Fachinformation. Die Wirkstärke von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin

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1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 30 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung 50 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung 75 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung 100 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung 120 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung 150 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung 200 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung 250 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung 360 Mikrogramm/0,6 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG MIRCERA 30 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 30 Mikrogramm einer Konzentration von 100 Mikrogramm/ml. MIRCERA 50 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 50 Mikrogramm einer Konzentration von 167 Mikrogramm/ml. MIRCERA 75 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 75 Mikrogramm einer Konzentration von 250 Mikrogramm/ml. MIRCERA 100 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 100 Mikrogramm einer Konzentration von 333 Mikrogramm/ml. MIRCERA 120 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 120 Mikrogramm einer Konzentration von 400 Mikrogramm/ml. MIRCERA 150 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 150 Mikrogramm einer Konzentration von 500 Mikrogramm/ml. MIRCERA 200 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 200 Mikrogramm einer Konzentration von 667 Mikrogramm/ml. MIRCERA 250 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 250 Mikrogramm einer Konzentration von 833 Mikrogramm/ml. MIRCERA 360 Mikrogramm/0,6 ml Injektionslösung Eine Fertigspritze enthält 360 Mikrogramm einer Konzentration von 600 Mikrogramm/ml. Der Gehalt gibt die Menge des Proteinanteils des Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta Moleküls ohne Berücksichtigung der Glykosylierung an. * Protein hergestellt durch rekombinante DNS- Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und kovalent gebunden an ein lineares Methoxy-Polyethylenglycol (PEG). Die Wirkstärke von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta sollte nicht mit einem anderen pegylierten oder nicht pegylierten Protein derselben therapeutischen Klasse verglichen Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Injektionslösung. Die Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) (siehe Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Eine Behandlung mit MIRCERA muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion erfahrenen Arztes eingeleitet Dosierung Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Die Symptome einer Anämie und deren Folgen können sich aufgrund von Alter, Geschlecht und der Gesamtbelastung durch Krankheiten unterscheiden. Eine ärztliche Bewertung des klinischen Verlaufs und des Zustandes eines jeden Patienten ist daher erforderlich. MIRCERA sollte entweder subkutan oder intravenös verabreicht werden, um das Hämoglobin auf nicht mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) zu erhöhen. Eine subkutane Anwendung ist bei Patienten zu bevorzugen, die keine Hämodialyse erhalten, um die Punktion peripherer Venen zu vermeiden. Aufgrund intraindividueller Variabilität können gelegentlich bei einem Patienten einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel beobachtet Hämoglobinschwankungen sollten mittels Dosisanpassung unter Berücksichtigung eines Zielbereichs für Hämoglobin von 10 g/dl (6,21 mmol/l) bis 12 g/dl (7,45 mmol/l) behandelt Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) sollte vermieden Eine Anleitung für eine entsprechende Dosisanpassung bei Überschreiten der Hämoglobinwerte von 12 g/dl (7,45 mmol/l) ist nachstehend beschrieben. Ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb von vier Wochen sollte vermieden In einem solchen Fall muss die Dosis den Vorgaben entsprechend angepasst Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von MIRCERA angewandt wird, die eine adäquate Kontrolle der Anämiesymptome unter Beibehaltung einer Hämoglobinkonzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,45 mmol/l) ermöglicht. Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der MIRCERA-Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-Ansprechen auf MIRCERA sollten alternative Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Es wird empfohlen, den Hämoglobinwert bis zur Stabilisierung alle zwei Wochen und anschließend in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Patienten, die aktuell nicht mit einer Erythropoese-stimulierenden Substanz (EPO) behandelt werden: Um den Hämoglobinwert auf über 10 g/dl (6,21 mmol/l) anzuheben, beträgt die empfohlene Anfangsdosis bei nicht dialysierten Patienten 1,2 Mikrogramm/kg Körpergewicht, die einmal im Monat als einzelne subkutane Injektion angewendet wird. Alternativ kann eine Anfangsdosis von 0,6 Mikrogramm/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als einzelne intravenöse oder subkutane Injektion bei Dialysepatienten oder nicht dialysierten Patienten angewendet Die Dosis kann um etwa 25 % der vorherigen Dosis erhöht werden, wenn der Hämoglobinwert innerhalb von einem Monat um weniger als 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) ansteigt. In monatlichen Intervallen können weitere Dosissteigerungen von etwa 25 % erfolgen, bis der individuelle Zielwert des Hämoglobins erreicht ist. Wenn der Hämoglobinwert innerhalb eines Monats um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) ansteigt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich dem Wert 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, muss die Dosis um etwa 25 % reduziert Wenn der Hämoglobinspiegel weiter ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die etwa 25 % unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, fortgesetzt Nach Unterbrechung der Anwendung ist ein Hämoglobinabfall von etwa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Dosisanpassungen sollten nicht häufiger als einmal monatlich vorgenommen Patienten mit einer Hämoglobinkonzentration von über 10 g/dl (6,21 mmol/l), die einmal alle zwei Wochen behandelt werden, können MIRCERA einmal monatlich mit der doppelten Dosis der vorherigen zweiwöchentlichen Dosis erhalten. Patienten, die aktuell mit einem EPO behandelt werden: Patienten, die aktuell mit einem EPO behandelt werden, können auf MIRCERA einmal monatlich als einzelne intravenöse oder subkutane Injektion umgestellt Die Anfangsdosis von MIRCERA basiert auf der Berechnung der vorherigen wöchentlichen Dosis von Darbepoetin alfa oder Epoetin zum Zeitpunkt der Substitution, wie in Tabelle 1 dargestellt. Mit der ersten Injektion sollte bei der nächsten geplanten Gabe des vor- 1

2 Fachinformation 2 Tabelle 1: Anfangsdosierungen von MIRCERA Vorher wöchentlich intravenös oder subkutan angewendete Dosis von Darbepoetin alfa (Mikro gramm/ Woche) her angewendeten Darbepoetin alfa oder Epoetin begonnen Ist zur Aufrechterhaltung der angestrebten Hämoglobinkonzentration von über 10 g/dl (6,21 mmol/l) eine Dosisanpassung erforderlich, kann die monatliche Dosis um etwa 25 % erhöht Wenn der Hämoglobinwert innerhalb eines Monats um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) ansteigt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich dem Wert 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, muss die Dosis um etwa 25 % reduziert Wenn der Hämoglobinspiegel weiter ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die etwa 25 % unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, fortgesetzt Nach der Unterbrechung der Anwendung ist ein Hämoglobinabfall von etwa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Dosisanpassungen sollten nicht häufiger als einmal monatlich vorgenommen Da die Behandlungserfahrung bei Patienten mit Peritonealdialyse begrenzt ist, wird bei diesen Patienten eine regelmäßige Hämoglobinüberwachung und eine strenge Beachtung der Anleitung zur Dosisanpassung empfohlen. Therapieunterbrechung Die Behandlung mit MIRCERA ist in der Regel eine Langzeittherapie. Sie kann jedoch, falls erforderlich, jederzeit unterbrochen Versäumte Anwendung Falls eine Anwendung von MIRCERA versäumt wurde, muss die versäumte Dosis sobald wie möglich nachgeholt werden und die Anwendung von MIRCERA muss wieder in der verordneten Dosierungsfrequenz aufgenommen Patienten mit Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind Änderungen im Dosierungsschema weder bei der Anfangsdosis noch bei der Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ältere Patienten In klinischen Studien waren 24 % der mit MIRCERA behandelten Patienten im Alter zwischen 65 und 74 Jahren, während 20 % 75 Jahre oder älter waren. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorher wöchentlich intravenös oder subkutan angewendete Dosis von Epoetin (IE/Woche) Kinder und Jugendliche MIRCERA wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Art der Anwendung MIRCERA sollte entweder subkutan oder intravenös angewendet Es kann subkutan in Bauch, Arm oder Oberschenkel injiziert Alle drei Injektionsstellen sind gleichermaßen geeignet. Für Anweisungen zur Verabreichung des Arzneimittels siehe Abschnitt Gegenanzeigen Monatlich intravenös oder subkutan angewendete Dosis von MIRCERA (Mikrogramm einmal monatlich) < 40 < > 80 > Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Unkontrollierter Hypertonus. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Sicherheit und Wirksamkeit von MIRCERA in anderen Indikationen, einschließlich Anämie bei Krebspatienten, ist nicht nachgewiesen. Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der MIRCERA-Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Risiko für Mortalität, schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse einhergehen können. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-Ansprechen auf Epoetine sollten alternative Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Eisensubstitution wird bei allen Patienten mit Serumferritinwerten unter 100 Mikrogramm/l oder mit einer Transferrinsättigung unter 20 % empfohlen. Um eine effektive Erythropoese sicherzustellen, muss der Eisenstatus bei allen Patienten vor und während der Behandlung bestimmt Bei fehlendem Ansprechen auf die MIRCERA Therapie sollte sofort eine Suche nach den Ursachen erfolgen. Ein Mangel an Eisen, Folsäure oder Vitamin B 12 vermindert die Wirkung von EPOs und sollte deshalb korrigiert Interkurrente Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, zugrunde liegende hämatologische Erkrankungen oder Knochenmarkfibrose können auch das erythropoetische Ansprechen beeinträchtigen. Eine Retikulozytenzählung sollte als Teil der Evaluierung in Betracht gezogen Wenn alle genannten Umstände ausgeschlossen werden können und bei dem Patienten ein plötzlicher Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Retikulozytopenie und Antikörpern gegen Erythropoetin auftritt, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks zur Feststellung einer Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in Betracht gezogen Wird eine PRCA diagnostiziert, muss die Therapie mit MIRCERA abgebrochen werden, und die Patienten dürfen nicht auf ein anderes EPO umgestellt Erythroblastopenien (Pure Red Cell Aplasia), die durch Anti-Erythropoetin Antikörper ausgelöst wurden, wurden in Zusammenhang mit allen EPOs, einschließlich MIRCERA, berichtet. Es hat sich gezeigt, dass diese Antikörper mit allen EPOs kreuzreagieren. Daher dürfen Patienten, bei denen Antikörper gegen Erythropoetin vermutet werden oder bestätigt wurden, nicht auf MIRCERA umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.8). PRCA bei Patienten mit Hepatitis C: Eine paradoxe Hämoglobin-Abnahme und die Entwicklung einer schweren Anämie in Verbindung mit niedrigen Retikulozyten-Zahlen sollten zum Abbruch der Behandlung mit Epoetin und zur Durchführung von Tests auf Antikörper gegen Erythropoetin veranlassen. Es wurde über Fälle berichtet bei Patienten mit Hepatitis C, die mit Interferon und Ribavirin behandelt wurden, wenn begleitend Epoetine angewendet wurden. Epoetine sind nicht zugelassen für die Behandlung einer Anämie in Verbindung mit Hepatitis C. Blutdrucküberwachung: Wie bei anderen EPOs kann der Blutdruck während der Therapie mit MIRCERA ansteigen. Der Blutdruck muss daher bei allen Patienten vor, zu Beginn und während der Therapie mit MIRCERA sorgfältig überwacht Ist der Blutdruck durch eine medikamentöse Therapie oder diätetische Maßnahmen nur schwer zu kontrollieren, muss die Dosis reduziert oder die Anwendung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirkenden Epoetinen beobachtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit MIRCERA unverzüglich beendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von MIRCERA eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Behandlung mit einem ESA zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen Hämoglobinkonzentration: Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sollte in der Erhaltungsphase die Hämoglobinkonzentration die in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der angestrebten Hämoglobinkonzentration nicht überschreiten. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Sterberisiko, ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, darunter Thrombose, oder zerebrovaskuläre Ereignisse ein-

