Neues Rezeptur-Formularium ABDA Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände Pharmazeutisches Laboratorium Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH Carl-Mannich-Straße 20 Postfach 5360 65760 Eschborn 65728 Eschborn www.dac-nrf.de Nennung von Lieferanten und Warenzeichen entspricht Kenntnisstand bei Redaktion und schließt andere Bezugsquellen und Produkte nicht aus. Informationen werden ohne Rücksicht auf eventuellen Patentschutz angegeben. Trotz größter Sorgfalt bei der Erstellung der Texte können Fehler nicht vollständig ausgeschlossen werden. Aus der Angabe von Wirkstoffen und Rezepturformeln darf nicht geschlossen werden, dass diese pharmazeutisch oder medizinisch unumstritten wären. Verlag und DAC/NRF-Redaktion können deshalb weder eine juristische Verantwortung noch eine Gewährleistung oder irgendeine Haftung übernehmen. 2006 GOVI Stand: 21.07.2015 Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Relevante Monographien und Texte in DAC/NRF: Allgemeine Hinweise I.2.1.1., Einwaagekorrektur Allgemeine Hinweise I.6., Dermatika Zubereitungen zur kutanen Anwendung DAC/NRF-Tools, EXCEL-Wirkstoffdatenbank zur Einwaagekorrektur Relevante Rezepturhinweise im Internet (www.dac-nrf.de): Betamethasonvalerat zur Anwendung auf der Haut Betamethasondipropionat zur Anwendung auf der Haut Wirkung/Anwendung: Aminoglycosid-Antibiotikum (Reserveantibiotikum). Physikalische, chemische, galenische Eigenschaften (Gentamicinsulfat): Synonyme: Gentamicini sulfas, Gentamycin sulfuricum Gemisch strukturell sehr ähnlicher Aminoglycosid-Verbindungen Molekülmasse M r = 1445,8 (Annahme für Gentamicin-C1-sulfat), M r = 1417,7 (Annahme für Gentamicin-C 2 -sulfat), M r = 1389,5 (Annahme für Gentamicin-C1a-sulfat) (Gentamicin) 2 5 H 2 SO 4 (Annahme) kationischer Wirkstoff leicht in Wasser löslich, auch bei ph-erhöhung als Base praktisch unlöslich in Ethanol 96 % schwach saure Reaktion, ph 3,0 5,5 in 4-prozentiger Konzentration (2, 3) Wirkung stark ph-abhängig, optimal ph > 8 (2, 7, 8) Wassergehalt maximal 15 % Methanolgehalt maximal 1 % Sulfatgehalt 32 35 % gemäß Ph. Eur. mindestens 590 I.E./g (entspr. 590 g/mg reine Base), berechnet auf die wasserfreie Substanz Physikalische, chemische, galenische Eigenschaften (Gentamicin): Molekülmasse M r = 477,6 (Annahme für Gentamicin C1), M r = 463,6 (Annahme für Gentamicin C2), M r = 449,5 (Annahme für Gentamicin C1a)
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Seite 2 1 Wirkung, Anwendung und Bedarf Gentamicinsulfat wird vorrangig parenteral, am Auge und dermal angewendet, wenn weniger toxische antimikrobielle Substanzen keine Wirkung zeigen. Wegen seiner hohen systemischen Toxizität bei Resorption und seiner erheblichen Allergenität (1, 4, 6) gilt es als Reserveantibiotikum. Zugelassene dermatologische Indikation kann die kurzzeitige, kleinflächige Anwendung bei oberflächlichen Hautinfektionen im Zusammenhang mit Decubitalulcera oder Ulcus cruris sein (1). 