Sufentanil-ratiopharm 0,05 mg/10 ml, - 0,01 mg/2 ml Injektionslösung

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1 , - 0,01 mg/2 ml 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Ampulle mit 10 ml enthält 0,05 mg Sufentanil (0,005 mg/ml) als Sufentanilcitrat. Jede Ampulle mit 2 ml enthält 0,01 mg Sufentanil (0,005 mg/ml) als Sufentanilcitrat. Sonstiger Bestandteil: Natriumchlorid Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Klare, farblose Lösung Klare, farblose Lösung 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Intravenöse Anwendung Die intravenöse Anwendung von Sufentanil ist indiziert zur Anästhesie bei allen medizinischen Maßnahmen, bei denen endotracheale Intubation und Beatmung durchgeführt werden: als analgetische Komponente während Einleitung und Aufrechterhaltung von Kombinationsnarkosen als Monoanästhetikum. Epidurale Anwendung Die epidurale Anwendung von Sufentanil ist indiziert als ergänzendes analgetisches Mittel zu epidural verabreichtem Bupivacain, für die postoperative Behandlung von Schmerzen aufgrund allgemeiner, Thoraxund orthopädischer Chirurgie und nach einem Kaiserschnitt. für die Behandlung von Schmerzen während der Wehen und bei vaginaler Entbindung. Anwendung bei Kindern: Intravenöses Sufentanil-ratiopharm ist indiziert als Analgetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung von balanzierten Allgemeinanästhesien bei Kindern über 1 Monat. Epidurales Sufentanil-ratiopharm ist indiziert für die postoperative Behandlung von Schmerzen nach allgemeinchirurgischen, thorakalen oder orthopädischen Eingriffen bei Kindern, die 1 Jahr und älter sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Sufentanil sollte nur von Ärzten verabreicht werden, die Erfahrung mit dessen Gebrauch und den klinischen Auswirkungen der Anwendung haben. Die epidurale Verabreichung darf nur durch einen Arzt erfolgen, der hinreichend erfahren in der Technik der epiduralen Applikation ist. Die korrekte Position der Nadel oder des Katheters muss vor der Verabreichung überprüft Dosierung Die Dosierung von Sufentanil richtet sich nach Alter und Körpergewicht (kg) sowie individuell nach der klinischen Situation (klinischer Befund, Begleitmedikation, Narkoseverfahren, Art und Dauer des operativen Eingriffs). Die Wirkung der Initialdosis muss bei Verabreichung weiterer Dosen berücksichtigt Zur Vermeidung einer Bradykardie sollte, in Abhängigkeit von der klinischen Situation und den Begleiterkrankungen, die intravenöse Injektion einer geringen Dosis eines Anticholinergikums, unmittelbar vor Einleitung einer Allgemeinanästhesie, in Erwägung gezogen Intravenöse Verabreichung Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren 1. Sufentanil als analgetische Komponente in Kombinationsnarkosen: Einleitungsdosis intravenös als langsame Injektion oder als Infusion über 2 10 Minuten: 0,5 5,0 μg Sufentanil/kg Körpergewicht Erhaltungsdosis intravenös bei klinischen Zeichen nachlassender Analgesie: 0,15 0,7 μg Sufentanil/kg Körpergewicht 2. Sufentanil als Monoanästhetikum mit 100 % Sauerstoff (Kardio-/Neurochirurgie): Einleitungsdosis intravenös als langsame Injektion oder als Infusion über 2 10 Minuten: 8 30 μg Sufentanil/kg Körpergewicht Erhaltungsdosis intravenös bei klinischen Zeichen nachlassender Anästhesie: 0,35 1,4 μg Sufentanil/kg Körpergewicht Kinder und Jugendliche bis 12 Jahre Durch die große Variabilität der pharmakokinetischen Parameter bei Neugeborenen können keine verlässlichen Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder > 1 Monat Soweit keine Kontraindikation besteht, wird die Prämedikation mit einem Anticholinergikum wie Atropin für alle Dosierungen empfohlen. Einleitung der Anästhesie: Sufentanil-ratiopharm kann als langsame Bolusinjektion mit 0,2 0,5 μg/kg Körpergewicht über 30 Sekunden oder länger in Kombination mit einem Anästhetikum zur Anästhesieeinleitung verabreicht Bei größeren operativen Eingriffen (z. B. am Herzen) können Dosen bis zu 1 μg/kg Körpergewicht verabreicht Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten: Sufentanil-ratiopharm kann im Rahmen einer Kombinationsnarkose verabreicht Die Dosierung hängt von der Dosis begleitender Anästhetika sowie der Art und Dauer des Eingriffs ab. Einer Initialdosis von 0,3 2 μg/kg Körpergewicht als langsame Bolusinjektion über mindestens 30 Sekunden können bei Bedarf weitere Bolusgaben von 0,1 1 μg/kg Körpergewicht bis zu einem Maximum von 5 μg/kg Körpergewicht bei kardialen Eingriffen folgen. Hinweis: Die Erhaltungsdosen sollten individuell auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten und auf die vermutliche Restdauer