MAK-Wert (1958) 1000 ml/m 3 (ppm) B 3200 mg/m 3 Spitzenbegrenzung (2002) Kategorie II, Überschreitungsfaktor 2

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1 Dimethoxymethan Dimethoxymethan 1 MAK-Wert (1958) 1000 ml/m 3 (ppm) B 3200 mg/m 3 Spitzenbegrenzung (2002) Kategorie II, Überschreitungsfaktor 2 Hautresorption Sensibilisierende Wirkung Krebserzeugende Wirkung Fruchtschädigende Wirkung (2003) Gruppe D Keimzellmutagene Wirkung BAT-Wert Synonyma Chemische Bezeichnung CAS-Nr Dimethylformal Formal Formaldehyddimethylacetal Methylal Methylendimethylether Dimethoxymethan Formel CH 3 O CH 2 OCH 3 C 3 H 8 O 2 Molmasse 76,1 Schmelzpunkt 104,8 C Siedepunkt bei 1013 hpa 42,3 C Dichte bei 20 C 0,86 g/cm 3 Dampfdruck bei 20 C log P OW hpa 1 ml/m 3 (ppm) B 3,165 mg/m 3 1 mg/m 3 B 0,316 ml/m 3 (ppm) Dimethoxymethan ist gut in Wasser löslich. Bei einem ph-wert unter 4,5 können Formaldehyd und Methanol entstehen. 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Dimethoxymethan wirkt depressorisch auf das ZNS unabhängig vom Aufnahmeweg. Die Exposition gegen Dimethoxymethan reizt ab einer Konzentration von ml/ m 3 Atemwege und Augen. Nach i.v. Gabe von 1,1 g Dimethoxymethan/kg KG liegt die

2 2 Dimethoxymethan initiale Eliminationshalbwertszeit bei Hunden unter 2 Stunden, wobei der überwiegende Teil unverändert abgeatmet wird. Flüssiges Dimethoxymethan ist nicht hautreizend und mäßig augenreizend. Der 2- bzw. 7-Stunden-LC 50 -Wert für Mäuse liegt bei bzw ml Dimethoxymethan/m 3. Die oralen LD 50 -Werte bei Ratten liegen zwischen 6415 und 9070 mg/kg KG, die dermalen LD 50 -Werte für Kaninchen über 5000 mg/kg KG. Zielorgane nach mehrmaliger inhalativer Exposition sind Leber, Niere, Lunge und ZNS. Die NOAEC einer 13-Wochen-Inhalationsstudie mit Wistar-Ratten ist 1908 ml/m 3. Eine Entwicklungstoxizitätsstudie an der Ratte hatte keine entsprechende Wirkung, die NOAEC für Muttertiere ist 1954 ml/m 3 und für Nachkommen ml/m 3. Mutagenitätstests mit Salmonella- und E.-coli-Stämmen bis 5 mg Dimethoxymethan/ Platte und bis 80% (v/v) Dimethoxymethan, ein HPRT-Test mit CHO-Zellen bis 5 mg Dimethoxymethan/ml sowie ein Mikronukleustest mit polychromatischen Erythrozyten des Knochenmarks sind negativ verlaufen. Positive Ergebnisse in einem Salmonella-Mutagenitätstest ohne metabolische Aktivierung sind möglicherweise auf Verunreinigungen mit Formaldehyd zurückzuführen. 2 Wirkungsmechanismus Der Mechanismus der depressorischen Wirkung auf das ZNS sollte dem der Ether entsprechen. 3 Toxikokinetik und Metabolismus 3.1 Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung Nach der i.v. Verabreichung von ca. 1,1 g Dimethoxymethan/kg KG an Hunde erreichte die durchschnittliche Dimethoxymethan-Konzentration im Blut zum Zeitpunkt der chirurgischen Anästhesie 1940 mg/l, stieg dann bis zum Atemstillstand auf 3500 mg/l an, war nach einer Stunde wieder auf 1940 mg/l und nach 7 Stunden auf 340 mg/l gefallen. 87% des verabreichten Dimethoxymethans wurden innerhalb von 7 Stunden nach der Gabe unverändert abgeatmet. 1% wurde mit dem Urin ausgeschieden. Nach 24 Stunden war Dimethoxymethan weder im Blut noch in der Atemluft nachweisbar (Virtue 1951). Die initiale Eliminationshalbwertszeit, die aus den angegebenen Daten berechnet wurde, lag unter 2 Stunden. Anhand der physikalischen Eigenschaften des Dimethoxymethans wurde für eine gesättigte wässrige Dimethoxymethan-Lösung eine dermale Penetrationsrate von 1,24 mg/cm 2 und Stunde berechnet (Fiserova-Bergerova et al. 1990). Für eine einstündige Exposition von 2000 cm 2 Hautoberfläche (Hände und Unterarme) errechnet sich eine aufgenommene Menge von 2480 mg. Nach dem Modell von Guy und Potts (1993) ist die entsprechende Menge 410 mg.

