich wie Muskelzellen verhalten, und wie die Fibroblasten, an die Umgebung und an die anderen echten Muskelzellen anpassen. Ein Myofibroblast im Bizeps eines Menschen wird sich also niemals so Verhalten wie einer im Herzen. Myofibroblasten arbeiten mit den anderen Zellen zusammen. Obwohl sie mit ihren Bewegungen deutlich langsamer und träger sind als andere Zellen, ist ihre Ausdauer jedoch größer, als die der echten Muskelzellen. Hier wird die Abstammung der Fibroblasten äußerst deutlich, da sich Fibroblasten genauso verhalten. Abbildung 14: Ein Myofibroblast, der am umliegenden Gewebe zieht Wie schon erwähnt, spielt das Zytokin TGF-Beta eine große Rolle zum veränderten Verhalten von Fibroblasten. Im Muskel selber werden viele Hormone bedingt durch die große Anzahl an verschiedensten Zellen ausgeschüttet. Falls diese Wirkstoffe in anderem Gewebe wirken, 21

22 ist dies ein endokriner Vorgang. Nicht nur Hormone, sondern auch Zytokine spielen ihre Rolle in der Kommunikation des gesamten Mikrobioms. Die Zellen und das Gewebe im Muskel müssen allerdings nicht nur das Ziel dieser Botenstoffe sein. Sie können auch die Quelle sein. Falls Ziel und Quelle in unmittelbarer Umgebung sind, nennt man das parakrin. Viele Zellen, unter ihnen vor allem die Fibroblasten, Fibrocyten und Myofibroblasten schütten ununterbrochen Zytokine und Hormone aus und sind Ziel von Zytokinen und Hormonen. Falls die Zellen selber Ziel ihrer ausgeschütteten Wirkstoffe sind, ist das ein autokriner Vorgang. Insofern könnte man einen Muskel also ebenfalls als Drüse bezeichnen, da er neben seinen motorischen Aufgaben für den menschlichen Körper, ebenfalls eine kommunikative Rolle spielt. Zytokine wirken hormonähnlich. Hormone entstehen klassisch an einem Quell Ort, meist in Hormondrüsen und wirken an einem entfernten Zielorgan. Zytokine wirken unter Umständen auch dort, wo sie entstehen. Da der Muskel als Ganzes viele Botenstoffe erzeugt, könnte man einen Muskel ebenfalls als Drüse auffassen. Nicht nur, weil im Muskel viele Zellen sind, die viele Zytokine ausscheiden, sondern auch, weil viele dieser Zytokine ihren Ort der Quelle verlassen und in anderes Gewebe wandern und so wie Hormone wirken. Dieses Zytokin namens TGF-Beta kann also zur Bildung von sogenanntem Alpha-SMA (Alpha- Smooth Muscle Actin) führen, ein Protein, das die Kontraktionsfähigkeit der Myofibroblasten ausmacht. Es funktioniert ähnlich wie Aktin und Myosin. Die Markierung von Alpha-SMA kann im Labor dazu verwendet werden Myofibroblasten zu erkennen und von Fibroblasten zu unterscheiden. Allerdings führt nicht nur TGF-Beta zur Bildung der Myofibroblasten. Weitere bekannte Hormone und Zytokine sind IGF-I (Somatodenin-C oder auch Insulin-like Growth Factor I), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) und Angiotensin II. Neu in diesem Bereich der Forschung wurde herausgefunden, dass ebenfalls NGF (Nerve Growth Factor) eine große Rolle zur Differenzierung und somit zur Bildung von Alpha-SMA führen kann (Micera et al., 2001). Darüber hinaus konnte herausgefunden werden, dass eine erhöhte Differenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten stattfindet, wenn ein geringer Interstitialfluss, also ein Fluss im interzellulären Raum (dem Interstitium), im Gewebe stattfindet (siehe Kapitel 2.1.5). Durch die Omnipräsenz des Bindegewebes im Körper und damit der Gegenwart der Fibroblasten, reicht nur die Ausschüttung der vorhin genannten 22