der Operation abgestimmt Aufgrund eines verstärkten Abbaus im Körper können Kinder höhere Dosen oder eine häufigere Verabreichung benötigen, Bolusgaben von Sufentanil als Monoanästhetikum führen nicht zu einer ausreichenden Narkosetiefe und machen die Gabe zusätzlicher Anästhetika erforderlich. Epidurale Verabreichung Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren 1. Postoperative Schmerzen Für die postoperative Behandlung von Schmerzen aufgrund allgemeiner, Thoraxund orthopädischer Chirurgie und nach einem Kaiserschnitt. Nach präoperativer Anlage eines Periduralkatheters, dessen Lage durch Verabreichen einer Testdosis kontrolliert wurde, kann intraoperativ eine epidurale Aufsättigungsdosis verabreicht werden: ml Bupivacain 0,25 % plus 1 Mikrogramm Sufen tanil/ ml. In der postoperativen Phase sollte eine kontinuierliche epidurale Applikation von Bupivacain 0,175 % plus 1 Mikrogramm Sufentanil/ml als Basisinfusion zur Analgesie mit einer Infusionsrate von anfänglich 5 ml/stunde und zur Aufrechterhaltung mit einer individuell patientenadaptierten Infusionsrate von 4 14 ml/stunde erfolgen. Bei Bedarf sollte der Patient die Möglichkeit zur Bolusinjektion von 2 ml über ein patientengesteuertes Spritzenpumpensystem haben. Eine an der Spritzenpumpe voreingestellte Sperrzeit von 20 Minuten für eine weitere Bolusgabe wird empfohlen. 2. Für die Behandlung von Schmerzen während der Wehen und bei vaginaler Entbindung Ein Zusatz von 10 Mikrogramm Sufentanil in Verbindung mit epidural verabreichtem Bupivacain (0,125 % 0,25 %) gewährleistet eine länger andauernde und bessere Analgesie. Um eine bessere Durchmischung von Bupivacain und Sufentanil in der Spritze zu erreichen, sollte zuerst Sufentanil und dann Bupivacain im gewünschten Verhältnis aufgezogen Falls notwendig kann das optimale Gesamtvolumen von 10 ml durch Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung erreicht Zwei weitere Injektionen dieser Kombination können bei Bedarf verabreicht werden, wobei eine Pause von mindestens 30 min. zwischen den Einzelgaben einge- 1

2 , - 0,01 mg/2 ml 2 halten und die Höchstdosis von Bupivacain berücksichtigt werden sollte. Eine Gesamtdosis von 30 Mikrogramm Sufentanil sollte nicht überschritten Kinder und Jugendliche bis 12 Jahre Sufentanil-ratiopharm darf Kindern epidural nur durch Anästhesisten verabreicht werden, die in der Epiduralanästhesie bei Kindern und im Management atemdepressiver Wirkungen von Opioiden speziell geschult sind. Entsprechende Geräte zur Reanimation, einschließlich Hilfsmitteln zur Atemwegssicherung und Opioidantagonisten müssen unmittelbar verfügbar sein. Pädiatrische Patienten müssen mindestens 2 Stunden nach epiduraler Verabreichung von Sufentanil-ratiopharm auf Anzeichen einer Atemdepression überwacht Die Anwendung von epidural verabreichtem Sufentanil ist bei Kindern lediglich in einer begrenzten Anzahl von Fällen dokumentiert worden. Kinder > 1 Jahr: Eine einzelne intra-operativ verabreichte Bolusgabe von 0,25 0,75 μg/kg Körpergewicht Sufentanil-ratiopharm führt zu einer Schmerzlinderung für einen Zeitraum zwischen 1 und 12 Stunden. Die Dauer der tatsächlichen Analgesie wird durch den chirurgischen Eingriff und die gleichzeitige Verabreichung epiduraler Amid-Lokalanästhetika beeinflusst. Kinder < 1 Jahr: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sufentanil-ratiopharm bei Kindern jünger als 1 Jahr ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1). Die derzeit verfügbaren Daten für Kinder älter als 3 Monate sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, Empfehlungen zu Dosierungen können jedoch nicht gegeben Für Neugeborene und Säuglinge jünger als 3 Monate sind keine Daten verfügbar. Besondere Dosierungshinweise Die beabsichtigte Gesamtdosis sollte vorsichtig titrierend verabreicht werden, insbesondere wenn bei Patienten eine der folgenden Erkrankungen vorliegt nicht kompensierte Hypothyreose pulmonale Erkrankungen, vor allem solche mit verminderter Vitalkapazität Adipositas Alkoholkrankheit Bei diesen Patienten ist eine länger dauernde postoperative Überwachung angezeigt. Besondere Patientengruppen Eine Dosisreduktion sollte bei älteren und geschwächten Patienten sowie bei Patienten, die bereits mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Atemdepression verursachen, erwogen Bei Patienten unter chronischer Medikation mit Opioiden oder anamnestisch bekanntem Opioidabusus muss von einem erhöhten Dosisbedarf ausgegangen Bei Leber- und Niereninsuffizienz ist eine möglicherweise verminderte Ausscheidung zu berücksichtigen und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren. Intravenöse