3 Dimethoxymethan Metabolismus Durch nasale Rattenmikrosomen wurde Dimethoxymethan mit einer Bildungsrate von 270 ± 90 pmol/mg mikrosomales Protein/min zu Formaldehyd abgebaut, durch Lebermikrosomen wurde hingegen nur Formaldeyd im Bereich der Nachweisgrenze (70 pmol/mg mikrosomales Protein/min) gebildet. Die Autoren räumten jedoch ein, dass Dimethoxymethan im Allgemeinen nicht durch Nasen- oder Lebermikrosomen zu Formaldehyd metabolisiert wird und Formaldehyd durch Hydrolyse oder Oxidation freigesetzt werden kann (Dahl und Hadley 1982). Der Formaldehyd-Gehalt des verwendeten Dimethoxymethans wurde nicht angegeben. Ein Hinweis darauf, ob ein Blindwert bestimmt wurde, fehlt. Daher kann es sich bei den nachgewiesenen Formaldehyd-Spuren durchaus um enthaltene Verunreinigungen handeln. Nach einer unzureichend dokumentierten Studie soll Dimethoxymethan unabhängig vom Aufnahmeweg zu Methanol abgebaut werden, da nach einmaliger Verabreichung von 1600 sowie 3500 mg Dimethoxymethan/kg KG an Ratten die Methanol-Konzentration im Blut signifikant erhöht war (Tomilina et al. 1984). Wegen nicht ausreichender Angaben wird die Studie nicht zur Bewertung herangezogen. Im Urin und im Humor vitreus exponierter Nager wurde keine Ameisensäure gefunden (Weaver et al. 1951). 4 Erfahrungen beim Menschen Die wenigen Informationen über die Wirkung des Dimethoxymethans am Menschen stammen aus über Jahre alten Versuchen, bei denen die Narkose- oder Hypnosewirkung getestet wurde. Berichtet wird von Steigerung der Pulsfrequenz und Abnahme der arteriellen Spannung nach einer Verabreichung (k.w.a.) von 3 g. 5 8 g, vermutlich oral verabreicht, führten zum Schlaf (Langgaard 1888). Diese Bolusgabe ist nicht mit der inhalativen Exposition am Arbeitsplatz vergleichbar, zudem ist die Reinheit der Substanz nicht angegeben. Die Exposition gegen Dimethoxymethan (k. w. A.) führte zu Unruhe, Transpiration und unaufhörlichem Husten und nach durchschnittlich 15 Minuten zur Narkose mit beschleunigter Atmung. Nach der Narkose erbrachen zwei von 10 Probanden, zwei andere litten unter Reizung der Lunge (Dallemagne und Bacq 1943). Berichte über Atemwegssensibilisierungen liegen nicht vor. 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität Inhalative Aufnahme Ein 4-Stunden-LC 50 -Wert für Ratten liegt nicht vor. Für die Inhalation von Dimethoxymethan-gesättigter Luft wurde ein LT 50 -Wert (Zeit bis zum Tod von 50% der Tiere) von 0,33 Stunden bestimmt (Union Carbide Corporation 1992). LC 50 -Werte für Swiss-Mäuse lagen nach 7-stündiger Expositionszeit bei ca mg/m 3 (ca ml/m 3 ) (Weaver et al. 1951) und nach 2-stündiger Expositionszeit bei ca mg/m 3 (ca ml/m 3 ) (Tomilina et al. 1984).