23 Hormone und Zytokine, um eine Differenzierung der Fibroblasten in Myofibroblasten zu induzieren. Allerdings kann eine Differenzierung auch bei der Tumorbildung stattfinden. Die Differenzierung hängt nämlich auch von einfachen biomechanischen Faktoren ab. Bei ungewöhnlicher oder abweichender Zytokinese (Zellteilung) oder Zellbewegung, besonders im Verlauf der Tumorbildung, kann die Differenzierung erhöht werden. Eine Umformung der Blutgefäße, im Extremfall der Nervenbahnen oder ein ungewöhnlicher Fluss im lymphatischen System kann also eine Differenzierung zu Myofibroblasten als Folge haben. All diese Faktoren können Anzeichen für eine vaskuläre Tumorbildung sein, worauf die Fibroblasten reagieren. Sie erkennen die körperfeindliche Tumorbildung nicht, sondern teilen und differenzieren sich mit dem Tumor. Tumore bestehen aus einem wilden Konglomerat von gutartigen und bösartigen Zellen jedweder Art. Die meisten Tumore sind wild umschlungen von porösen Blut- und Lymphbahnen. Diese Bahnen können von den rustikalen Zellen des Tumors oder den anderen Bahnen erdrückt und blockiert werden. Diese schlechte Blutversorgung stellt die Schwierigkeit dar, dem Tumorgewebe wirksame Medikamente zukommen zu lassen. Dem versuchte man lange mit einer Sauerstoffunterversorgung entgegenzuwirken, um das Tumorwachstum zu verringern, was sich allerdings als tückisch erwies, da die Tumorzellen darauf mit der Ausschüttung bestimmter Hormone und Zytokine reagieren. Das beeinflusst unter anderem auch die Aktivität der Fibroblasten, die bei schlechter Versorgungslage noch aktiver werden, da ihre Aufgabe darin besteht unter schlechten Bedingungen Gewebe zu reparieren. Das führt dazu, dass die Fibroblasten folglich mehr Kollagen produzieren und die Versorgungslage sich weiterhin verschlechtert. Die Verstopfung kann also nicht mit einer Hypoxie gelöst werden. Im Gegensatz zum bisherigen Ansatz versucht man also nun die Quetschung der Blut- und Lymphgefäße mit Abbau der interzellulären Kollagenfasern entgegenzuwirken (z.b. mit Relaxin, eine Kollagenase). Weiters versucht man die weitere Produktion von Kollagen durch die Fibro- und Myofibroblasten durch Blutdrucksenker zu reduzieren. Diese senken den TGF-Beta Spiegel und verringern die Aktivität der Fibroblasten und Myofibroblasten. (vgl. Jain R., 2014) 23

24 Abbildung 15: Tumorgewebe, das sich ausbreitet und Blutgefäße verschlingt Zusammengefasst kann man die Faktoren der Differenzierung zu Myofibroblasten also so zusammenfassen: Äußere motorische Reize (Druck, Zugstress, etc.) Fluss von interstitieller Flüssigkeit (Interzellular Flüssigkeit) Hormonelle Ursachen (Alpha-SMA,TGF-Beta,IGF-I,PDGF, etc.) Cytokinese (Zellteilung) Umformung oder Umleitung von Blutgefäßen Fluss im lymphatischen System Vaskuläre Tumorbildung 24

25 Wundheilung Wenn Gewebe im menschlichen Körper repariert wird durchläuft der Prozess vier Schritte. Akute Wundschließung, Entzündung, Organisation und Wiederherstellung, Umformung Phase1: Wundschließung Unmittelbar nachdem eine Verletzung am menschlichen Körper entsteht, wird versucht die offene Wunde zu schließen, um den Verlust diverser Körperflüssigkeiten und das Eintreten körperfremder Stoffe und Eindringlinge zu verhindern. Es kommt zu einer Blutgerinnung mit all seinen Faktoren, um rupturierte Blut- und Lymphbahnen zu schließen. Um größere Verletzungen zu schließen muss die Wunde komprimiert werden. Es folgt eine wilde Ausschüttung von diversen Hormonen und Zytokinen, unter anderem NGF und TGF-Beta. Die Fibroblasten werden zur Teilung und zur Differenzierung angeregt. Der Nerve Growth Factor wird ausgeschüttet, um das Absterben von Zellen zu verhindern und die beschädigten Nervenzellen zu schützen und wiederherzustellen. Dabei erfüllt er nebensächlich auch seine Aufgabe die Fibroblasten zu Myofibroblasten weiter zu differenzieren. Die Myofibroblasten nützen ihre Zugkraft und ziehen die Wunde zusammen und komprimieren das verletzte Gewebe. So kann der nächste Schritt des Heilungsprozesses optimal ablaufen. (vgl. Christopher M. Norris, 2011) Abbildung 16: Fibroblasten, die sich in verletztes Gewebe bewegen, um die Wunde zu schließen 25