Verabreichung Hinweise: Sufentanil kann mit physiologischer Natriumchlorid oder Glukose-Lösung verdünnt Diese Verdünnungen sind kompatibel mit Plastik-Infusionsbestecken, sie sollten innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung appliziert Restmengen der unverdünnten oder verdünnten Lösung sind zu verwerfen. Schnelle Bolusinjektionen sind zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung eines Sedativums sollten die beiden Substanzen aus getrennten Spritzen verabreicht Dauer der Anwendung Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Dauer des Eingriffes. Sufentanil kann einmalig oder wiederholt angewendet Epidurale Verabreichung Da die fetale Herzfrequenz sich während epiduraler Applikation möglicherweise verändert, ist eine Beobachtung der Herzfrequenz und, falls notwendig, eine entsprechende Behandlung angezeigt. Dauer der Anwendung: Die Anwendungsdauer bei epiduraler Applikation richtet sich nach dem Verlauf der postoperativen Schmerzen. 4.3 Gegenanzeigen Sufentanil ist bei Patienten mit bekannter Unverträglichkeit gegen einen der Bestandteile oder andere Morphinomimetika kontraindiziert. Sufentanil darf nicht angewendet werden während der Stillzeit, 24 Stunden nach der Anästhesie kann wieder mit dem Stillen begonnen bei Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss. Gegenanzeigen bei intravenöser Anwendung: Die intravenöse Anwendung während der Geburt oder vor dem Abklemmen der Nabelschnur während des Kaiserschnitts wird nicht empfohlen, da die Möglichkeit einer Atemdepression beim Neugeborenen besteht. Dies steht im Gegensatz zur epiduralen Anwendung während der Geburt, bei der Sufentanil in Dosen von bis zu 30 μg keinen Einfluss auf den Zustand der Mutter oder des Neugeborenen hat (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit ). Sufentanil darf nicht intravenös angewendet werden bei akuten hepatischen Porphyrien Gegenanzeigen bei epiduraler Anwendung: Wie bei anderen epidural verabreichten Opioiden darf Sufentanil nicht verabreicht werden bei Patienten mit: schweren Blutungen oder Schock; Sepsis; Infektionen der Injektionsstelle; Veränderungen im Blutbild wie Thrombozytopenie und Koa gulopathie; oder eine Behandlung mit Antikoagulanzien oder einer anderen begleitenden Behandlung oder Krankheit, die eine epidurale Anwendung zur Kontraindikation macht. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Voraussetzungen für die intravenöse Anwendung sind Intubation und Beatmung. Nach jeder Gabe von Sufentanil sollte der Patient über einen angemessenen Zeitraum sorgfältig überwacht Besondere Patientengruppen Die Verabreichung rascher Bolus-Injektionen von Opioiden ist bei Patienten mit beeinträchtigter Gehirndurchblutung zu vermeiden; bei solchen Patienten wurde gelegentlich der transiente Abfall im mittleren arteriellen Druck von einer kurzdauernden Reduktion des zerebralen Perfusionsdruckes begleitet. Es wird empfohlen, bei älteren oder geschwächten Patienten die Dosis zu reduzieren. Opioide sind bei Patienten mit unkontrollierter Hypothyreose, pulmonalen Erkrankungen, verminderter respiratorischer Reserve, Alkoholismus oder eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vorsichtig zu titrieren. Solche Patienten erfordern zudem eine verlängerte postoperative Überwachung. Opioide können insbesondere bei hypovolämischen Patienten eine Hypotonie induzieren. Es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, mit denen der arterielle Blutdruck stabil gehalten wird. Sonstige Hinweise Wie bei allen potenten Opioiden: Sufentanil kann eine dosisabhängige Atemdepression hervorrufen; diese und andere pharmakologische Effekte können durch spezifische Antagonisten (z. B. Naloxon) aufgehoben Wegen der kurzen Wirkdauer der Antagonisten kann die Atemdepression jedoch erneut auftreten, so dass eine wiederholte Gabe des Antagonisten erforderlich werden kann. Die erforderliche Dosis und das Dosierungsintervall sind von der verabreichten Sufentanildosis und dem Zeitpunkt der letzten Gabe abhängig. Tiefe Anästhesie geht mit einer ausgeprägten Atemdepression einher, die auch noch bis in die postoperative Phase anhalten bzw. in dieser Phase erneut auftreten kann, wenn Sufentanil intravenös verabreicht wurde. Daher ist es unabdingbar, die Patienten in der postoperativen Phase adäquat zu überwachen. Es ist sicherzustellen, dass die apparative und medikamentöse Standardausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist. Hyperventilation während der Anästhesie kann das Ansprechen des Patienten auf CO 2 verändern, was sich auf die postoperative Atmung auswirkt. Muskelrigidität, die auch die Thorakalmuskulatur betrifft, kann auftreten und durch folgende Maßnahmen vermieden werden: langsame i. v.-injektion (normalerweise bei niedriger Dosierung ausreichend), Prämedikation mit Benzodiazepinen und Verabreichung von Muskelrelaxanzien. Bradykardie und möglicherweise Herzstillstand können auftreten, wenn der Patient unzureichende Mengen des Anticholinergikums erhalten hat oder wenn Sufentanil mit nicht-vagolytischen Muskelrelaxanzien kombiniert wird. Eine Bradykardie kann mit Atropin behandelt