4 4 Dimethoxymethan Studien nach einmaliger inhalativer Exposition sind in der Tabelle 1 zusammengefasst: Tab. 1. Untersuchungen zur akuten Toxizität nach inhalativer Verabreichung Spezies, Konzentration Expositions- Endpunkt Literatur Stamm, dauer (h) Anzahl, mg/m 3 ml/m 3 Geschlecht Ratte Hilltop-Wistar, bei 23 C 0,33 LT 50 Union Carbide je 5 gesättigte Luft 0,23 Mortalität 0/5 Corporation 1992 Hilltop-Wistar, bei 23 C 0,425 LT 50 Union Carbide je 5 gesättigte Luft 0,3 Mortalität 0/5 Corporation 1992 Maus Swiss, ca Mortalität 0/10 Weaver et al. insgesamt und Swiss, ca ca LC 50 Weaver et al. insgesamt und Swiss, ca ca Mortalität 8/10 Weaver et al. insgesamt und k. A. ca ca LC 50 Tomilina et al Meerschweinchen 5, k. w. A ca Mortalität 2/5 Weaver et al k. A ,5 2,5 Tod Weaver et al Ratten, die gegen eine mit Dimethoxymethan gesättigte Atmosphäre exponiert wurden, zeigten innerhalb von 5 Minuten Ataxie, nach 20 Minuten erschwerte Atmung und Prostration. Sie starben innerhalb von 51 Minuten. Pathologische Befunde waren rote Lunge, marmorierte Leber, gasgefüllter Magen und Darm (Union Carbide Corporation 1992). Bei 7-stündiger Exposition von Mäusen gegen mg/m 3 (ca ml/m 3 ) wurden Reizung von Atemwegen und Augen sowie Narkose mit zunehmend unregelmäßiger und krampfartiger Atmung beschrieben. Mäuse, die nach einer 6-stündigen Exposition gegen mg Dimethoxymethan/m 3 (ca ml/m 3 ) untersucht wurden,

5 zeigten pulmonale Kongestion, Lungenödeme bzw. eine Verfettung der Leber und Nieren (Weaver et al. 1951). Nach einer 2- bis 8-stündigen Exposition gegen mg/m 3 (ca ml/m 3 ) wurden bei Meerschweinchen Verfettung der Leber und Niere, extensive Bronchopneumonie und bei 2 von 5 Tieren eine Verfettung des Myokards gefunden. Durch die Exposition gegen sehr hohe Konzentrationen von Dimethoxymethan (k. w. A.) wurden Augen, Atem- und Verdauungstrakt gereizt. Es traten Symptome wie Tränenfluss, Niesen, Husten, Ausfluss aus der Nase, Erbrechen und Inkoordination auf. Die Meerschweinchen starben innerhalb von 2 3 Stunden an Atemlähmung. Durch die Exposition gegen ml/m 3 waren die Tiere innerhalb von 20 Minuten narkotisiert und innerhalb von 1,5 2,5 Stunden tot (Weaver et al. 1951) Orale Aufnahme Dimethoxymethan 5 Studien nach einmaliger oraler Applikation des Dimethoxymethans sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. Nach der oralen Verabreichung von Dimethoxymethan traten bei Ratten ab einer Dosis von 1 ml/kg KG (866 mg/kg KG) innerhalb weniger Minuten Trägheit und Gleichgewichtsstörung, ab einer Dosis von 4 ml/kg KG (3464 mg/kg KG) zusätzlich Prostra- Tab. 2. Untersuchungen zur akuten Toxizität nach p.o. Applikation (Magensonde) Spezies, Dosis in Endpunkt Literatur Stamm, Anzahl, ml/kg KG mg/kg KG Geschlecht Ratte Hilltop-Wistar, 7, LD 50 Union Carbide je 5 und Corporation 1992 Hilltop-Wistar, 16, Mortalität je 5/5 Union Carbide je 5 und Corporation 1992 Hilltop-Wistar, 4, Mortalität je 0/5 Union Carbide je 5 und Corporation , k.w.a Mortalität 0/2 Dow Chemical Company 1987 k.a LD 50 Tomilina et al Maus k. A LD 50 Tomilina et al Kaninchen 5, k. w. A. 60 mmol/kg 4560 Mortalität 1/5 Knoefel et al , k. w. A. 75 mmol/kg 5700 Mortalität 4/7 Knoefel et al. 1932