26 Phase 2: Entzündung Als nächste Stufe folgt die Entzündung. Die verletzten Gefäße sind geschlossen worden damit Flüssigkeiten nicht länger überschießend austreten können. Es folgt eine immune Abwehrreaktion unter anderem gegen mögliche Infektionen. Anzeichen für eine Entzündung sind erhöhte Temperatur an der betroffenen Stelle, Schmerz, Schwellung und Rötung. Dieser Prozess kann von zehn Minuten bis zu mehreren Tagen anhalten, bis sich der Körper von der Infektion oder der Verletzung erholt hat. In dieser Phase treten sehr rasch Flüssigkeit und diverse Abwehrzellen ins Gewebe ein. Der Platz dafür muss geschaffen werden, was sich in einer Schwellung bzw. einem Ödem äußert. Histamin der Mastzellen wird ausgeschüttet, um die Blutbahnen zu erweitern und NGF und TGF-Beta ausgeschüttet, um die Fibroblasten zu mobilisieren. Sie lassen das Aufdehnen des Gewebes aktiv zu und schaffen Platz für die einströmende Flüssigkeit. Durch die Zugkraft der Fibroblasten kann diese Schwellung langzeitig gehalten werden, um eine optimale Infektionsbekämpfung zu gewährleisten. Die Zellen, die an der Immunreaktion beteiligt sind, werden zusätzlich durch die Zytokinproduktion der Fibroblasten mitgesteuert und organisiert (vgl. Omelyanenko et al., 2013). (vgl. Christopher M. Norris, 2011) Phase 3: Wiederherstellung Die Symptome der Entzündung können noch bis zu fünf Tagen anhalten, wenn der Prozess der Wiederherstellung beginnt. Die Fibroblasten und Fibrocyten beginnen in großen Mengen Kollagen auszuschütten und das Gewebe zu festigen und zu reparieren. Dabei kann es zur Bildung von Narbengewebe kommen. Die toten Zellen werden von Makrophagen und anderen Fresszellen entfernt und endgültig beseitigt. Die Fibrocyten bauen Bindegewebe ab (mit Matrixmetalloproteinasen, Enzymen zum Abbau von Bindegewebe), um Platz für neue Blutbahnen und Blutkapillaren zu schaffen. Diese werden mit dem Venous Growth Factor (VGF) wieder aufgebaut. Nervenbahnen wachsen wieder zur verletzten Stelle, indem NGF ausgeschüttet wird (vgl. Maier, 2011). (vgl. Christopher M. Norris, 2011) 26

