Referent: Co - Autoren:

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1 Modellierung der Thrombenentstehung in endovaskulären Anwendungen Referent: Dr.-Ing. Sandra Kühne ASD Advanced Simulation & Design GmbH, Rostock Co - Autoren: Dr. C. Bludszuweit-Philipp, K. Lukow, A. Geltmeier ASD Advanced Simulation & Design GmbH, Rostock 1

2 Kompetenzen in der Systemanalyse ASD Advanced Simulation & Design GmbH Ingenieursdienstleister (CFD, FEM, Beratung) 6 Mitarbeiter, in Rostock ansässig Forschungsprojekte & Industrieprojekte Complex system analysis 2

3 Anwendungen eigene Modellierung Medizintechnik, Mikrosystemtechnik, Biotechnologie, Verfahrenstechnik, Maschinenbau,... Dosieraerosol Dialysator Oxygenator Mikroreaktoren Reinraum Bioreaktoren 3

4 Thrombenmodellierung Thrombenmodellierung 4

5 Gliederung Charakterisierung der Thrombenentstehung Modellierung des Thromboseprozesses Umsetzung in CFD -Software Validierung Anwendung 1: Aneurysma mit Stent Anwendung 2: Plaqueruptur in einer Arterie Zusammenfassung 5

6 Motivation Thrombose in medizinischen Geräten Plättchenaktivierung Fibrinansammlung mit roten Blutkörperchen [1] Dialysator Herzklappe Thrombose Modellierung Virtuelle Produktentwicklung Biologisch optimiertes Gerät [1] Hofbauer, R. et al., Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis, Kidney International, 1999, Vol. 56 6

7 Grundlagen Thromboseprozess komplexes System biochemischer Interaktionen Reaktion + Gegenreaktion (Thrombenbildung und Fibrinolyse verschachtelte Feedback Loops zur Regelung und Kontrolle des Systems Störung Koagulationskaskade Thrombenbildung 7

8 Zielstellung 1. Identifizierung der grundlegenden Prozesse von Thrombenbildung und wachstum Strömung Blut Material 2. Entwicklung mathematischer Algorithmen 3. Implementierung in CFD Software 4. Validierung des Modells 5. Industrielle Anwendungen 8

9 Thromboseprozess Berücksichtigte Effekte Anlagerung und Aktivierung von Plättchen an thrombogenen Oberflächen / Substanzen Katalyse und Abgabe von Agonisten (Thrombin, ADP TxA 2 ) Plättchenaktivierung durch die Agonisten Agglomeration aktivierter Plättchen Hintergrundaktivität der Plättchen Fibrinpolymerbildung ausgelöst durch Thrombin Hemmung des Thrombins durch bluteigene und zugeführte Substanzen 9

10 Thromboseprozess Thrombosemodell - weiß und rot inaktive Plättchen Fibrinogen Fibrinmonomere Bildung eines dichten Netzwerkes: Fibrinpolymer Thrombin Polymerisation Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin Inaktivierung von Thrombin durch Antithrombin, Heparin Aktivierung von Plättchen Synthese und Abgabe der Agonisten: ADP, TxA 2 Störung Anlagerung und Aggregation von aktivierten Plättchen roter Thrombus weißer Thrombus 10

11 CFD - Implementation Implementierung in CFD System gekoppelter Konvektions-Diffusions-Reaktionsgleichungen Strömungsfaktoren transient, 3D Blutströmungssimulation (Blutrheologie): Geschwindigkeit, Druck, Schubspannung Thrombose-Faktoren Skalare Transportgleichungen für Thrombose Aktivatoren (scherabhängige Diffusivitäten): Plättchen, ADP, TXA 2,... Quellen- und Senkenterme für Wechselwirkungen Plättchen-Oberfläche, Plättchen-Plättchen-Adhäsion an thrombogener Oberfläche 3D Thrombuswachstum Erhöhung der Viskosität durch wachsenden Thrombus 11