6 6 Dimethoxymethan tion und schnelle Atmung auf. Pathologische Auffälligkeiten, wie dunkelrote Lunge, flüssigkeitsgefüllter Magen, gelb- und rotverfärbter Darm, braungefleckte Leber, Milz und Niere, zeigten sich erst nach einer Gabe von 16 ml/kg KG (13856 mg/kg KG) (Union Carbide Corporation 1992). Nach vermutlich oraler Applikation (k. w. A.) von 1600 bzw mg/kg KG wurden bei männlichen Ratten Veränderungen des Augennervs und der Retina beobachtet, die denen nach Methanol-Vergiftung entsprachen (vgl. Abschnitt 3.2; Tomilina et al. 1984). Wegen unzureichender Dokumentation ist die Studie nicht für die Bewertung heranziehbar Dermale Aufnahme Alle 4 männlichen und 4 weiblichen Neuseeland-Kaninchen überlebten eine 24-stündige okklusive Applikation von 16 ml Dimethoxymethan/kg KG ( mg/kg KG). Beschrieben wurden Augen- und Hautreizung, Narkose, moribundes Aussehen sowie dunkelrote bzw. braune Lungen. 4 ml Dimethoxymethan/kg KG (3464 mg/kg KG) führten dagegen nur zu Narkose und Augenreizung (Union Carbide Corporation 1992). Alle 5 männlichen und 5 weiblichen weißen Neuseeland-Kaninchen überlebten 5000 mg Dimethoxymethan/kg KG, die auf 240 cm 2 (ca. 10% der Hautoberfläche) okklusiv für 24 Stunden appliziert wurden. Außer schwachen Erythemen, Ausfluss aus der Nase und dünnen Faeces traten bei einer Nachbeobachtungszeit von 15 Tagen keine Effekte auf (Hoechst Celanese Corporation 1989a) Intraperitoneale und subkutane Aufnahme Nach subkutaner Applikation von 3,5 5 ml/kg KG waren Meerschweinchen innerhalb von 5 10 Minuten narkotisiert, der Effekt dauerte 3 5 Stunden, bei höheren Dosen kam es durch Atemlähmung zu Todesfällen. Außerdem trat eine lokale Hautreaktion auf, bei der sich innerhalb von 2 Wochen Schorf bildete, der sich zu einer lokalen Hautnekrose und extensiven Vereiterung mit 2,5 3,8 cm Durchmesser entwickelte. Dies heilte ohne weitere Komplikationen (Weaver et al. 1951). Je 3 männliche und 3 weibliche Mäuse überlebten eine einmalige Gabe von 3875 mg/ kg KG i.p. (in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung). Nach der Gabe von 5000 mg/kg KG i.p. starben alle 3 männlichen Mäuse und 2 von 3 weiblichen Mäusen (Hoechst Celanese Corporation 1990c). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität Inhalative Aufnahme In der Tabelle 3 sind Befunde nach wiederholter inhalativer Exposition gegen Dimethoxymethan zusammengestellt. In einer 13-Wochen-Studie wurden je 10 männliche und weibliche Ratten an 5 Tagen pro Woche und für 6 Stunden pro Tag gegen 0, 377, 1908 oder 9652 ml/m 3 Dimethoxymethan (durchschnittliche Konzentration) exponiert, wobei die Inhalation ausschließlich über die Nase erfolgte. Alle Tiere wurden einen Tag nach der letzten Exposition getötet. Die NOAEC lag bei 1908 ml/m 3. In der gegen 9652 ml/m 3 exponierten

7 Tab. 3. Wirkung von Dimethoxymethan nach wiederholter inhalativer Exposition Dimethoxymethan 7 Spezies, Stamm, Exposition Befunde Literatur Anzahl, Geschlecht/Gruppe Ratte 4 8 Tage, Blut, Lunge, Leber, Niere, Milz und Neben- Gage ml/m 3, niere o.b., keine klinischen Symptome 6 h/d, 5 d/w Wistar, 13 Wochen, Bei 1908 ml/m 3 : NOAEC je 10 und 0, 377, 1908, ab 9652 ml/m 3 : Gleichgewichtsstörung, Hoechst 9652 ml/m 3, unkoordinierter Gang, verminderte Celanese 6 h/d, 5 d/w Aktivität; : rel. Leber- und rel. Nieren- Corporation gewicht, Erythrozyten Ø, Hämatokrit Ø; 1994 : abs. und rel. Leber- und abs. Nebennierengewicht, abs. und rel. Milzgewicht Ø, ALAT-Gehalt Maus 7, k. w. A. 8 Expositionen, Mortalität 