Radiopharmazie. Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Dr. W. Rutz

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1 Radiopharmazie Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Dr. W. Rutz Rostock, Sep. 2015

2 Agenda 2 Radiochemie Nuklide für die Nuklearmedizin Nukliderzeugung Radiopharmaka Physiologische Prozesse Synthesen Datei:

3 Radiochemie Chemie radioaktiver Atome - Grenzwissenschaft zwischen Chemie und Physik - Grundlage der Nuklearmedizin Wichtige Parameter von Radionukliden: für Nuklearmedizin geeignet Strahlungsart Diagnostik, Therapie Halbwertszeit (HWZ) (Sekunden) Minuten Stunden Tage (Monate) relativ kurz Strahlungsenergie... kev-... (MeV) niedrig, mittel

4 Nukliderzeugung Kernreaktor Zyklotron Beschuss der neutralen Ausgangsnuklide mit langsamen Neutronen führt zu instabilen Kernen mit Neutronenüberschuss. Auch Kernspaltung möglich, deren Spaltprodukte radioaktiv sind Beschuss der Ausgangsnuklide mit geladenen Teilchen (Protonen, Deuteronen -Teilchen) führt zu Protonenüberschuss. Energie (mv²/2): MeV Nuklidgeneratoren Wichtige, medizinisch genutzte Radionuklide Ein Mutternuklid zerfällt in sein Tochternuklid, welches dann chemisch abgetrennt werden kann. Das Mutternuklid wird vom Kernreaktor oder Zyklotron geliefert 90 Y (64 h) 131 I (8 d) 133 Xe 11 C 13 N 15 O 18 F (110 min) 123 I (13 h) 99m Tc (6 h) 68 Ga (68 min) 87m Sr (2,8 h) 99 Mo (2,8 d) Mutternuklid

5 Nukliderzeugung im Zyklotron Magnetfeld von oben nach unten durch das Zyklotron Protonen- Strahl 14 N Target 11 C Halbwertszeiten medizinischer Positronenstrahler: Ionenquelle Positronenstrahler für PET-Untersuchungen Hochfrequenzspannung zur Beschleunigung der Ionen (geladene Teilchen) 11 C : 20,3 min 13 N : 10,1 min 15 O : 2 min 18 F : 110 min Für zentrale Herstellung ist nur Fluor geeignet! Für die KNuk wird dieses z.z. aus Berlin geliefert. Ab Ende 2015 eigenes Zyklotron

6 Zyklotron der KNuk (ab Dez. 2015) 6 Datei:

7 Nuklidgenerator Elutionsmittel Luftkanüle Beispiel 99m Tc-Generator 99 Mo 2,8 Tage Abschirmung Absorber, mit Mutternuklid ( 99 Mo) beladen Filter Radioaktives Gleichgewicht Eluat mit Tochternuklid ( 99m Tc) 99m Tc 6 Std. 99 Tc zwischen 99 Mo und 99m Tc baut sich nach jeder Elution neu auf stabil

8 Radionuklidgenerator: 99m Tc 99 Molybdän 99m Technetium 99 Technetium 99 Ruthenium 2,5 d, 6 h,, 140 kev 10 5 a, stabil 100% 99 Mo Elutionen 99m Tc Radioaktives Gleichgewicht Zwischen Mutter- und Tochternuklid h 3-4 HWZ des Tochternuklids, bis Nominalaktivität wieder erreicht ist

9 Mo-Tc-Nuklidgeneratoren der KNuk Generator Abschirmung Eluatgefäß- Abschirmung

10 Nuklidgenerator geöffnet für Elution Elutionsmittelgefäß Eluatgefäßstutzen

11 Ga-68-Generator Gallium-Generator und Dotatoc/Dotanoc- Syntheseeinheit 11 Datei:

12 Chemische Reaktionen Isotop + Pharmakon (mit spezifischer Radiokinetik) Radiopharmakon R* + Ph RPh R* (10-8 g, trägerfrei) Ph (großer Überschuss, mg) Reaktionskinetik: d[r*] / dt = k [R*] [Ph] [R*] mol l -1 Verträglichkeit und Nebenwirkungen werden durch das Pharmakon bestimmt! Tc-Pharmaka: 2 TcO Sn H + 2 TcO Sn H 2 O TcO 2+ + MDP TcMDP Iod-Pharmaka: I - + Ox. I + I + + R-C 6 H 4 -OH R-C 6 H 3 I-OH + H + PET-Pharmaka:

13 Stoffwechsel Prinzip: gleicher Ionenradius Ionenradien: Cl pm Br pm I pm TcO pm I I - Szintigraphie Hormonsynthese in Schilddrüse 131 I - Therapie 99m TcO - 4 Iodtrapping, Szintigraphie K + Muskel, Tumore 201 Tl +, 99m Tc-MIBI Myokard, Nebenschilddrüse, Hirntumore, Bronchial-Ca

14 Tc-Pertechnetat O.... I O : Tc : O.. O : :.. Ionenradien: I - : 216 pm TcO - 4 : 216 pm L-Tyroxin COOH H 2 N C H CH 2 I I O OH I I

15 Knochenstoffwechsel Prinzip: Ionenaustausch Apatit: Ca 2+, PO 4 3-, OH - 89 Sr 2+ ersetzt Ca 2+ Therapie von Knochenmetastasen 18 F - ersetzt OH - Szintigraphie 99m Tc-Diphosphonate ersetzen PO 4 3- und Ca 2+ Komplex zwischen 99m Tc und Diphosphonat, Komplex wird im Knochen zerlegt und anschließend getrennter Ionenaustausch Szintigraphie