3 , - 0,01 mg/2 ml Nicht-epileptische (myo)klonische Bewegungen können auftreten. Geburtshilfe Die intravenöse Anwendung unter der Geburt oder während des Kaiserschnittes vor der Abnabelung des Kindes ist kontraindiziert, da die Möglichkeit einer Atemdepression des Neugeborenen besteht. Kontrollierte Studien haben jedoch gezeigt, dass die epidurale Verabreichung von Sufentanil zusätzlich zu Bupivacain bis zu einer Dosis von 30 Mikrogramm während der Wehen die Verfassung von Mutter und Neugeborenem nicht beeinträchtigt. Bei Atemdepression oder beeinträchtigter Atemfunktion und Gefährdung des Fötus ist bei der epiduralen Verabreichung Vorsicht angebracht. Der Patient ist für mindestens eine Stunde nach jeder Dosis engmaschig zu überwachen, da es bald zu einer Atemdepression kommen kann. Kinder und Neugeborene Durch die große Variabilität pharmakokinetischer Parameter bei Neugeborenen besteht das Risiko einer Über- oder Unterdosierung bei intravenös verabreichtem Sufentanil-ratiopharm während der Neugeborenenphase (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von epiduralem Sufentanil-ratiopharm bei Kindern jünger als 1 Jahr ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch Abschnitt 4.2 und 5.1). Physische Abhängigkeit und Toleranz Sufentanil kann aufgrund seiner morphinartigen Eigenschaften zu physischer Abhängigkeit führen. Wird Sufentanil ausschließlich zur intraoperativen Anästhesie verwendet, ist das Auftreten einer solchen Abhängigkeit nicht zu erwarten. Nach längerer kontinuierlicher Anwendung in der Intensivtherapie kann sich dagegen eine physische Abhängigkeit entwickeln. Entzugserscheinungen sind möglich nach einer Behandlungsdauer von mehr als 1 Woche und wahrscheinlich nach mehr als 2 Wochen. Die folgenden Empfehlungen sind zu beachten. 1. Die Sufentanil-Dosis sollte das erforderliche Maß nicht überschreiten. 2. Die Dosierung ist langsam über mehrere Tage zu reduzieren. 3. Zur Unterdrückung von Entzugserscheinungen kann bei Bedarf Clonidin eingesetzt Patienten unter einer Dauertherapie mit Opioiden oder mit einer Vorgeschichte von Opioidmissbrauch benötigen möglicherweise höhere Dosen. Eine Ampulle enthält 1,54 mmol (34,4 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natrium-/kochsalzarmer) Diät. enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg Natrium) pro Ampulle. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei gleichzeitiger Anwendung mit Barbituraten, Opioiden, Tranquilizern, Neuroleptika, Alkohol, Allgemeinanästhetika oder anderen zentral dämpfenden Substanzen ist mit einer wechselseitigen Verstärkung der zentral dämpfenden Wirkung und der Atemdepression zu rechnen. Daher soll bei Verabreichung dieser Substanzen die Sufentanil- Dosis herabgesetzt bzw. nach Sufentanil- Gabe die Dosis anderer zentralwirksamer Mittel reduziert Die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen kann zu einem Blutdruckabfall führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sufentanil in hoher Dosierung und von Lachgas kann es zu einem Abfall von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzzeitvolumen kommen. Sufentanil wird beim Menschen hauptsächlich über das Enzym Cytochrom-P450-3A4 metabolisiert. Es wurde jedoch keine Invivo-Inhibition durch Erythromycin (einem bekannten Cytochrom-P450-3A4-Inhibitor) beobachtet. Obwohl keine klinischen Daten vorhanden sind, lassen In-vitro-Daten darauf schließen, dass andere potente Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) den Metabolismus von Sufentanil hemmen können. Dadurch könnte sich das Risiko einer verlängerten oder verzögerten Atemdepression erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen erfordert eine besonders sorgfältige Behandlung und Überwachung des Patienten; insbesondere kann eine Herabsetzung der Sufentanil-Dosis erforderlich sein. Üblicherweise wird empfohlen, eine Behandlung mit MAO-Hemmern zwei Wochen vor einem operativen Eingriff oder einer Anästhesie zu unterbrechen. Es liegen jedoch mehrere Berichte über einen unauffälligen Verlauf bei Anwendung von Fentanyl, einem verwandten Opioid, bei Patienten unter Behandlung mit MAO-Hemmern, vor. Die gleichzeitige Verabreichung von Sufentanil und Vecuronium oder Suxamethonium kann zu einer Bradykardie führen, insbesondere wenn der Puls bereits präoperativ (z. B. unter einer Therapie mit Calcium-Kanalblockern oder β-blockern) verlangsamt ist. In diesen Fällen muss die Dosis von einem oder von beiden Arzneistoffen reduziert 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Die Sicherheit von i. v.