7/7; Todesursache: Pneumonie; Virtue %ig (ca. Leber, Herz, Nieren und Hirn o. B ml/m 3 ), 1 h/d Swiss, 15 Expositionen, Mortalität 6/50; insgesamt innerhalb von schwache Narkose Weaver et al. 50 und 22 Tagen; ca mg/m 3 (11092 ml/m 3 ), 7 h/d Swiss, 13 Expositionen, Mortalität 14/20; Narkose Weaver et al. insgesamt innerhalb von und 17 Tagen; ca mg/m 3 (13272 ml/m 3 ), 7 h/d Swiss, 2 Expositionen, Mortalität 37/45 Weaver et al. insgesamt ca mg/m und (18328 ml/m 3 ), 7 h/d Meerschweinchen 3, k. w. A. 3 Tage, Verfettung der Leber und Niere, Weaver et al mg/m 3 extensive Bronchopneumonie 1951 (79000 ml/m 3 ), 7 h/d 6, k. w. A. 4 5 Tage, Bis ml/m 3 : 4/6 o.b., 1/6 Pneumonie, Weaver et al /6 Nekrose in der Nebennierenrinde mg/m 3 ( ml/m 3 ), 7 h/d

8 8 Dimethoxymethan Gruppe traten Symptome auf, wie Gleichgewichtsstörung, ataktischer Gang und verminderte Aktivität, die auf die narkotisierende Wirkung des Dimethoxymethans zurückgeführt wurden. Die Leber zeigte bei schwach erhöhtem relativen Gewicht keine histopathologischen Auffälligkeiten. Die Abnahme des relativen und absoluten Milzgewichts der weiblichen Ratten und die Zunahme des relativen Nierengewichts der männlichen Ratten wurde von den Autoren als nicht substanzbedingt bezeichnet, da die Gewichtsveränderungen nur bei einem Geschlecht auftraten, und Milz bzw. Nieren keine mikroskopischen Auffälligkeiten zeigten. Die Nasenturbinalien und Augennerven waren ohne Befund (Hoechst Celanese Corporation 1994). Nach 4- bis 15-maliger inhalativer Exposition von Mäusen gegen mg Dimethoxymethan/m 3 (ca ml/m 3 ) an 5 Tagen pro Woche und 7 Stunden pro Tag wurden Bronchopneumonie, Verfettung der Leber und der Nieren, schwache bis mäßige Hämosiderose in der Milz, jedoch keine durch Dimethoxymethan verursachten Veränderungen am optischen Nerv und an der Retina beobachtet (Weaver et al. 1951) Orale Aufnahme Hierzu liegen keine Angaben vor Dermale Aufnahme Hierzu liegen keine Angaben vor. 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Haut Unverdünntes Dimethoxymethan sowie eine 10%ige Lösung in Dowanol DPM wirkten bei 10-maliger semi-okklusiver Anwendung auf intakter Kaninchenhaut an Ohr und Bauch nicht irritierend und nach 3-maliger semi-okklusiver Anwendung an frisch rasierter Haut schwach irritierend (k. w. A., Dow Chemical Company 1987). Bei 8 Kaninchen führte die 24-stündige okklusive Applikation von 16 ml/kg KG zu Ekchymose, Ödemen, Geschwüren und Schorf bis zum 14. Tag, bei Applikation von 4 ml/kg KG trat keine Hautreaktion auf (vgl. Abschnitt 5.1.3). Bei 6 Neuseeland- Kaninchen, die für 4 Stunden mit je 0,5 ml Dimethoxymethan semi-okklusiv behandelt wurden, traten keine Hautreaktionen auf (Union Carbide Corporation 1992). In einer anderen Studie zeigten unter gleichen Bedingungen 5 von 6 Neuseeland-Kaninchen Erytheme, die 72 Stunden nach der Applikation verschwunden waren. Es wurde ein primärer Irritationsindex von 0,42 bestimmt (Hoechst Celanese Corporation 1989b) Auge Unverdünntes Dimethoxymethan verursachte am Kaninchenauge eine mittlere bis schwere, jedoch innerhalb einer Woche reversible Irritation der Konjunktiva, aber keine korneale Schädigung (Dow Chemical Company 1987). Dimethoxymethan- Dampf reizte die Augen von Mäusen, Meerschweinchen (vgl. Abschnitt 5.1.1; Weaver et al. 1951) und Kaninchen (k.w.a., Dow Chemical Company 1987).