3 schließlich Schlaganfall beobachtet, wenn EPOs verabreicht wurden, um ein Hämoglobin von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erzielen (siehe Abschnitt 4.8). Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen für die Anwendung von Epoetinen gezeigt, wenn die Hämoglobinkonzentration über den für die Kontrolle der Symptome einer Anämie und zur Vermeidung von Bluttransfusionen benötigten Spiegel erhöht wurde. Die Sicherheit und Wirksamkeit der MIRCERA Therapie bei Patienten mit Hämoglobinopathien, Anfallsleiden, Blutungen oder kürzlich aufgetretenen Blutungen, die Transfusionen erfordern, oder Thrombozytenkonzentrationen von mehr als /l wurden nicht untersucht. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Wirkung auf das Tumorwachstum: MIRCERA ist wie andere EPOs ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung der Erythrozyten stimuliert. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert Wie bei allen Wachstumsfaktoren bestehen daher Bedenken, dass EPOs das Wachstum jeder Art von maligner Erkrankung anregen könnten. In zwei kontrollierten klinischen Studien, in denen Epoetine bei Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen einschließlich Kopf- und Hals-Tumoren und Mammakarzinom angewendet wurden, zeigte sich eine ungeklärte erhöhte Mortalität. Missbrauch von MIRCERA durch gesunde Personen kann zu einem exzessiven Anstieg des Hämoglobins führen, der mit lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen einhergehen kann. Rückverfolgbarkeit von MIRCERA: Um die Rückverfolgbarkeit der EPOs zu verbessern, sollte der Handelsname des verabreichten EPOs in der Patientenakte eindeutig dokumentiert (oder angegeben) sein. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu natriumfrei. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob MIRCERA in die menschliche Muttermilch übergeht. Eine Tierstudie zeigte die Sekretion von Methoxy- Polyethylenglycol-Epoetin beta in die Muttermilch. Bei der Entscheidung, entweder das Stillen fortzusetzen oder abzubrechen oder die Therapie mit MIRCERA fortzusetzen oder abzubrechen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der MIRCERA Therapie für die Frau abzuwägen. Fertilität Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen MIRCERA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen (a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheitsdatenbank aus klinischen Studien umfasste CKD-Patienten, von denen Patienten mit MIRCERA und mit einem anderen EPO behandelt wurden. Bei etwa 6 % der mit MIRCERA behandelten Patienten sind Nebenwirkungen zu erwarten. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Hypertonie (häufig). (b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen gemäß MedDRA-Konvention aufgelistet und die Häufigkeitskategorien sind entsprechend der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100 bis < 1/10); gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100); selten ( 1/ bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). (c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Fälle von Thrombozytopenie wurden spontan berichtet, Häufigkeit nicht bekannt. In den klinischen Studien wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die aber innerhalb des Normbereichs blieb. Thrombozytenzahlen unter /l wurden bei 7 % der mit MIRCERA behandelten Patienten und bei 4 % der mit anderen EPOs behandelten Patienten beobachtet. Daten aus einer kontrollierten klinischen Studie mit Epoetin alfa oder Darbepoetin alfa haben das Auftreten eines Schlaganfalls als häufig beschrieben. Wie bei anderen EPOs wurden nach der Markteinführung Fälle von Thrombose, einschließlich Lungenembolie, berichtet, Häufigkeit nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Neutralisierende Anti-Erythropoetin Antikörper-vermittelte Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) wurde berichtet, Häufigkeit unbekannt. Wird die Diagnose einer PRCA gestellt, muss die Behandlung mit MIRCERA abgebrochen Die betreffenden Patienten dürfen nicht auf ein anderes rekombinantes erythropoetisches Protein umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Website: anzuzeigen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es gibt keinen Hinweis, dass MIRCERA den Metabolismus anderer Arzneimittel verändert. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Daten für die Verwendung von MIRCERA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen, aber weisen auf eine Substanzklassen-bezogene reversible Abnahme des fetalen Gewichts hin (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Tabelle 2: Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Therapie mit MIRCERA bei CKD-Patienten. Nebenwirkungen, die nur nach der Markteinführung beobachtet wurden, sind mit einem * markiert Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen des Blutes und des Nicht bekannt Thrombozytopenie* Lymphsystems Nicht bekannt Erythroblastopenie* Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeit Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion* Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Kopfschmerzen Selten Hypertensive Enzephalopathie Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie Selten Hitzewallungen Nicht bekannt Thrombose*; Lungenembolie* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Selten Nicht bekannt Gelegentlich Makulopapulöses Exanthem Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse* Gefäßzugangs-Thrombose 3