27 Phase 4: Umformung Nachdem die Verletzung weitgehend repariert werden konnte, beginnt das Gewebe sich anzupassen. Die Fibroblasten und Myofibroblasten streckten bzw. fixieren das Gewebe, je nach Einfluss der äußeren Reize. So wird eine Verletzung an der Hand wesentlich flexibler angepasst werden, als eine Verletzung auf dem Schulterblatt, da auf der Hand deutlich mehr Bewegung stattfindet. Wenn in dieser Phase keine Bewegung auf die Verletzung einwirkt, hat das signifikante Auswirkungen auf das betroffene Gewebe. Die Fibroblasten und Fibrocyten könnten weiter Kollagen ausschütten und das Gewebe könnte unangenehm und unpässlich verhärten und dauerhaft unbeweglich werden. Muskeln werden nicht wachsen, wo sie eigentlich benötigt werden und nicht mehr auf ihr ursprüngliches Niveau zurückkehren. Nerven könnten weniger erfolgreich zurückwachsen, als sie es eigentlich sollten und Blutund Lymphbahnen nicht gut genug ausgebildet werden. Eine nachhaltige Behandlung selbst nach der oberflächlichen Ausheilung der Verletzung ist also zwingend notwendig. Wie in Kapitel erwähnt, reagieren Fibroblasten und Myofibroblasten äußerst sensibel auf äußere Reize. Wird die Verletzung zur richtigen Zeit angenehm massiert, so werden die Zellen beruhigt und die Ausschüttung von Kollagen kann reduziert werden. Eine Verhärtung kann verhindert werden. Durch leichtes strecken und dehnen des Gewebes kann die Flexibilität der sonst starren und verharrenden Myofibroblasten im Interstitialraum gewährleistet werden. So bleibt das Gewebe dauerhaft beweglich und flexibel. Diese nachbehandelnden Schritte sind ganz besonders bei Sportverletzungen von höchster Wichtigkeit, um nach Ausheilung der Verletzung wieder das alte Level zu erreichen. (pers. com. Veeck,2014) Die Festigkeit des Gewebes nimmt mit der Zeit zu. Unmittelbar nach einer Verletzung ist das Gewebe locker und lose. Mit der Schwellung nimmt der Druck im Gewebe und im Interzellularraum zwar zu, jedoch ist die Festigkeit des Gewebes selber am Minimum. Mit der Refibrotisierung und Wiederherstellung des Gewebes durch die Fibroblasten und Fibrocyten beginnt die Erneuerung der Festigkeit des gesamten umliegenden Gewebes. Der Prozess kann einige Wochen, im Extremfall sogar Monate dauern. (vgl. Christopher M. Norris, 2011; Omelyanenko et al., 2014) 27

28 Abbildung 17: Zeitliche Darstellung der Wundheilungsphasen Abbildung 18: Zeitliche Darstellung der Wundheilungsphasen Regeneration von Gewebe Wenn man versucht über das Verhalten von Fibroblasten bei Verletzungen in Gewebe und vor allem im Muskelgewebe zu diskutieren, sollte man das Ausmaß der Verletzung beachten. Denn ein Fibroblast wird je nach Ausmaß des Schadens unterschiedlich reagieren. So kann er zum Beispiel ein komplett verlorenes und abgestorbenes Muskelgewebe nicht mehr retten und lädt genetisch ein anderes Programm, als bei Mikroläsionen und kleinsten Rissen. In dieser Arbeit wird auf Mikroverletzungen, umfangreichere Verletzungen, größerer Verlust an Muskelmasse, Verletzungen an Nervengewebe und auf spezielle Erkrankungen von Organen eingegangen Mikroverletzungen Im Muskel können bereits bei geringsten Belastungen Mikroschäden oder andere Verletzungen entstehen. Diese Mikroverletzungen führen zu einem altbekannten Phänomen, nämlich dem Muskelkater. Anders als bisher gedacht sind jene Mikroläsionen die Ursache für den Schmerz des Muskelkaters. Man dachte, dass die, durch die anaerob laktazide 28

29 Energiebereitstellung im Muskel entstehende Laktose (Milchsäure) verantwortlich für den Muskelkater und die daraus resultierenden Schmerzen im Muskel sei. Tatsächlich hat sich herausgestellt, dass bei starken Belastungen geringe Mikroläsionen im Muskelgewebe entstehen können, die einerseits direkt zu Schmerzen führen können, und andererseits Eintrittsmöglichkeiten von Wasser oder eben auch Laktose sein können. Wie schon in den vorherigen Kapiteln erwähnt, ist es eine Aufgabe der Fibroblasten Verletzungen dieser Art zu beheben und rückgängig zu machen. Bei entstehenden Mikroläsionen werden Fibroblasten durch Kommunikation mit den verletzten Zellen oder interstitiellem Fluss gewarnt und sie erfahren, dass Verletzungen, die sie beheben müssen, vorhanden sind. Sie bewegen sich zu den verletzten Stellen und schütten in großen Mengen Kollagen aus. Diese Kollagenfasern verkleben die verletzten Stellen und führen zu einer kurzfristigen Behebung des Problems. Die undichten Stellen wurden geschlossen und der Muskel ist wieder stabil. Allerdings führen diese Verklebungen dazu, dass der Muskel verhärtet. Daher kommt die Unbeweglichkeit bei einem Muskelkater. Diese Unbeweglichkeit kann nur gelöst werden, indem entweder die Kollagenfasern aufgerissen, oder es sogar verhindert wird, dass die Fibroblasten die betroffenen Stellen verkleben können. Dies kann durch Massage geschehen. Wie bereits erwähnt wurde, reagieren Fibroblasten sehr stark auf äußere mechanische Reize, daher eignet sich Massage hervorragend um Fibroblasten zu beruhigen. Wenn Mikroverletzungen im Muskel entstehen, führt dies nämlich zu einer erhöhten Ausschüttung von TGF-Beta (vgl. Woodard et al., 2014). Das Zytokin bewirkt, dass Fibroblasten sehr aktiv werden und sich möglicherweise sogar zu Myofibroblasten differenzieren können. Durch Massage und sanfte äußere Reize kann der Hormon Spiegel heruntergesenkt und die Zellen beruhigt werden. Als Folge schütten die Fibroblasten in weniger aggressiver Menge Kollagen aus und folglich verklebt der Muskel nicht. (vgl. Bouffard et al., 2008) 29