16 Perfusion Prinzip: Kapillarblockade 16 99m Tc-Mikrosphären 99m Tc-MAA Lungenperfusion Lungenembolie Jede Kapillare wird verstopft, keine hämodynamischen Auswirkungen. 99m Tc-HMPAO 99m Tc-EC chemische Mikrosphäre : ph shift agent ph 7,4 lipophil ph 6,9 hydrophil Hirnperfusion Leukozytenmarkierung Datei:

17 Stoffwechsel Prinzip: Stoffwechselblockade Glukose: Tumor Entzündung (Leukozyten) F-18 FDG: keine vollständige Verstoffwechselung, Verhält sich zunächst wie ein Zucker, wird aber dann zu Glukose-6-phosphat verstoffwechselt und danach Stoffwechselblock Trapping in Tumoren und Entzündungsherden

18 Glucose H CH 2 OH H O H HO OH H OH H OH Synthesereaktion H CH 2 OH O H H HO OH H OH 2-[ 18 F] Desoxyglucose (FDG) H 18 F

19 Synthesemodul: HB3

20 FDG-Syntheseeinheit: Neptis 20 Datei:

21 Peptid-Markierungseinheit: Gallelut 21 Datei:

22 Multi-Synthesemodul: GRP 22 Datei:

23 PET-Tracer mit GRP-Modul 23 Datei:

24 GMP-konforme Tracersynthese 24 Die Herstellung von Radiopharmaka soll unter GMP- Bedingungen erfolgen. GMP bedeutet: Good Manufacturing Practice Herstellung unter GMP erfolgt mit Synthesemodulen nach SOP. SOP steht für: Standard Operation Procedure. Wichtige SOP: Herstellungsprotokoll Qualitätskontrollprotokoll Datei:

25 Arbeit mit Schutzbekleidung 25 Datei:

26 Minimale Erfordernisse zur Synthese und Herstellung der Radiopharmaka: Qualitätskontrolle: HPLC zur Überprüfung der chemischen und radiochemischen Reinheit Gaschromatographie zur Bestimmung der chemischen Reinheit und Lösungsmittelrückständen Radio-Dünnschichtchromatographie zur Bestimmung der radiochemischen Reinheit Bestimmung des ph-wertes Bestimmung des Endotoxin-Gehaltes Bestimmung der radiochemischen Identität und Konzentration Bestimmung der spezifischen Aktivität Bestimmung der Osmolalität Sterilität: Filterintegritätstest (vor Freigabe) und Bakterienwachstum (nach Freigabe) Für den Betrieb eines Cyklotrons und die radiochemischen Synthesen sind entsprechend ausgebildetes radiochemisches und technisches Personal erforderlich 26 Datei:

27 Pharmakon Pertechnetat TcO - 4 Diethylentriaminpentaazetat DTPA Imidodiazetat EHIDA Imidodiazetat Bridatec TM Diphosphonate TECEOS TM Merkaptoazetyl(glyzin) 3 MAG 3 Dimercaptosuccinicacid DMSA (IV) DMSA (V) Sestamibi Cardiolite TM MAK Anti-Granulozyt TM MAK Anti-CEA TM MAK CEA-Scan TM Nanopartikel Nanocoll TM Mikropartikel Albu-Res TM Anwendung Schilddrüse, Speicheldrüsen,Hirn Nieren Leber, Galle Leber, Milz Skelett Nieren Nieren Tumorsuche Herz Immunszintigraphie Immunszintigraphie Immunszintigraphie Leber, Knochenmark Leber, Milz, Knochenmark, Entzündungen

28 Anwendungsgebiete von Radionukliden Nuklid Pharmakon Anwendung 32 P Na 3 PO 4 Natriumphosphat Skeletttherapie 81m Kr Kr Krypton zerebrale Durchblutung, Perfusion, Herz 90 Y Y-Zitrat Yttriumzitrat Radiosynoviorthese 169 Er Er-Zitrat Erbiumzitrat Radiosynoviorthese 186 Re Re-Sulfid Rheniumsulfid Radiosynoviorthese 131 I NaI Natriumiodid Schilddrüse, Diagn.+Therapie 123 I NaI Natriumiodid Schilddrüsendiagnostik 123 I MIBG Meta-Iodbezylguanidin Tumorlokalisation 131 I MIBG Meta-Iodbezylguanidin Tumortherapie 201 Tl TICI Thalliumchlorid Herzdiagnostik 224 Ra RaCl 2 Radiumchlorid Therapie Morbus Bechterew 89 Sr SrCl 2 Strontiumchlorid Skeletttherapie 177 Lu Lu-Dotatoc Lutetiumdotatoc Therapie neuroendokriner Tumoren

29 Anwendungsgebiete von PET-Radionukliden Nuklid Pharmakon Anwendung 18 F FDG Fluordesoxyglucose Tumor, Myokard FET Fluorethyltyrosin Hirntumore FEC Fluorethylcholin Prostatakarzinom FLT Fluordesoxythymidin Tumordiagnostik FMISO Fluormisonidazol Hypoxie von Tumoren FDOPA Fluordopa Neurologie NEURACEQ Fluorbetaben Alzheimer. 68 Ga DOTATOC 68 Ga-Dotatoc neuroendokrine Tumore DOTANOC 68 Ga-Dotanoc neuroendokrine Tumore DOTATATE 68 Ga-Dotatate neuroendokrine Tumore PSMA 68 Ga-PSMA Prostatakarzinom 11 C Cholin 11 C-Cholin Prostatakarzinom 124 I

30 , 30 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit Datei:

31 Kontakt Klinik für Nuklearmedizin Dr. W. Rutz tel. 9027