4 Fachinformation Überdosierung MIRCERA hat eine große therapeutische Breite. Bei der Einleitung der Therapie ist die individuelle Ansprechbarkeit zu berücksichtigen. Eine Überdosierung kann zu Manifestationen einer verstärkten pharmakodynamischen Wirkung führen, wie z. B. zu einer exzessiven Erythropoese. Bei stark überhöhten Hämoglobinwerten sollte die Behandlung mit MIRCERA vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Falls klinisch indiziert, kann eine Phlebotomie vorgenommen 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- SCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antianämika, ATC-Code: B03X A03 Wirksamkeitsmechanismus Durch Interaktion mit den Erythropoietin- Rezeptoren auf den Vorläuferzellen im Knochenmark stimuliert MIRCERA die Erythropoese. Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta, der Wirkstoff von MIRCERA, ist ein kontinuierlicher Erythropoetin-Rezeptoraktivator, der im Unterschied zu Erythropoetin auf Rezeptorebene eine andersartige Aktivität zeigt. Diese ist gekennzeichnet durch eine langsamere Assoziation zum und eine schnellere Dissoziation vom Rezeptor, eine verringerte spezifische Aktivität in vitro und eine größere Aktivität in vivo sowie durch eine verlängerte Halbwertszeit. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt etwa 60 kda, wobei der Proteinanteil zusammen mit dem Kohlenhydratanteil etwa 30 kda ausmacht. Pharmakodynamische Wirkungen Das natürliche Hormon Erythropoetin wird als primärer Wachstumsfaktor für die Erythrozytenentwicklung in der Niere gebildet und als Reaktion auf eine Hypoxie in den Blutstrom freigesetzt. Als Reaktion auf die Hypoxie interagiert das natürliche Hormon Erythropoetin mit den Vorläuferzellen der Erythrozyten, um die Erythrozytenproduktion zu erhöhen. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Daten aus Korrekturstudien mit Patienten, die einmal alle zwei Wochen und einmal alle vier Wochen behandelt werden, zeigen, dass die Ansprechraten, bezogen auf den Hämoglobinwert in der MIRCERA Gruppe, am Ende der Korrekturphase hoch waren und vergleichbar mit den Ansprechraten von Patienten im Vergleichsarm. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 43 Tage im Studienarm mit MIRCERA und 29 Tage im Vergleichsarm, mit Anstiegen des Hämoglobins innerhalb der ersten 6 Wochen von 0,2 g/dl/woche bzw. 0,3 g/dl/woche. Vier randomisierte kontrollierte Studien wurden bei Dialysepatienten durchgeführt, die mit Darbepoetin alfa oder Epoetin zum Zeitpunkt des Einschlusses behandelt wurden. Die Patienten erhielten zum Erhalt stabiler Hämoglobinkonzentrationen randomisiert entweder weiterhin ihre Therapie wie zum Zeitpunkt des Einschlusses oder wurden auf MIRCERA umgestellt. Während der Beurteilungsphase (Woche 29 36) waren die mittlere und mediane Hämoglobinkonzentration bei den mit MIRCERA behandelten Patienten praktisch identisch mit ihrem Hämoglobinausgangswert. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Patienten mit CNV und Typ 2 Diabetes, die nicht dialysiert wurden und Hämoglobinwerte von 11 g/dl hatten, erhielten die Patienten entweder eine Behandlung mit Darbepoetin alfa, um die Zielhämoglobinwerte von 13 g/dl zu erreichen, oder Placebo (siehe Abschnitt 4.4). Die Studie erreichte weder das primäre Ziel einer Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Morbidität noch der terminalen Niereninsuffizienz (TNI). Die Analyse der individuellen Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte zeigte die folgenden HRs (95 % KI): Tod 1,05 (0,92; 1,21), Schlaganfall 1,92 (1,38; 2,68), kongestive Herzinsuffizienz (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), Myokardinfarkt (MI) 0,96 (0,75; 1,23), Hospitalisierung aufgrund einer Myokardischämie 0,84 (0,55; 1,27), TNI 1,02 (0,87; 1,18). Von klinischen Studien mit EPOs bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtige und nicht dialysepflichtige Patienten mit oder ohne Diabetes) wurden gepoolte post-hoc Analysen durchgeführt. Im Zusammenhang mit höheren kumulativen ESA-Dosen, unabhängig vom Diabetes- oder Dialysestatus, wurde eine Tendenz zu höheren Risiko-Schätzwerten für die Gesamtmortalität sowie für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, welcher in erster Linie die Produktion von roten Blutkörperchen stimuliert. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet Das Überleben und die Tumorprogression wurden in fünf großen kontrollierten Studien, darunter vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien und einer offenen Studie, an insgesamt Patienten untersucht. In zwei Studien wurden Patienten eingeschlossen, die eine Chemotherapie erhielten. In zwei Studien wurde eine Hämoglobinkonzentration von > 13 g/dl angestrebt, in den verbleibenden drei Studien g/dl. In der offenen Studie gab es keine Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen den Patienten, die mit rekombinantem humanen Erythropoetin behandelt wurden, und der Kontrollgruppe. In den vier placebokontrollierten Studien bewegte sich die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten der Kontrollgruppe. In diesen Studien zeigte sich ein durchgängig ungeklärter, statistisch signifikanter Anstieg der Mortalität bei Patienten mit Anämie assoziiert mit verschiedenen häufigen Krebsarten, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe. Das Ergebnis des Gesamtüberlebens in den Studien konnte nicht hinreichend durch Unterschiede bei der Inzidenz von Thrombose und damit verbundenen Komplikationen zwischen Patienten, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, und Patienten der Kontrollgruppe erklärt Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde ebenfalls für mehr als Krebspatienten (unter Chemo-, Radio-, Chemoradiotherapie oder ohne Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Epoetinen teilgenommen haben. Eine Metaanalyse der Daten zum Gesamtüberleben ergab einen Schätzwert der Hazard Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollgruppe (95 % KI: 1,00; 1,12; 53 Studien und Patienten) und für Krebspatienten unter Chemotherapie lag die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben bei 1,04 (95 % KI: 0,97; 1,11; 38 Studien und Patienten). Metaanalysen weisen auch übereinstimmend auf ein signifikant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Krebspatienten hin, die mit rekombinanten humanen Erythropoetinen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine mit MIRCERA behandelten Patienten in diese Datenanalyse eingeschlossen. MIRCERA ist nicht zugelassen für die Behandlung von Patienten mit Chemotherapieinduzierter Anämie (siehe Abschnitt 4.1 und 4.4). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta wurde bei Probanden und bei anämischen dialysierten und nicht dialysierten CKD-Patienten untersucht. Nach subkutaner Anwendung bei nicht dialysierten CKD-Patienten wurden die maximalen Serumspiegel von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 95 Stunden (medianer Wert) nach der Anwendung beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Methoxy- Polyethylenglycol-Epoetin beta betrug nach subkutaner Gabe 54 %. Die beobachtete terminale Halbwertszeit betrug 142 Stunden bei nicht dialysierten CKD-Patienten. Nach subkutaner Anwendung bei dialysierten CKD-Patienten wurden die maximalen Serumspiegel von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 72 Stunden (medianer Wert) nach der Anwendung beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta betrug nach subkutaner Anwendung 62 %. Die beobachtete terminale Halbwertszeit betrug 139 Stunden bei dialysierten CKD-Patienten. Nach intravenöser Anwendung bei dialysierten CKD-Patienten betrug die systemische Gesamtclearance 0,494 ml/h pro kg. Die Eliminationshalbwertszeit betrug nach intravenöser Anwendung von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 134 Stunden. Ein Vergleich der vor und nach der Hämodialyse gemessenen Serumkonzentrationen von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta bei 41 CKD-Patienten ergab keinen Einfluss der Hämodialyse auf die Pharmakokinetik dieses Arzneimittels. Eine Analyse von 126 CKD-Patienten zeigte keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen dialysierten und nicht dialysierten Patienten. In einer Einzeldosisstudie ergab sich nach intravenöser Anwendung von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta bei Patienten