-sufentanil während der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht erwiesen, in tierexperimentellen Studien zeigten sich jedoch keinerlei teratogene Wirkungen. Wie bei anderen Arzneimitteln auch müssen die Risiken einer Behandlung gegen die möglichen Vorteile abgewogen Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Sufentanil passiert die menschliche Plazenta schnell mit einem linearen Anstieg bei steigender mütterlicher Plasmakonzentration. Das Verhältnis der umbilikalvenösen zur maternalen Konzentration beträgt 0,81. Die intravenöse Verabreichung bei der Geburtshilfe (einschließlich Sectio caesarea) wird nicht empfohlen, da Sufentanil, gleich anderen Opioiden, die Plazenta passiert und eine Atemdepression beim Neugeborenen bewirken kann. Kontrollierte klinische Studien während Entbindungen zeigten, dass Sufentanil als Zusatz zu epidural verabreichtem Bupivacain bis zu einer Gesamtdosis von 30 μg keine schädlichen Auswirkungen auf die Mutter oder das Neugeborene hat. Die intravenöse Anwendung während der Geburt ist jedoch kontraindiziert. Sufentanil passiert die Plazenta. Nach epiduraler Gabe einer Gesamtdosis von maximal 30 μg wurden in der Umbilikalvene durchschnittliche Plasmakonzentrationen von 0,016 ng/ml gemessen. Ein Antidot für die Behandlung des Kindes soll stets verfügbar sein. Stillzeit Sufentanil wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei der Verabreichung von Sufentanil an stillende Mütter ist Vorsicht geboten. Unter Berücksichtigung pharmakokinetischer Daten kann 24 Stunden nach dem Ende einer Narkose wieder mit dem Stillen begonnen 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Patienten sollen nach Verabreichung von Sufentanil die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen erst dann wieder aufnehmen, wenn seit der Gabe von Sufentanil ausreichend Zeit verstrichen ist. 4.8 Nebenwirkungen Die Sicherheit von Sufentanil wurde an 650 mit Sufentanil behandelten Patienten in 6 klinischen Studien untersucht. An 2 klinischen Studien davon, bei denen Sufentanil als Anästhetikum zur Induktion und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei großen chirurgischen Eingriffen (Bypass- oder Operationen am offenen Herz) i. v. angewendet wurde, nahmen 78 Patienten teil. Die übrigen 572 Patienten nahmen an 4 Studien teil, bei denen epidurales Sufentanil als postoperatives Analgetikum oder als analgetischer Zusatz zu epiduralem Bupivacain bei Wehen und vaginaler Entbindung verabreicht wurde. Die Sicherheitsdaten stammen von Patienten, die mindestens 1 Dosis Sufentanil erhielten. Basierend auf zusammengefassten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten (Inzidenz 5 %) berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (mit Inzidenz in %): Sedierung (19,5 %), Pruritus (15,2 %), Übelkeit (9,8 %) und Erbrechen (5,7 %). 3

4 , - 0,01 mg/2 ml 4 Bei der Bewertung der Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig 1/10 häufig 1/100 < 1/10 gelegentlich 1/1.000 < 1/100 selten 1/ < 1/1.000 sehr selten 1/ nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich: Rhinitis Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeit Nicht bekannt: anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Apathie, Nervosität Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Sedierung Häufig: neonataler Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen Gelegentlich: Ataxie, neonatale Dyskinesie, Dystonie, Hyperreflexie, Hypertonie, neonatale Hypokinesie, Somnolenz Nicht bekannt: Euphorie, Koma, Konvulsionen, unwillkürliche Muskelkontraktionen Augenerkrankungen Gelegentlich: Sehstörungen Nicht bekannt: Miosis Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie Gelegentlich: atrioventrikulärer Block, Zyanose, Bradykardie, Arrhythmie, abnormales EKG Nicht bekannt: Herzstillstand Gefäßerkrankungen Häufig: Hypertonie, Hypotonie, Blässe Nicht bekannt: Schock Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: neonatale Zyanose Gelegentlich: Bronchospasmus, Hypoventilation, Dysphonie, Husten, Schluckauf, Atemwegserkrankungen Nicht bekannt: Atemstillstand, Apnoe, Atemdepression, Lungenödem, Laryngospasmus Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Obstipation Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Pruritus