1.1 Einschränkungen bei kutaner Anwendung aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung und Therapiealternativen Die Aufbereitungsmonographie (1) gibt folgende Hinweise für Gentamicin:... kann... im Einzelfall indiziert sein, fehlende therapeutische Alternativen, nachgewiesene Erregerempfindlichkeit, Decubitalulcera und Ulcus cruris, auf wenige Tage begrenzt. Fraglich ist die Berechtigung der breiten Anwendung von Gentamicin in Rezepturarzneimitteln über dieses Anwendungsgebiet hinaus, vor allem auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Zunächst sollen mögliche Alternativen geprüft werden, bei Infektionen der Haut kann ergänzend zur oralen antibiotischen Behandlung die Lokalbehandlung mit topische Antiseptika sinnvoll sein (31). 1.2 Anwendungskonzentration Die Anwendungskonzentration für Ulcus cruris laut Aufbereitungskommission ist 0,1 %, bezogen auf Gentamicin-Base (1). 1.2.1 Gehaltsangaben in ärztlichen Verschreibungen, Literatur und Rezepturformeln Der Wirkstoff kann unterschiedlich angegeben werden: Masse Gentamicinsulfat (22, 24), Masse Gentamicin (1, 23, 24), Aktivität in Internationalen Einheiten. Die am WHO-Standard orientierte Angabe in Internationalen Einheiten (19, 20) liegt als amtliche Gehaltsangabe eigentlich nahe, wird in der Praxis aber kaum bei Zubereitungen verwendet. 1.3 Fertigarzneimittel Neben Parenteralia und Ophthalmika sind einzelne Fertigarzneimittel als Mono- und Kombinationspräparate in den Darreichungsformen hydrophile Creme und lipophile Salbe als Dermatika erhältlich (14, 28, 29, 30). Kombinationspräparate enthalten neben Gentamicinsulfat zusätzlich Betamethasonvalerat oder Betamethasondipropionat oder Flupredniden-21-acetat. Im Ausland sind auch Ohrentropfen mit 0,3 Prozent Gentamicin zugelassen. 1.3.1 Gehaltsangaben bei Fertigarzneimitteln Die offizielle Gehaltsangabe in der Europäischen Union erfolgt zwar in Übereinstimmung mit dem Europäischen Arzneibuch in Internationalen Einheiten (I. E.), bei Fertigarzneimitteln wird der Gehalt aber oft in prozentualen Konzentrationen oder Massen angegeben. Hierbei scheint die Gentamicin-Konzentration ein Nominalwert zu sein, an dem sich die verwendete Gentamicinsulfat- Grundsubstanz nach herstellerinternen Grundsätzen ausrichtet:
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Seite 3 1 g enthält 1,7 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 1 mg Gentamicin), 1 g enthält 1,67 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 1 mg Gentamicin), 1 g enthält 5 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 3 mg Gentamicin), 1 Ampulle (2 ml) enthält 16,7 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 10 mg Gentamicin). Viele Hersteller realisieren eine sehr pragmatische Form der Umrechnung: Sie lassen Gentamicinsulfat nur dann als Ausgangsmaterial zu, wenn die Gentamicin-Aktivität mindestens 600 g/mg bzw. 600 I.E./mg ist, und zwar berechnet auf die Rezeptursubstanz, wie diese vorliegt (mit enthaltenem Wasser). Dann ist ein Masseteil Gentamicin äquivalent zu höchstens 1,67 Masseteilen Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz. Da die Hersteller pauschal 1,67 Masseteile Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz verwenden, wenn ein Masseteil Gentamicin enthalten sein soll (24), ist der gekennzeichnete Nominalgehalt Gentamicin immer ein Mindestgehalt. Das US-amerikanische Arzneibuch (USP/NF) schreibt für Gentamicinsulfat-haltige Zubereitungen ausdrücklich die Kennzeichnung in Gentamicin vor, d. h. die Menge der nominal enthaltenen Wirkstoff-Base (23). 