30 Umfangreichere Verletzungen In der Embryonalentwicklung des Menschen entstehen alle Skelettmuskelzellen aus den sogenannten Myoblasten. Sie sind die Vorläuferzellen der Muskelzellen. Sie besitzen als einzige Zellen die Fähigkeit sich zu echten Skelettmuskelzellen zu differenzieren. Diese Zellen verschwinden jedoch nicht nach der Embryonalentwicklung. Sie bleiben ein Leben lang im Muskel des menschlichen Körpers und werden dann Satellitenzellen genannt. Allerdings sind sie dort inaktiv und nicht in großer Zahl vorhanden und sie differenzieren sich auch nicht wahllos zu Skelettmuskelzellen. Wenn eine umfangreichere Verletzung in einem Muskel entsteht, zum Beispiel ein Muskelfaserriss oder ein Schnitt oder sogar bei zu starker Dehnung, können diese Satellitenzellen aktiviert und geweckt werden. Sie werden sich zu Skelettmuskeln differenzieren und der Schaden wird behoben. Dieser Vorgang ist allerdings bedingt durch die Anwesenheit von Fibroblasten. Nur unter ihrer Wechselwirkung mit den Satellitenzellen, kann eine vollständige Heilung erfolgen. Neben den (im Kapitel erklärten) Wundheilungsphasen werden die Fibroblasten dazu beitragen, dass sich die Satellitenzellen differenzieren werden. Sie bilden neue Skelettmuskelzellen, um die geschädigten Zellen zu ersetzen. Ist die Wunde größer, werden die Myofibroblasten die Wunde zusammenziehen und komprimieren, um die nächsten Heilungsprozesse in die Wege zu leiten. Die Fibroblasten und Fibrocyten schütten Kollagen aus und versuchen die verletzte Stelle zu verbinden und zu verkleben. Die Satellitenzellen können sich ungestört differenzieren und der Schaden konnte repariert werden. 30

31 Verlust von Muskelmasse Der menschliche Körper kann keine verlorenen Muskelzellen reproduzieren. Anders als Reptilien, die verlorenes Gewebe komplett neu produzieren können. Verliert ein Mensch also Gewebe am Oberschenkel durch einen Autounfall zum Beispiel oder eine Kriegsverletzung, so ist dieses Gewebe weitgehend unwiederbringlich verloren. Aber die im Muskel befindlichen Satellitenzellen besitzen sehr wohl die Fähigkeit neue Muskelzellen zu produzieren, wie im vorherigen Kapitel erläutert, sind aber weitgehend inaktiv, wenn die schwere Verletzung einige Zeit zurückliegt. Fibroblasten und andere Zellen des Bindegewebes produzieren ununterbrochen Zytokine, die sie in die Extrazelluläre Matrix (ECM) absondern. Diese Stoffe können ebenfalls Satellitenzellen oder andere stammzellenähnliche Zellen als Ziel haben. Verliert ein Mensch weite Teile seines Muskels, zum Beispiel am Oberschenkel, so besteht die einzige Möglichkeit ihn wieder zum Laufen zu bringen darin, ausreichend Muskelmasse aufzubauen. Anders ist die Gehfähigkeit des Patienten unwiederbringlich verloren. Zu diesem Zweck kann eine gewisse Menge an ECM (Extracellular Matrix) auf die betroffene Stelle transplantiert werden. Die eingebrachte ECM ist voll mit verschiedensten Hormonen und Zytokinen, die in den Zellen, die sich im Bindegewebe und im Muskel selbst befinden, bestimmte Programme aufrufen und zur Zelldifferenzierung beitragen. Die Stoffe veranlassen die Fibroblasten dazu sich intensiv mit den Satellitenzellen auszutauschen und ein Muskelwachstum kann die Folge sein. Bis zu 10-15% der verlorenen Muskelmasse kann wiederhergestellt werden und nachwachsen. Weiters können die Myofibroblasten selbst gewisse Arbeit verrichten, um den Muskel in seiner Arbeit zu unterstützen, auf die elektrischen Impulse reagieren sie aber nicht (siehe Kapitel ). Wenn also z.b. ein Soldat, der durch ein Geschoß weite Teile seines Oberschenkelmuskels verloren hat, nicht mehr gehen kann, so ist es möglich ihm auf die betroffene Stelle ECM, zum Beispiel aus der Blase eines Schweins, zu transplantieren. Die Stoffe in der ECM veranlassen die Fibroblasten dazu, Schritte in die Wege zu leiten, sodass sich die Satellitenzellen zu Muskelzellen differenzieren und neues Muskelgewebe kann entstehen. 31