5 mit schweren Leberfunktionsstörungen eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.2). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die präklinischen Daten, die auf den konventionellen Studien zur kardiovaskulären Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität basieren, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das kanzerogene Potenzial von Methoxy- Polyethylenglycol-Epoetin beta wurde nicht in Langzeitstudien an Tieren untersucht. Es induzierte in vitro keine proliferative Reaktion in nicht hämatologischen Tumorzelllinien. In einer 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden in nicht hämatologischen Geweben keine tumorbildenden oder unerwarteten mitogenen Reaktionen beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Verwendung eines Panels menschlicher Gewebe die In-vitro-Bindung von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta nur in den Zielzellen (Vorläuferzellen im Knochenmark) festgestellt. Bei der Ratte wurde kein signifikanter Plazentatransfer von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta beobachtet und Tierstudien zeigten keine schädigende Wirkung auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Es gab jedoch eine Substanzklassen-bezogene Abnahme des fetalen Gewichts und eine Abnahme beim postnatalen Körpergewicht der Nachkommen bei Dosen, die überhöhte pharmakodynamische Effekte bei den Muttertieren verursachen. Physische, kognitive oder sexuelle Entwicklungen der Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Laktationsperiode Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta erhalten hatten, waren nicht beeinträchtigt. Wurde MIRCERA vor und während der Paarung subkutan bei männlichen und weiblichen Ratten angewendet, blieben Reproduktionsleistung, Fertilität und Parameter zur Spermienbeurteilung unbeeinflusst. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Natriumdihydrogenphosphat 1 H 2 O Natriumsulfat Mannitol (E 421) Methionin Poloxamer 188 Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank aufbewahren (2 C 8 C). Nicht einfrieren. Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der Endverbraucher kann das Arzneimittel für einen einmaligen Zeitraum von einem Monat aus dem Kühlschrank nehmen und bei einer Raumtemperatur nicht über 30 C lagern. Wenn das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums angewendet 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Fertigspritze (Glasart I) mit laminiertem Kolbenstopfen (Bromobutyl-Kautschuk) und Verschlusskappe auf der Spitze (Bromobutyl- Kautschuk) und eine Nadel 27G1/2. Fertigspritzen mit 30, 50, 75, 100, 120, 150, 200 und 250 Mikrogramm enthalten 0,3 ml Lösung. Fertigspritzen mit 360 Mikrogramm enthalten 0,6 ml Lösung. Fertigspritzen mit 30, 50 und 75 Mikrogramm sind erhältlich in Packungsgrößen von 1 oder 3 Fertigspritze(n). Fertigspritzen mit 100, 120, 150, 200, 250 und 360 Mikrogramm sind erhältlich in einer Packungsgröße von 1 Fertigspritze. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Die Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Die sterile Fertigspritze enthält keine Konservierungsstoffe und darf nur zur einmaligen Injektion angewendet Pro Fertigspritze darf nur eine Dosis angewendet Es dürfen nur klare, farblose bis leicht gelbliche Lösungen injiziert werden, die keine sichtbaren Partikel enthalten. Nicht schütteln. Bringen Sie die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Roche Registration GmbH Emil-Barell-Straße Grenzach-Wyhlen Deutschland 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/07/400/008 EU/1/07/400/009 EU/1/07/400/010 EU/1/07/400/011 EU/1/07/400/012 EU/1/07/400/013 EU/1/07/400/017 EU/1/07/400/018 EU/1/07/400/019 EU/1/07/400/020 EU/1/07/400/021 EU/1/07/400/022 EU/1/07/400/023 EU/1/07/400/ DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2007 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Mai STAND DER INFORMATION 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 12. PACKUNGSGRÖSSEN IN DEUTSCH- LAND MIRCERA 30 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung MIRCERA 50 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung MIRCERA 75 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung MIRCERA 100 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung MIRCERA 120 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung MIRCERA 150 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung MIRCERA 200 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung MIRCERA 250 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung MIRCERA 360 Mikrogramm/0,6 ml Injektionslösung 1 Fertigspritze mit 0,6 ml und 1 Nadel N KONTAKTADRESSE IN DEUTSCH- LAND Roche Pharma AG Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen Telefon (07624) 14-0 Telefax (07624) 1019 Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar. Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH Fachinfo-Service Mainzer Landstraße Frankfurt 5