9 Dimethoxymethan 9 Eine geringe korneale Verletzung, eine geringe Entzündung sowie eine geringe bis mittlere Irritation der Konjunktiva wurden beim Kaninchen durch 0,1 ml Dimethoxymethan verursacht. Die Symptome waren nach 3 Tagen abgeklungen. 0,01 ml Dimethoxymethan führte am Kaninchenauge zur geringen, vorübergehenden Irritation der Konjunktiva (Union Carbide Corporation 1992). 5.4 Allergene Wirkung Bei je 10 männlichen und weiblichen Meerschweinchen ergab ein Maximierungstest nach Magnusson und Kligman mit Induktion durch 5%iges Dimethoxymethan intrakutan und unverdünntem Dimethoxymethan dermal sowie unverdünntem Dimethoxymethan zur Auslösung keine Hinweise auf eine Sensibilisierung (Société Lambiotte 1995). 5.5 Reproduktionstoxizität Fertilität Hierzu liegen keine Angaben vor Entwicklungstoxizität Je 25 CD BR VAF/Plus-Ratten wurden von Tag 6 bis einschließlich Tag 15 der angenommenen Trächtigkeit täglich je 6 Stunden gegen 0, 386, 1954 oder ml/m 3 Dimethoxymethan exponiert. Alle Muttertiere überlebten bis zur planmäßigen Tötung am Trächtigkeitstag 20. In der ml/m 3 -Gruppe zeigten die Tiere während der Exposition halb geschlossene Augen, verminderte Reaktivität sowie verstärkte Atembewegungen, nach der Exposition Gleichgewichtsstörungen, Tränenfluss, Speichelfluss, Lethargie, halb geschlossene Augen und zwischen Tag 6 und 12 post coitum ein deutlich geringeres Körpergewicht bei geringerem Futter- und höherem Wasserverbrauch als in der Kontrollgruppe. Am Ende der Expositionen erreichten die behandelten Muttertiere nur 87% der Körpergewichtszunahme der Kontrolltiere. In keiner der Gruppen zeigten sich nach Ansicht der Autoren substanzbedingte Beeinträchtigungen bezüglich der Trächtigkeitsparameter und der Nachkommen. Somit wurde für die Muttertiere eine NOAEC von 1954 ml/m 3 und für die Nachkommen eine NOAEC von ml/m 3 angegeben (Lambiotte et Cie SA. 1997). 5.6 Genotoxizität In vitro Mutagenitätstests zeigten mit den S.-typhimurium-Stämmen TA98, TA100, TA1535 und TA1537 bei mg Dimethoxymethan/Platte nur ohne metabolische Aktivierung eine positive Reaktion. Angaben zur Reinheit der Substanz fehlten (Hoechst Celanese Corporation 1989 c). Daher sind diese positiven Ergebnisse möglicherweise auf die Verunreinigung der Substanz mit Formaldehyd zurückzuführen. Alle anderen in

10 10 Dimethoxymethan Tab. 4. Genotoxizität von Dimethoxymethan in vitro Test- Konzentration Ergebnis Literatur system ohne S9 mit S9 BMT S. typhimurium bis 10 mg/platte, + bei 10 mg/ Hoechst TA98, TA100, geschlossenes System, Platte Celanese TA1535, TA1537 Präinkubationstest, k.a. Corporation zur Reinheit 1989c BMT S. typhimurium bis 10 mg/platte, Hoechst TA1538 geschlossenes System, Celanese Präinkubationstest, Corporation k. A. zur Reinheit 1989c BMT S. typhimurium bis 5 mg/platte, Lambiotte TA98, TA100, geschlossenes System, et Cie SA. TA1535, TA1537 Präinkubationstest, 1996 Reinheit 99,5% BMT S. typhimurium bis 80% (v/v) Dimethoxy- Lambiotte TA98, TA100, methan in Luft, et Cie SA. TA1535, TA1537 geschlossenes System, 1996 Reinheit 99,5%, cytotoxisch bei 80% BMT E. coli (WP2 uvra) bis 5 ml/platte, Lambiotte geschlossenes System, et Cie SA. Reinheit 99,5% 1996 BMT E. coli (WP2 uvra) bis 80% (v/v) Dimethoxy- Lambiotte methan in Luft, et Cie SA. Reinheit 99,5%, 1996 cytotoxisch bei 80% HPRT-MT CHO 0,5 5,0 mg Dimethoxy- Hoechst methan/ml Celanese Corporation 1990a Abkürzungen: BMT: bakterieller