32 Verletzungen an Nervengewebe Verletzungen an motorischem Nervengewebe sind irreparabel. Sensorisches Nervengewebe kann nachwachsen. Eine Verletzung an der Wirbelsäule ist also seit je her problematisch insofern Verletzungen dieser Art oftmals mit Verlust von sensorischen und motorischen Nerven abwärts der Verletzungen zu rechnen war. In der Nase gibt es allerdings als einzige Körperstelle im gesamten Körper motorische Nervenzellen, die sich sehr wohl bilden und reproduzieren können. Unter ihnen befinden sich die Olfactory Ensheating Cells (OEC) oder Olfactory Ensheating Glia cells. Sie besitzen die Möglichkeit sich zu teilen und zu duplizieren. In der Nase befindet sich natürlich auch Bindegewebe mit den darin befindlichen Fibroblasten. Sie werden Olfactory Nerve Fibroblasts genannt (ONF). Ist ein Schaden an der Wirbelsäule entstanden, können die toten Nervenzellen sich nicht regenerieren und es folgt der sensorische und motorische Verlust. Allerdings ist es möglich um die betroffene Stelle eine massenreiche ECM mit inkludierten Gliazellen (OECs) und Fibroblasten (ONFs) aus der Nase zu transplantieren zusammen mit ein bisschen körpereigenen Nervenfasern zum Beispiel aus der Wade, um zu große Lücken zu schließen. Mit darauffolgender langer Physiotherapie, um den Fibroblasten die nötigen Reize zu erteilen und somit eine erfolgreiche Kommunikation und Einteilung der umliegendes Zellen des betroffenen Gewebes zu gewährleisten, kann die Funktion des Rückenmarks wiederhergestellt werden. Zusammen stellen die Fibroblasten und die olfaktorischen Gliazellen eine mechanisch stabile Umgebung her, in der der Nerv wieder wachsen kann. Die genaue Wechselwirkung zwischen OECs und ONFs ist allerdings noch nicht bekannt (vgl. Lun Jiu et al., 2014). In diesem Jahr, 2014, wurde diese Behandlungsweise erfolgreich bei einem Patienten angewendet (vgl. Sterling, 2014). 32