Häufig: Hautverfärbung Gelegentlich: allergische Dermatitis, Hyperhidrose, Ausschlag, neonataler Ausschlag, trockene Haut Nicht bekannt: Erythem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Muskelzucken Gelegentlich: Rückenschmerzen, neonatale Hypotonie, Muskelrigidität Nicht bekannt: Muskelspasmen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Harnretention, Harninkontinenz Allgemeine Beschwerden und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Fieber Gelegentlich: Hypothermie, erniedrigte Körpertemperatur, erhöhte Körpertemperatur, Schüttelfrost, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle, Schmerz Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen: In einer placebokontrollierten Studie mit epidural verabreichtem Sufentanil unter der Geburt, traten bei Patientinnen, die gleichzeitig Bupivacain und Epinephrin erhielten, in mehr als 1 % der Fälle zusätzlich ein Venacava-Syndrom auf. Bei epiduraler Gabe können zusätzlich oder im Vergleich zur intravenösen Verabreichung häufiger, Nebenwirkungen wie Harnverhalten, Juckreiz und Übelkeit auftreten, die sehr häufig beobachtet wurden. Weiterhin können frühzeitige und, in sehr seltenen Fällen, verzögerte Atemdepression auftreten. Kinder und Jugendliche Ein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen ist nicht zu erwarten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D Bonn, Website: anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Anzeichen und Symptome Eine Sufentanil-Überdosierung manifestiert sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen. Abhängig von der individuellen Empfindlichkeit wird das klinische Erscheinungsbild vor allem durch das Auftreten einer Atemdepression, die von Bradypnoe bis Apnoe reichen kann, charakterisiert. Behandlung Im Falle einer Hypoventilation oder einer Apnoe soll Sauerstoff verabreicht und je nach Bedarf eine assistierte oder kontrollierte Beatmung durchgeführt Zur Kontrolle einer Atemdepression ist ggf. ein spezifischer Opioidantagonist (z. B. Naloxon) einzusetzen. Das schließt die Anwendung von rascher greifenden Gegenmaßnahmen nicht aus. Die Atemdepression kann länger als die Wirkung des Antagonisten anhalten, sodass zusätzliche Dosen des Antagonisten notwendig sein können. Sollte die Atemdepression zusammen mit einer Muskelrigidität auftreten, könnte ein intravenös zu verabreichendes Muskelrelaxans erforderlich werden, um die assistierte oder kontrollierte Beatmung zu erleichtern. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen. Körpertemperatur und Flüssigkeitszufuhr sind zu regulieren. Falls eine starke und/ oder anhaltende Hypotonie auftritt, soll die Möglichkeit einer Hypovolämie in Erwägung gezogen und ggf. durch entsprechende parenterale Flüssigkeitszufuhr behandelt 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- SCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Anästhetika/Opioidanästhetika ATC-Code: N01AH03 Sufentanil, ein hochpotentes Opioidanalgetikum, ist ein spezifischer μ-agonist mit einer im Vergleich zu Fentanyl 7- bis 10-mal höheren Affinität zu den μ-rezeptoren. Die analgetische Potenz ist etwa 500- bis mal stärker als die von Morphin. Nach intravenöser Gabe wird das Wirkmaximum innerhalb weniger Minuten erreicht. Wesentliche Erkenntnisse aus den pharmakologischen Studien waren kardiovaskuläre Stabilität, Fentanylanaloge EEG-Reizantworten und fehlende Immunsuppression, Hämolyse oder Histaminfreisetzung. Eine mögliche Bradykardie wird, wie bei anderen Opioiden, durch Wirkung am zentralen Vaguskern erklärt. Herzfrequenzsteigerungen durch Pancuronium werden durch Sufentanil nicht oder nur geringfügig unterdrückt. Sufentanil besitzt eine hohe therapeutische (und Sicherheits-) Breite (LD50/ED50 für den niedrigsten Analgesiegrad) bei Ratten. Mit ist dieser Quotient höher als der von Fentanyl (277) oder Morphin (69,5). Aufgrund einer begrenzten Akkumulation und schnellen Elimination aus den Speicherkompartimenten kommt es zu einer schnellen Erholung. Die analgetische Wirkung ist dosisabhängig und kann dem operationsbedingten Schmerzniveau angepasst Sufentanil kann in Abhängigkeit von Dosis und Injektionsgeschwindigkeit Rigor, Euphorie, Miosis und Bradykardie verursachen. Die Wirkung von Sufentanil kann durch die Gabe eines Antagonisten abgeschwächt bzw. aufgehoben Kinder und Jugendliche Epidurale Verabreichung: Nach einer Verabreichung von 0,75 μg Sufentanil/kg Körpergewicht bei 15 Kindern zwischen 4 und 12 Jahren betrug der Beginn und die Dauer der Analgesie im Mittel 3,0 ± 0,3 bzw. 198 ± 19 Minuten.