Mutagenitätstest, HPRT-MT: HPRT-Genmutationstest der Tabelle 4 zusammengestellten In-vitro-Genotoxizitätstests lieferten negative Ergebnisse In vivo Pro Dosis und Probenahmezeitpunkt wurden je 5 männlichen und 5 weiblichen ICR- Mäusen 400, 1333 oder 4000 mg Dimethoxymethan/kg KG in 0,9% NaCl-Lösung i.p.verabreicht. Das Knochenmark wurde 24, 48 bzw. 72 Stunden nach der Injektion extrahiert. Die positive Kontrollsubstanz (80 mg Cyclophosphamid/kg KG) wurde per Schlundsonde verabreicht. Pro Tier wurden 1000 Erythrozyten ausgewertet. Dime-

11 Dimethoxymethan 11 thoxymethan führte unter o. a. Versuchsbedingungen nicht zum signifikanten Ansteigen der Mikrokerne in den polychromatischen Erythrozyten des Knochenmarks (Hoechst Celanese Corporation 1990b). 5.7 Kanzerogenität Hierzu liegen keine Angaben vor. 6 Bewertung Für Dimethoxymethan liegen keine verwertbaren Erfahrungen beim Menschen und keine Studien zu Toxikokinetik und zum Metabolismus vor. Schäden an Retina und Sehnerv, die nach einmaliger Applikation an Ratten beschrieben wurden, traten weder nach 4- bis 15-maliger 7-stündiger inhalativer Exposition von Mäusen bis ml/ m 3 noch in einer 13-Wochen-Studie an Wistar-Ratten bis 9652 ml/m 3 auf. In dieser 13- Wochen-Inhalationsstudie lag die NOAEC bei 1908 ml/m 3. Genotoxizitätstests mit Dimethoxymethan verliefen negativ. Positive Ergebnisse in einem Salmonella-Mutagenitätstest ohne metabolische Aktivierung sind möglicherweise auf Verunreinigungen mit Formaldehyd zurückzuführen. Für die Ableitung des MAK-Wertes ist vor allem entscheidend, wo und in welchem Umfang Methanol und damit auch Formaldehyd gebildet werden: In der 13-Wochen- Inhalationsstudie an Wistar-Ratten waren die Nasenepithelien auch bei 9652 ml/m 3 ohne Befund. Dies bedeutet, dass Formaldehyd in den Nasenepithelien nur in vernachlässigbar geringer Konzentration auftrat, da Formaldehyd bereits ab Konzentrationen von 1 ml/m 3 zytotoxisch an den Nasenepithelien wirkt (Nachtrag Formaldehyd 2000). Auch in der Leber, dem möglichen Zielorgan bei metabolischer Aktivierung, traten keine Schäden auf. Bakterielle Mutagenitätstests mit den S.-typhimurium Stämmen TA98 und TA100 ergaben bis 5 mg Dimethoxymethan/Platte (0,0657 mmol/platte) mit und ohne metabolische Aktivierung negative Befunde. Formaldehyd wirkt jedoch bereits bei weniger als 0,2 mg/platte (0,0066 mmol/platte) an den Stämmen TA98 und TA100 mutagen (ECB 2000). Daraus lässt sich folgern, dass weniger als 10% des Dimethoxymethans zu Formaldehyd und somit auch weniger als 10% zu Methanol abgebaut werden. Damit steht der bisherige MAK-Wert nicht im Widerspruch zum MAK-Wert von Methanol (200 ml/m 3 ). Obwohl keine Daten zu Toxikokinetik und Metabolismus sowie verwertbare Erfahrungen am Menschen vorliegen, kann der bisherige MAK-Wert von 1000 ml/m 3, der sich auch aus der 13-Wochen-Studie an Ratten ergibt, beibehalten werden. Ein MAK-Wert von 1000 ml/m 3 ist nach grundsätzlicher Entscheidung der Kommission die obere Grenze von MAK-Werten für organische Stoffe. Dimethoxymethan ist als Narkotikum systemisch wirksam und die Reizwirkung ist nicht ausschlaggebend. Es liegen jedoch keine Daten zur pränarkotischen Wirkung am Menschen vor, deshalb wird die Kurzzeitwert-Kategorie II mit dem für systemisch wirksame Stoffe üblichen Überschreitungsfaktor von 2 beibehalten. In einer Entwicklungstoxizitätsstudie an der Ratte traten keine diesbezüglichen Effekte auf. Für Muttertiere ist eine NOAEC von 1954 ml/m 3 und für Nachkommen von