33 Erkrankungen an Organen Gestorbene glatte Muskelzellen sind bekanntlich nicht wiederzubeleben und der Schaden an Organen kann auch nicht wiederhergestellt werden durch Teilung der anwesenden übrigen glatten Muskelzellen. Wie in der Einleitung erläutert, befindet sich jedoch auch in Organen mit glatten Muskelzellen Bindegewebe. Ähnlich wie bei Verletzungen an Muskeln mit quergestreiften Muskelzellen kann auch an Organen mit glatten Muskelzellen eine optionale Heilung erfolgen, wobei das Herz mit seiner Sonderstellung, das ebenfalls quergestreifte Muskelzellen besitzt, keine Ausnahme ist. Auch hier kann ein Schaden durch Infarkt in Grenzen repariert werden. Wenn am Herz ein Schaden zum Beispiel durch einen Infarkt entstanden ist und Herzmuskelzellen gestorben sind, so kann es je nach Größe des Schadens passieren, dass das Herz nicht von alleine arbeiten kann. Überlebt der Patient den Infarkt, wird das Organ entsprechend der beschriebenen Wundheilungsphasen repariert. Da das Herz ein Organ wie jedes andere ist, befindet sich auch hier Bindegewebe und 50% der Zellen des gesamten Herzens sind Fibroblasten (vgl. Qian Li, 2012). Im gesunden Herzen erhalten die Fibroblasten den Normalzustand des Bindegewebes (vgl. Wei Chen, 2013). Nach dem Infarkt aktivieren die Fibroblasten die Entzündungsreaktion und schütten entsprechende Zytokine aus. In der Heilungsphase differenzieren sie sich zu Myofibroblasten, die dann verstärkt den Neuaufbau des Bindegewebes vorantreiben. (vgl. Wei Chen, 2013) Wie allerdings im Kapitel erklärt wurde, sind Fibroblasten unter bestimmten Umständen fähig, sich zu Myofibroblasten zu differenzieren. Dieser Vorgang ist also ein genetisch vorgesehener Übergang, indem sich der Fibroblast neue Eigenschaften aneignet. Myofibroblasten können sich also ähnlich wie Herzmuskelzellen verhalten. Sie können sogar in Kommunikation mit dem umliegenden Gewebe und durch Hormone und Zytokine die Aufgaben von Herzmuskelzellen komplett übernehmen. Sie unterscheiden sich dennoch signifikant von den echten Herzmuskelzellen. Sie sind wesentlich träger, reagieren langsamer und verharren langsamer in ihren Prozessen und Reaktionen. Allerdings ist ihre Ausdauer als solches und ihr Kräftepotential um einiges größer. Sie können länger eine bestimmte Position halten und ermüden langsamer. Außerdem sprechen, obwohl sie eigentlich sehr sensibel auf Reize reagieren, nicht auf elektrische Reize an. Sie können also keine Befehle von anderen 33

34 Zellen und dem Gehirn entgegennehmen, wie sie es eigentlich als Herzmuskelzelle sollten. Man versucht die Fibroblasten dazu zu veranlassen, sich zu herzmuskelähnlichen Zellen zu differenzieren. Dann allerdings ist es notwendig ihnen Eigenschaften anzueignen, die ihrer Natur eigentlich nicht entsprechen. Sie müssen auf die elektrischen Reize ihrer Umgebung reagieren und im Rhythmus mit den anderen Zellen schlagen. Das kann durch einen spezifischen Gencocktail erreicht werden (vgl. Qian Li, 2012). Die Fibroblasten laden ein genetisches Programm und eignen sich ihre neuen situationsbedingten Eigenschaften an. Sie reagieren auf die Impulse und können mit den echten Herzmuskelzellen mitarbeiten. Wenn die Leber einmal an einer Zirrhose durch Alkoholmissbrauch erkrankt, verändern sich die Myofibroblasten insofern, dass sie Rezeptoren entwickeln, die unmittelbar auf den Alkohol reagieren. Diese Veränderung wird epigenetisch an die Tochterzellen weitergegeben und auch nach längerer Alkoholabstinenz wirkt schon ein geringer Alkoholkonsum aktivierend auf die Myofibroblasten und deren Rezeptoren. Dies führt zu einer Hypersensibilisierung und in der Folge zu einer Fibrosierung der Leber (pers. com. Veeck, 2015). So könnte man die Fibroblasten als stammzellenähnlich beschreiben. Sie sind zwar nicht omnipotent, aber zeigen sehr wohl pluripotente Anzeichen. Sie scheinen sich wie Stammzellen zu verhalten und verschiedene Programme zu laden, die Hormone und Zytokine von ihnen verlangen. Abbildung 19: Eine Aufnahme eines Konfokal Mikroskops. In A sieht man Kollagenfibrillen. In B sind die markierten Kerne der Fibroblasten. In C werden beide Aufnahmen ungetrennt gezeigt. Eine hohe Anzahl an Fibroblasten im Gewebe ist zu erkennen. 34