Wichtige sicherheitsrelevante Informationen für Ärzte zur Handhabung von intravitrealen Injektionen bei einer LUCENTIS (Ranibizumab)-Behandlung

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1 Wichtige sicherheitsrelevante Informationen für Ärzte zur Handhabung von intravitrealen Injektionen bei einer LUCENTIS (Ranibizumab)-Behandlung Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre Genehmigung 06/2017, Stand 07/2017, Artikelnummer

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3 Einleitung Dieser Leitfaden zur Anwendung von Ranibizumab wurde als Teil der Zulassungsauflagen erstellt. Im Rahmen des Risikomanagement- Plans wurden über die Routinemaßnahmen hinaus zusätzliche risikominimierende Maßnahmen mit der Zulassung des Arzneimittels beaufl agt, um das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen bei der Injektion von Ranibi zumab zu reduzieren und sicherzustellen, dass die Anwender die besonderen Sicherheits anforderungen kennen und berücksichtigen. Diese Broschüre hebt im Besonderen drei Risiken für das Auge hervor, die als besonders kritisch im Zusammenhang mit einer intravitrealen Injektion identifiziert wurden: infektiöse Endophthalmitis, iatrogene traumatische Katarakt und Anstieg des Augeninnendrucks (IOD). Diese Broschüre soll nicht die Fachinformation des Arzneimittels LUCENTIS bzw. der LUCENTIS -Fertigspritze ersetzen. Die vollständigen Informationen zum Sicherheitsprofil des Arzneimittels, einschließlich aller unerwünschten Ereignisse, die durch intravitreale Injektio nen der Lösung verursacht werden können, sind in der entsprechenden Fachinforma tion detailliert dargestellt. 1, 2 Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre 3

4 FERTIGSPRITZE UND DURCHSTECHFLASCHE: EINFÜHRUNG UND SICHERHEIT Behandlung mit Ranibizumab Hintergrund LUCENTIS (Ranibizumab) ist ein humanisiertes, monoklonales Antikörperfragment, das speziell für die intravitreale Injektion entwickelt wurde und mehrere Isoformen des biologisch aktiven vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF-A) bindet und hemmt. 1, 2 Indikationen Es wird angewendet bei Erwachsenen zur: 1, 2 Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer chorioidalen Neovaskularisation (CNV) Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines retina len Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss oder Zentralvenenverschluss) Kontraindikationen Es darf nicht angewendet werden bei: 1, 2 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (s. Abschnitt 6.1 der Fachinformation) einer bestehenden okularen oder periokularen Infektion bzw. einem Verdacht darauf einer bestehenden schweren intraokularen Entzündung Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Leberfunktion: Die Injektionslösung wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Jedoch sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorkehrungen erforderlich. Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine Anpassung der Dosis ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig. Ältere Patienten: Es ist keine Anpassung der Dosis für ältere Patienten erforderlich. Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre sind. Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Einzelfalldaten zu jugendlichen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren mit einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV werden in Abschnitt 5.1 der Fachinformation beschrieben. Okulares und systemisches Sicherheitsprofil von LUCENTIS Das Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit von Ranibizumab basieren auf klinischen Studien und Erfahrungen aus der klinischen Praxis seit der Zulassung. Detaillierte Informationen zum Sicherheitsprofil und zur Verträglichkeit des Arzneimittels enthalten die Fachinformationen. 1, 2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die in Zusammenhang mit dem Injektionsverfahren stehen, umfassen infektiöse Endophthalmitis, iatrogene traumatische Katarakt und Anstieg des Augeninnendrucks. Andere schwerwiegende okulare Ereignisse, die bei mit LUCENTIS behandelten Patienten beobachtet wurden, waren intraokulare Entzündung, rhegmatogene Netzhautablösung, Einriss der Retina und Erblindung. 4 Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre

5 FERTIGSPRITZE UND DURCHSTECHFLASCHE: RISIKOPRÄVENTION UND HANDHABUNG Vorbeugung und Handhabung der wichtig sten injektionsbedingten Risiken bei LUCENTIS Folgende Nebenwirkungen können bei intravitrealen Injektionen u. a. auftreten: Infektiöse Endophthalmitis Traumatische Katarakt Anstieg des Augeninnendrucks (IOD) Überdosierung Bei der Verabreichung der Injektionslösung ist auf eine korrekte aseptische Verfahrensweise zu achten. Weiterhin sollten die Patienten in der Woche nach der Injektion beobachtet werden, um eine schnelle Behandlung im Falle von Infektionen zu gewährleisten. Weisen Sie die Patienten auf Symptome potenzieller Nebenwirkungen hin und fordern Sie sie auf, Ihnen jegliche Anzeichen einer Entzündung oder Infektion sofort mitzuteilen. Infektiöse Endophthalmitis Charakteristika Infektiöse Endophthalmitis ist eine schwerwiegende Erkrankung des Auges, bei der eine Entzündung des Glaskörperraums vorliegt, die möglicherweise zur Erblindung führen kann. 3 Infektiöse Endophthalmitis wird durch eine intraokulare Infektion verursacht: Häufig beteiligte Pathogene sind Hautbakterien, darunter Koagulase-negative Staphylokokken, Staphylococcus aureus und Streptokokken. 3 Streptococcus viridans (ein kommensaler Rachenkeim) wurde mehr als dreimal häufiger in Fällen von infektiöser Endophthalmitis nach intravitrealer Injektion isoliert als nach intraokularen Operationen. 4 Ereignisse wie penetrierendes Trauma, Operationen und intravitreale Injektionen, die in die Integrität des Augapfels eingreifen, können zu einer infektiösen Endophthalmitis führen. 3 Vorbeugung und Handhabung Die Injektionslösung sollte gemäß den in der Fachinformation dargestellten Schritten für die intravitreale Injektion vorbereitet und angewendet werden. Diese sind auf den Seiten 8 bis 12 dieser Broschüre zusammengefasst. Es ist erforderlich, den Injektionsvorgang unter aseptischen Bedingungen durchzuführen, um eine Kontamination des Auges zu vermeiden. Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend ihren behandelnden Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome wie Augenschmerzen, zunehmende Augenbeschwerden, zunehmende Augenrötung, verschwommenes Sehen oder vermindertes Sehvermögen, plötzlichen Sehverlust, eine zunehmende Zahl kleiner Partikel ( Fliegende Mücken ), schwarzer Punkte oder farbiger Lichtkränze ( Halos ) in ihrem Gesichtsfeld, Lichtblitze, trockenes Auge oder eine erhöhte Lichtempfindlichkeit oder vermehrten Tränenfluss entwickeln. 1,2 Die Fertigspritze ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Die Wiederverwendung kann zur Kontamination und damit zu einer anschließenden Infektion führen. Geeignete Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer infektiösen Endophthalmitis sollten gemäß der etablierten klinischen Praxis erfolgen. Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre 5

6 FERTIGSPRITZE UND DURCHSTECHFLASCHE: RISIKOPRÄVENTION UND HANDHABUNG Iatrogene traumatische Katarakt Charakteristika Eine traumatische Katarakt kann durch Trauma der intraokularen Linse infolge einer penetrierenden oder nichtpenetrierenden okularen Verletzung verursacht werden. Eine traumatische Katarakt kann zum Verlust des Sehvermögens führen und einen chirurgischen Eingriff erfordern. 5 Vorbeugung und Handhabung Um das Risiko einer traumatischen Katarakt zu verringern, ist es entscheidend, die Injektionslösung gemäß den in der Fachinformation dargestellten Schritten für die intravitreale Injektion, die auf den Seiten 8 bis 12 dieser Broschüre zusammengefasst sind, vorzubereiten und anzuwenden. 1, 2 Es ist darauf zu achten, dass die Injektionskanüle 3,5 4,0 mm posterior zum Limbus in Richtung der Glaskörpermitte eingebracht wird, wobei der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden sollte, um einen Kontakt mit der Linse zu vermeiden. Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt zu informieren, wenn sie Symptome wie plötzliches unscharfes Sehen oder Visusbeeinträchtigung bemerken. 1, 2 Geeignete Maßnahmen und die Behandlung einer traumatischen Katarakt sollten gemäß der etablierten klinischen Praxis erfolgen. Anstieg des Augeninnendrucks (IOD) Charakteristika Ein Anstieg des IOD innerhalb von 60 Minuten nach der Injektion ist sehr häufig. Der Anstieg des IOD wird durch Injektion von Flüssigkeit ins Auge verursacht und ist umso wahrscheinlicher, je größer die verabreichten Volumina sind. Ein Anstieg des IOD nach einer Injektion verläuft oft asymptomatisch und klingt gewöhnlich rasch ab (ist vorübergehend), kann aber auch zu Augenschmerzen und Visusverschlechterung führen. Vorbeugung und Handhabung Die Lösung soll als intravitreale Einzelinjektion mit einem Injektionsvolumen von 0,05 ml verabreicht werden. Das Injektionsvolumen sollte genau kontrolliert werden, um das Risiko für einen IOD-Anstieg zu minimieren. Bei einer Überdosierung sollte der IOD überwacht und nach Ermessen des Arztes behandelt werden. 1, 2 Der IOD und die Durchblutung der Sehnervenpapille müssen überwacht und bei Bedarf behandelt werden. 1, 2 Die Behandlung des IOD-Anstiegs sollte gemäß der etablierten klinischen Praxis erfolgen. Eine Parazentese sollte nur in solchen Fällen durchgeführt werden, in denen das Ausmaß des IOD-Anstiegs das Sehvermögen bedroht. 6 6 Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre

7 FERTIGSPRITZE UND DURCHSTECHFLASCHE: RISIKOPRÄVENTION UND HANDHABUNG Überdosierung bei Verwendung der Fertigspritze Charakteristika Die Fertigspritze enthält mehr Injektionslösung als für eine Anwendung notwendig ist. Daher ist das Volumen vor der Anwendung auf 0,05 ml zu reduzieren. Das überschüssige Volumen ist dazu da, die Kanüle und die Fertigspritze für die Injektion vorzubereiten. Vorbeugung und Handhabung Die Anleitung zur Anwendung gemäß Fachinformation, zusammengefasst auf den Seiten 8 bis 9 dieser Broschüre, sollte genau eingehalten werden, um eine exakte Dosierung mit der Fertigspritze zu gewährleisten. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, müssen der IOD und die Durchblutung der Sehnervenpapille beobachtet und, wenn notwendig, behandelt werden. Eine Parazentese sollte nur in solchen Fällen durchgeführt werden, in denen das Ausmaß des IOD-Anstiegs das Sehvermögen bedroht. Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre 7

8 FERTIGSPRITZE VORBEREITUNG Vorbereitung von LUCENTIS für die intravitreale Injektion mit der Fertigspritze Um die Lösung für die intravitreale Injektion vorzubereiten, beachten Sie die Gebrauchsanleitung. Für die Vorbereitung der Fertigspritze, folgen Sie bitte den folgenden Anweisungen: Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch einer intravitrealen Injektion vorgesehen. Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 0,5 mg (0,05 ml). Das entnehmbare Volumen der Fertigspritze (0,1 ml) darf nicht vollständig verwendet werden. Die überschüssige Menge ist vor der Injektion zu verwerfen. Eine Injektion mit dem kompletten Volumen der Fertigspritze hat eine Überdosierung zur Folge. Einleitung Lesen Sie vor Gebrauch der Fertigspritze alle Anweisungen aufmerksam durch. Die Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Fertigspritze ist steril. Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn die Verpackung beschädigt ist. Das Öffnen der versiegelten Blisterpackung und alle darauffolgenden Schritte sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen. Hinweis: Die Dosierung muss vor der Anwendung auf 0,05 ml eingestellt werden. Beschreibung der Fertigspritze Abbildung 1 Spritzenkappe Dosierungsmarkierung 0,05 ml Griffmulde GB 10 mg/ml Kolben Luer-Lock-Anschluss Gummistopfen Vorbereitung Überprüfen der Spritze 1. Versichern Sie sich, dass die Packung folgenden Artikel enthält: Eine sterile Fertigspritze in einer versiegelten Blisterpackung. 2. Ziehen Sie unter aseptischen Bedingungen die Folie der Blisterpackung ab und nehmen Sie die Spritze vorsichtig heraus. 3. Überprüfen Sie Folgendes: Die Spritzenkappe hat sich nicht vom Luer-Lock-Anschluss gelöst. Die Spritze ist nicht beschädigt. Die Lösung sieht klar, farblos bis blassgelb aus und enthält keine Partikel. 4. Trifft einer der oben genannten Punkte nicht zu, entsorgen Sie die Fertigspritze und verwenden Sie eine neue. Entfernen der Spritzenkappe 5. Brechen Sie die Spritzenkappe ab (nicht drehen oder abschrauben) (siehe Abbildung 2). 6. Entsorgen Sie die Spritzenkappe (siehe Abbildung 3). Abbildung 2 Abbildung 3 8 Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre

9 FERTIGSPRITZE VORBEREITUNG Befestigen der Kanüle 7. Befestigen Sie eine sterile 30 G x ½ -Injektionskanüle fest an der Spritze, indem Sie sie fest auf den Luer-Lock-Anschluss schrauben (siehe Abbildung 4). 8. Entfernen Sie vorsichtig die Kappe der Kanüle, indem Sie sie durch eine gerade Bewegung abziehen (siehe Abbildung 5). Hinweis: Wischen Sie die Kanüle keinesfalls ab. Abbildung 4 Abbildung 5 Entfernen von Luftblasen 9. Halten Sie die Spritze senkrecht nach oben. 10. Sollten Luftblasen vorhanden sein, klopfen Sie vorsichtig mit Ihrem Finger gegen die Spritze, bis die Luftblasen nach oben steigen (siehe Abbildung 6). Abbildung m g /ml GB Einstellung der Dosis 11. Halten Sie die Spritze auf Augenhöhe und drücken Sie den Kolben vorsichtig, bis sich der Rand unterhalb der Kuppel des Gummistopfens auf einer Linie mit der Dosierungsmarkierung befindet (siehe Abbildung 7). Dadurch werden Luft und überschüssige Lösung entfernt und die Dosis auf 0,05 ml eingestellt. Abbildung 7 0,05 10 mg/ml Hinweis: Der Kolben ist nicht mit dem Gummistopfen verbunden dadurch wird verhin dert, dass Luft in die Spritze gesaugt wird. Injektion Die Injektion ist unter aseptischen Bedingungen durchzuführen. 12. Die Injektionskanüle sollte 3,5 4,0 mm posterior zum Limbus in Richtung Glaskörpermitte eingebracht werden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. 13. Injizieren Sie die Lösung langsam, bis der Gummistopfen den Boden der Spritze erreicht, um das Volumen von 0,05 ml zu verabreichen. 14. Für nachfolgende Injektionen muss eine andere Einstichstelle an der Sklera verwendet werden. 15. Stecken Sie die Kappe nach der Injektion nicht wieder auf die Kanüle auf und entfernen Sie die Kanüle nicht von der Spritze. Entsorgen Sie die verwendete Spritze zusammen mit der Kanüle in einem durchstichsicheren Behälter entsprechend den nationalen Anforderungen. Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre 9

10 DURCHSTECHFLASCHE: VORBEREITUNG Vorbereitung von LUCENTIS für die intravitreale Injektion (Packung mit Durchstechflasche + Filterkanüle) Um die Injektionslösung für die intravitreale Anwendung vorzubereiten, sollten die folgenden Hinweise und Anleitungen beachtet werden. Die Durchstechflasche und die Filterkanüle sind nur zum einmaligen Gebrauch bei einer intravitrealen Injektion vorgesehen. Die Injektionslösung ist nicht als Mehrfachdosis und nicht für das Zusammenmischen oder Auseinzeln zugelassen. Die Wiederverwendung kann zur Kontamination und damit zu einer anschließenden Infektion führen. Alle Komponenten sind steril. Komponenten in der Verpackung, die beschädigt oder manipuliert sein könnten, dürfen nicht verwendet werden. Die Sterilität kann nicht garantiert werden, wenn die Versiegelung der Verpackung nicht mehr intakt ist. Eine Weiterverwendung kann zu Infektionen, Verletzungen oder Erkrankungen führen. Zur Vorbereitung und intravitrealen Injektion werden die folgenden Medizinprodukte zum einmaligen Gebrauch benötigt: Eine 5-µm-Filterkanüle (18 G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, beigelegt) Eine sterile 1-ml-Spritze (mit einer 0,05-ml-Markierung, nicht in der LUCENTIS -Packung enthalten) Eine Injektionskanüle (30 G x ½, nicht in der LUCENTIS -Packung enthalten) Stellen Sie sicher, dass Ihnen die Durchstechflasche, die Filterkanüle und die oben aufgezählten Medizinprodukte sowie eine Gebrauchsinformation zur Verfügung stehen. Abbildung 1 1. Vor dem Aufziehen muss der äußere Teil des Gummistopfens der Durchstechflasche desinfiziert werden. 2. Die 5-µm-Filterkanüle (18 G x 1½, 1,2 mm x 40 mm) unter aseptischen Bedingungen auf eine 1-ml-Spritze stecken. Die stumpfe Filterkanüle in das Zentrum des Gummistopfens drücken, bis die Kanüle die Unterkante des Gefäßes berührt. 3. Den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche aufziehen, dabei das Gefäß in senkrechter, leicht geneigter Position halten, um die vollständige Entnahme zu erleichtern (Abbildung 1). Abbildung 2 4. Während des Entleerungsvorgangs des Gefäßes den Spritzenstempel ausreichend anziehen, um die Filterkanüle vollständig zu entleeren. 5. Die stumpfe Filterkanüle von der Spritze abnehmen, dabei die stumpfe Filterkanüle im Gefäß belassen. Nach dem Aufziehen wird diese Filterkanüle verworfen, sie darf nicht zur intravitrealen Injektion verwendet werden (Abbildung 2). 10 Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre

11 DURCHSTECHFLASCHE: VORBEREITUNG Abbildung 3 6. Eine Injektionskanüle (30 G x ½ ) unter aseptischen Bedingungen fest auf die Spritze aufstecken. 7. Vorsichtig die Schutzkappe von der Injektionskanüle abziehen, ohne dabei die Injektionskanüle von der Spritze abzutrennen (siehe Abbildung 3). Zu beachten: Während des Abziehens der Schutzkappe sollte die Injektionskanüle an ihrer Aufsteckkappe gehalten werden. Abbildung 4 8. Vorsichtig die überschüssige Luft aus der Spritze drücken und die Dosierung auf die 0,05-ml-Markierung der Spritze einstellen (Abbildung 4). Die Spritze ist nun fertig zur Injektion. Zu beachten: Die Injektionskanüle nicht abwischen und den Spritzenkolben nicht zurückziehen. 0,05 ml Die Injektionskanüle wird 3,5 4,0 mm posterior zum Limbus in Richtung Glaskörpermitte eingebracht; dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden. Die nachfolgenden Injektionen sollten an anderen Stellen der Sklera verabreicht werden. Stecken Sie die Kappe nach der Injektion nicht wieder auf die Kanüle und entfernen Sie die Kanüle nicht von der Spritze. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Alte Kanülen sind in einem durchstichsicheren Spritzenbehälter zu entsorgen. Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre 11

12 Vorbereitung des Auges und Verabreichung von Ranibizumab 1. Die Pupille erweitern. 2. Lokalanästhetikum auftropfen. 6. Das Auge mit physiologischer Kochsalzlösung spülen %ige Povidon-Jod-Lösung auf den periokulären Bereich, Lider und Wimpern aufbringen und das Auge mit einem sterilen Abdecktuch abdecken. 7. Den Patienten anweisen, von der Injektionsstelle wegzusehen. Die Injektionsstelle in einem Bereich 3,5 mm bis 4,0 mm posterior zum Limbus markieren, den horizontalen Meridian meiden und das Zentrum des Augapfels ansteuern. 4. Steriles Lidspekulum einsetzen. 8. Das Injektionsvolumen langsam verabreichen, dann die Injektionskanüle langsam zurückziehen. Bei nachfolgenden Injektionen die Injektionsstelle auf der Sklera kreisförmig wechseln, damit nicht zweimal dieselbe Injektionsstelle verwendet wird. Hinweis: Die prophylaktische Anwendung von topischen Antibiotika ist gemäß der gängigen klinischen Praxis vorzunehmen. 5. 5%ige ophthalmologische Povidon-Jod-Lösung ins Auge geben und 90 Sekunden warten. 12 Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre

13 Literatur 1. LUCENTIS - Injektionslösung-Fachinformation (Stand November 2016) 2. LUCENTIS -Fertigspritze-Fachinformation (Stand November 2016). 3. Kernt M, Kampik A. Endophthalmitis: pathogenesis, clinical presentation, management, and perspectives. Clin Ophthalmol 2010;4: Chen E, Lin MY, Cox J, Brown DM. Endophthalmitis after intravitreal injection: the importance of viridans streptococci. Retina 2011;31: Thylefors B. Epidemiological patterns of ocular trauma. Aust N ZJ Ophthalmol 1992;20: Aiello LP, Brucker AJ, Chang S et al. Evolving guidelines for intravitreous injections. Retina 2004;24:S3-S19. Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre 13

14 Notizen 14 Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre

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16 Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden an: Paul-Ehrlich-Institut Paul-Ehrlich-Straße Langen Telefon: Fax: Website: oder Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Tel: Fax: Pharmakovigilanz@akdae.de Website: oder Novartis Patient Safety ams.novartis@novartis.com Fax: oder Novartis Pharma GmbH Roonstraße Nürnberg Version 5.1 Ranibizumab Ärztebroschüre Genehmigung 06/2017, Stand 07/2017, Artikelnummer