12 12 Dimethoxymethan ml/m 3 bestimmt worden. Studien an anderen Spezies liegen jedoch nicht vor, so dass Dimethoxymethan in Schwangerschaftsgruppe D mit Tendenz nach C eingestuft wird. Da aufgrund der hohen Flüchtigkeit nicht davon auszugehen ist, dass eine nennenswerte perkutane Belastung resultiert, und die Toxizität des Stoffes gering ist, wird die Substanz nicht mit H markiert. Die einzige tierexperimentelle Untersuchung der sensibilisierenden Eigenschaften, ein Maximierungstest nach Magnusson und Kligman am Meerschweinchen, verlief mit negativem Ergebnis. Über Sensibilisierungen an der Haut beim Menschen und an den Atemwegen wird nicht berichtet. Dimethoxymethan wird daher weder mit Sh noch mit Sa markiert. Es liegen keine Daten vor, die eine Einstufung in eine Kategorie für Keimzellmutagene begründen würden. 7 Literatur Dahl AR, Hadley WM (1982) Formaldehyde production promoted by rat nasal cytochrome P-450- dependent monooxygenases with nasal decongestants, essences, solvents, air pollutants, nicotine and cocaine as substrates. Toxicol Appl Pharmacol 67: Dallemagne MJ, Bacq ZM (1943) L anesthényl en clinique. Arch Int Pharmacodyn 69: Dow Chemical Company (1987) Toxicological properties and industrial handling hazards of dimethoxymethane. NTIS/OTS , EPA/OTS Doc # , NTIS, Springfield, VA, USA ECB (European Chemicals Bureau) (2000) Formaldehyd. IUCLID dataset, , ECB, Ispra, Italien Fiserova-Bergerova V, Pierce JT, Droz PO (1990) Dermal absorption potential of industrial chemicals: criteria for skin notation. Am J Ind Med 17: Gage JC (1970) The subacute inhalation toxicity of 109 industrial chemicals. Br J Ind Med 27: 1 18 Guy RH, Potts RO (1993) Penetration of industrial chemicals across the skin: a predictive model. Am J Ind Med 23: Hoechst Celanese Corporation (1989 a) Acute dermal toxicity study in rabbits with methylal. NTIS/OTS , EPA/OTS Doc # , NTIS, Springfield, VA, USA Hoechst Celanese Corporation (1989 b) Primary skin irritation study in rabbits with methylal. NTIS/OTS , EPA/OTS Doc # , NTIS, Springfield, VA, USA Hoechst Celanese Corporation (1989 c) Salmonella/mammalian-microsome preincubation mutagenicity assay with a closed phase incubation system. NTIS/OTS , EPA/OTS Doc # , NTIS, Springfield, VA, USA Hoechst Celanese Corporation (1990 a) Mutagenicity test on methylal in the CHO/HGPRT forward mutation assay. NTIS/OTS , EPA/OTS Doc # , NTIS, Springfield, VA, USA Hoechst Celanese Corporation (1990 b) Mutagenicity test on methylal in vivo mouse micronucleus assay. NTIS/OTS , EPA/OTS Doc # , NTIS, Springfield, VA, USA Hoechst Celanese Corporation (1990 c) Single acute exposure dose selection study on methylal. NTIS/OTS , EPA/OTS Doc # , NTIS, Springfield, VA, USA Hoechst Celanese Corporation (1994) Testing for subchronic (13 weeks) inhalation toxicity in male and female Wistar rats. Report No , unveröffentlichte Untersuchung Knoefel PK, Lonergan L, Leake CD (1932) Biochemorphic aspects of paraldehyde and certain acetals. Proc Soc Exp Biol Med 29: Lambiotte et Cie SA. (1996) Methylal, bacterial mutation assay. Report No. LAC 1/961982, unveröffentlichte Untersuchung Lambiotte et Cie SA. (1997) Methylal. A study for effects on embryofoetal development by inhalation administration in the rat. Report No. LBC 2/970964, unveröffentlichte Untersuchung

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