5 , - 0,01 mg/2 ml Epidurales Sufentanil zur postoperativen Schmerzkontrolle wurde nur einer begrenzten Zahl von Kindern im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr als einzelne Bolusgabe von 0,25 0,75 μg/kg Körpergewicht verabreicht. Bei Kindern älter als 3 Monate wurde durch eine epidurale Bolusgabe von 0,1 μg Sufentanil/kg Körpergewicht, gefolgt von einer epiduralen Infusion von 0,03 0,3 μg/kg/h in Kombination mit einem Amid-Lokalanästhetikum eine effektive postoperative Analgesie für bis zu 72 Stunden nach einem subumbilikalen Eingriff erreicht. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Studien mit intravenösen Dosen von μg Sufentanil, in denen über einen längeren Zeitraum Messungen der Serumkonzentrationen durchgeführt wurden, zeigten folgende Ergebnisse: Die Halbwertszeiten der Verteilungsphase betrugen 2,3 4,5 Minuten und Minuten, die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit 784 (Bereich ) Minuten, das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment 14,2 l, das Verteilungsvolumen im Steady state 344 l und die Clearance 917 ml/min. Aufgrund der methodisch bedingten Nachweisgrenze ergab sich nach der 250-μg-Dosis eine signifikant kürzere Eliminationshalbwertszeit (240 Minuten) als nach μg. Für den Abfall der Plasmakonzentration vom therapeutischen in den subtherapeutischen Bereich sind die Halbwertszeiten der Verteilungsphase bestimmend, nicht die terminale Halbwertszeit (4,1 Stunden nach 250 μg bis Stunden nach μg). Im untersuchten Dosisbereich zeigt die Pharmakokinetik von Sufentanil einen linearen Verlauf. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich in Leber und Dünndarm. Annähernd 80 % der zugeführten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, nur 2 % der Dosis als unveränderte Substanz. Sufentanil wird zu 92,5 % an Plasmaproteine gebunden. Kinder und Jugendliche: Die pharmakokinetischen Informationen für Kinder sind begrenzt. Intravenöse Verabreichung Die Plasmaproteinbindung ist bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen niedriger und steigt mit dem Alter an. Bei Neugeborenen ist ca. 80,5 % des Sufentanils an Proteine gebunden im Vergleich zu 88,5 % bei Säuglingen, 91,9 % bei Kindern und 92,5 % bei Erwachsenen. Nach Verabreichung eines intravenösen Sufentanil-Bolus von μg/kg Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten in der Herzchirurgie kann die Pharmakokinetik von Sufentanil durch eine triexponentielle Kurve wie bei Erwachsenen beschrieben werden (siehe Tabelle). Die Plasmaclearance bezogen auf das Körpergewicht war bei Säuglingen und Kindern im Vergleich zu Jugendlichen höher, wobei deren Plasmaclearance-Raten vergleichbar mit denen von Erwachsenen waren. Bei Neugeborenen war die Plasmaclearance signifikant geringer und wies eine große Variabilität auf (Bereich 1,2 bis 8,8 ml/min/kg; ein einzelner Wert lag bei Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Sufentanil bei Kindern nach Verabreichung von μg/kg Körpergewicht Sufentanil als einzelne intravenöse Bolusgabe (N = 28) Alter N V dss (l/kg) Mittelwert (± SD) Neugeborene (0 30 Tage) Säuglinge (1 23 Monate) Kinder (3 11 Jahre) Jugendliche (13 18 Jahre) 21,4 ml/min/kg). Neugeborene zeigten ein größeres Verteilungsvolumen im Steady state und eine verlängerte Halbwertszeit Pharmakodynamische Unterschiede, beruhend auf Unterschieden pharmakokinetischer Parameter, können größer sein, wenn die ungebundene Fraktion berücksichtigt wird. Siehe Tabelle oben. Epidurale Verabreichung: Nach epiduraler Gabe von 0,75 μg Sufentanil/kg Körpergewicht bei 15 Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahren bewegten sich die Plasmaspiegel, die 30, 60, 120 und 240 min nach der Injektion gemessen wurden im Bereich von 0,08 ± 0,01 bis 0,10 ± 0,01 ng/ml. Bei 6 Kindern im Alter zwischen 5 und 12 Jahren, die einen Bolus von 0,6 μg Sufentanil/kg Körpergewicht erhielten, gefolgt von einer kontinuierlichen epiduralen Infusion mit 0,08 μg/kg/h Sufentanil und 0,2 mg/kg/h Bupivacain über 48 h, wurde die maximale Konzentration ca. 20 min nach der Bolus-Injektion erreicht und wies ein Intervall von unterhalb der Nachweisgrenze (< 0,02 ng/ml) bis zu 0,074 ng/ml auf. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität Bezüglich akuter Toxizität siehe Abschnitt 4.9 Subakute und chronische Toxizität Sufentanil zeigte bei täglicher Injektion über einen Monat die für narkotische Analgetika typischen Effekte. Bei Hunden wurde Ataxie, Hypoxie, Mydriasis und Schlaf beobachtet. Ratten zeigten Exophthalmus, Muskelstarre und einen Verlust des Aufrichtereflexes. Bei allen Tieren kam es zu einer verminderten Futteraufnahme und damit zu einer Gewichtsabnahme. Dadurch und durch die täglich wiederholt eintretende Reduktion der physischen Aktivität sind auch die unspezifischen Toxizitätszeichen zu erklären. Reproduktionstoxizität Sufentanil passiert die Plazenta und erreicht in Rattenfeten eine Konzentration von 33 % der im mütterlichen Plasma gemessenen Spitzenkonzentration. Auswirkungen auf die t 1/2β (min) Mittelwert (± SD) Reproduktion (Fertilitätsstörungen, embryotoxische Wirkungen, fetotoxische Wirkungen, Neugeborenensterblichkeit) wurden in Untersuchungen an Ratten und Kaninchen erst im für die Elterntiere toxischen Dosisbereich festgestellt (entsprechend dem 2,5-fachen der Dosis beim Menschen für Tage). Teratogene Effekte wurden nicht beobachtet. Mutagenität Aus den vorliegenden Mutagenitatsstudien ergaben sich keine Hinweise auf mutagene Eigenschaften von Sufentanil. Tumorerzeugendes Potenzial Langzeituntersuchungen am Tier auf ein Tumor erzeugendes Potenzial liegen nicht vor. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Citronensäure, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten Sufentanilcitrat ist physikalisch inkompatibel mit Diazepam, Lorazepam, Phenobarbital-Natrium, Phenytoin-Natrium und Thiopental-Natrium. 6.3 Dauer der Haltbarkeit CL (ml/kg/min) Mittelwert (± SD) 9 4,15 (1,01) 737 (346) 6,7 (6,1) 7 3,09 (0,95) 214 (41) 18,1 (2,8) 7 2,73 (0,50) 140 (30) 16,9 (3,2) 5 2,75 (0,53) 209 (23) 13,1 (3,6) CL = Plasmaclearance, bezogen auf das Körpergewicht; N = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Patienten; SD = Standardabweichung; t 1/2β = Halbwertszeit in der Eliminationsphase; V dss = Verteilungsvolumen im Steady state. Die genannte Altersspanne entspricht derjenigen der pädiatrischen Studienteilnehmer. 3 Jahre Haltbarkeit nach Anbruch: Nach Anbruch Inhalt sofort verwenden. Einzeldosisbehältnis, Restmengen verwerfen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 C lagern. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Packung mit 5 Ampullen zu 10 ml Sufentanil-ratiopharm 0, 01 mg/2 ml Packung mit 5 Ampullen zu 2 ml 5

6 , - 0,01 mg/2 ml 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/ der Rekonstitution/des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. 7. INHABER DER ZULASSUNG ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm 8. ZULASSUNGSNUMMERN DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN Datum der Erteilung der Zulassungen: 15. Mai 2000 Datum der Verlängerung der Zulassungen: 21. September STAND DER INFORMATION 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig entsprechend der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung 6 Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH Fachinfo-Service Mainzer Landstraße Frankfurt