12 Ergebnisse (1) Validierung - Simulation einer kollagenbenetzten Stenose Experiment ( Wootton [2] ) Simulation maximale Plättchenablagerung Pla[c tel m/ et s] de pos itio n vel oci ty 2.5E E E E E-04 Experiment t Simulation Sehr gute Übereinstimmung stromaufwärts sowie innerhalb der Stenose 0.0E Segment No Segment No [2] D. M. Wootton et al.: A Mechanistic Model of Acute Platelet Accumulation in Thrombogenic Stenoses. Annals of Biomedical Engineering. Vol. 29, S ,

13 Ergebnisse (2) Industrielle Anwendungsbeispiele Verteilung von angelagerten aktivierten Plättchen am Rotor und am Gehäuse einer Zentrifugalblutpumpe. Konzentration angelagerter Plättchen in einem Oxygenator. Verteilung aktivierter Plättchen in einem Dialysator. 13

14 Ergebnisse (3) Beispiel: Cerebrales Aneurysma 1. Roter Thrombus in einem Aneurysma 2. Rote und weiße Thromben an Coils 3. Rote und weiße Thromben an einem Stent a n e u r I S T Integrated biomedical informatics for the management of cerebral aneurysms 14

15 Geschwindigkeitsverteilung Ergebnisse (3) Beispiel: Cerebrales Aneurysma Durch den Stent wird die Geschwindigkeit im Aneurysma deutlich reduziert. 15

16 Ungleichmäßige Ausbildung eines weißen Thrombus an der Stentoberfläche Ergebnisse (3) Beispiel: Cerebrales Aneurysma Konzentration von aktivierten Plättchen und Geschwindigkeitsvektoren In Regionen mit hoher Konzentration an aktivierten Plättchen ist die Thrombusbildung besonders stark ausgeprägt. 16

17 Thrombinkonzentration Ergebnisse (3) Beispiel: Cerebrales Aneurysma Die reduzierte Geschwindigkeit und die aktive Oberfläche des Stent erhöhen die Thrombinkonzentration im Aneurysma. 17

18 Ergebnisse (3) Beispiel: Cerebrales Aneurysma Fibrinpolymer-Konzentration Roter Thrombus Schnelleres Wachstum eines roten Thrombus in einem mit Stent versorgten Blutgefäß 18

19 Thromboseprozess Erweiterung: Thrombenbildung nach Plaque ruptur Basierend auf Daten aus der Literatur: (S. Penzet al.: Human atheromatous plaques stimulate thrombus formation by activating platelet glycoprotein VI. The FASEB Journal, Vol. 19, p , 2005) Plaque ruptur Flüssigkeitskern des Plaque Kollagen Typ I und III Plättchenaktivierung Thrombusbildung Plättchenreicher Thrombus 19

20 Thromboseprozess Thrombosemodell + Kollagenreaktion Fibrinogen Collagen inaktive Plättchen Fibrinmonomere Bildung eines dichten Netzwerkes: Fibrinpolymer Thrombin Polymerisation Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin Inaktivierung von Thrombin durch Antithrombin, Heparin Synthese und Abgabe der Agonisten: ADP, TxA 2 Aktivierung von Plättchen Fibrinogen 3D Netzwerk aus Plättchen und Fibrinogen 20

21 Simulationsergebnisse Gefäßverengung durch Plaque Simulation des Plaqueruptur Kollagenkonzentration Thrombuskontur aktivierte Plättchen Kollagen auf wandnahen Bereich beschränkt wachsender Thrombus Bildung eines Netzwerks aus Plättchen und Fibrinogen 21

22 Zusammenfassung Praxisrelevantes Thrombosemodell entwickelt Berücksichtigt die grundlegenden Thromboseprozesse (Anlagerung und Wachstum weißer und roter Thromben) Anwendung für verschiedenste medizinische Geräte und klinische Fälle Weiterentwicklung und Gerätevalidierungen anvisiert 22

23 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 23