1.4 Bedarf für Rezepturarzneimittel Bedarf für die rezepturmäßige Verschreibung als Dermatika besteht nicht. In der Praxis kommen lipophile Salben und Cremes sowie hydrophile Cremes vor, seltener Puder auf der Basis von Lactose. In der Praxis liegen verordnete Gentamicinsulfat-Konzentrationen gelegentlich höher als 0,2 %. Die Abweichung von der empfohlenen Konzentration und der oberen Richtkonzentration ist möglicherweise als Ausgleich für folgende Punkte gedacht: für die Wirkung ungünstiger ph vieler Zubereitungen, Anteil der Gentamicin-Base von nur etwa zwei Dritteln, bezogen auf das wasserfreie Gentamicinsulfat, vom Aufbereitungsergebnis abweichende Anwendung auf zumindest teilweise keratinisierter Haut, hoher Wassergehalt der Rezeptursubstanz (laut Ph. Eur. höchstens 15 %). 2 Rezeptursubstanz Gentamicinsulfat ist als Rezeptursubstanz und als standardisiertes Rezepturkonzentrat für Cremes (24) erhältlich. Die Bestimmung der unterschiedlichen verwandten Aminoglycosid-Wirkstoffe in Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz ist eine Reinheitsprüfung der Arzneibuchmonographie: Die prozentualen Angaben zum Anteil der Gentamicine C1, C1a, C2, C2a und C2b lassen keine Rückschlüsse auf den Gehalt zu, sondern werden durch Normalisierung auf das enthaltene Gesamt- Gentamicin erhalten. 2.1 Angaben in Arzneibüchern Umrechnung von Gehaltsangaben: Einheiten, Gentamicin und Gentamicinsulfat Die weltweit wichtigsten Arzneibücher, das Japanische (JP), das Europäische (Ph. Eur.) und das US-amerikanische Arzneibuch (USP/NF), orientieren sich an dem in Internationalen Einheiten (I. E.) definierten WHO-Standard (19, 20). Die Aktivität wird mikrobiologisch bestimmt, und zwar jeweils auf die wasserfreie Substanz bezogen: Ph. Eur. fordert die Mindestaktivität 590 I.E./mg, USP/NF drückt den Gehalt als Anteil Gentamicin (Mindestwert 590 g/mg) aus (21), JP drückt den Gehalt als Anteil Gentamicin C1 (M r 477,60; Forderung: 590 775 g/mg) aus (23).
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Seite 4 Die reine, wasserfreie Base bzw. Gentamicin C1 hat definitionsgemäß die Gentamicin-Aktivität 1000 g/mg bzw. 1000 I.E./mg (20). Gentamicinsulfat ist weder von der Zusammensetzung der Base noch vom Salz her eine stöchiometrisch genau definierte Verbindung. Im Gegensatz zu USP/NF und JP fordert Ph. Eur. die Limitierung des Sulfat-Gehalts zwischen 32,0 und 35,0 %, bezogen auf die wasserfreie Substanz. Nimmt man die molaren Anteile von Base (5 Stickstoffatome) und von Schwefelsäure im Gentamicinsulfat mit (2+5) an, ergeben sich für Gentamicin-C1-sulfat [Annahme: (Gentamicin) 2 5 H 2 SO 4 ] die theoretische Molekülmasse M r 1445,8, der Masseanteile Base zu 66,1 % und der Sulfat-Anteil (M r 96,1) zu 33,24 %. 2.1.1 Grenzen der Aktivitätsschwankung Unter Berücksichtigung der Sulfat-Gehaltsgrenzen ergibt sich bei Vernachlässigung sonstiger Verunreinigungen für Ph.-Eur.-Gentamicinsulfat die Wirkaktivität zwischen 643 und 673 g/mg bzw. I.E./mg: Wenn Rezeptursubstanz die nach Ph. Eur. niedrigste Aktivität hätte, enthält sie 15,0 % Wasser und besteht als wasserfrei berechnete Substanz zu nur 59 % (590 I.E./mg gleichbedeutend mit 590 g/mg) aus Gentamicin. In diesem Fall bestünde die Rezeptursubstanz nur zu 50,15 % aus reiner Base. Der Umrechnungsfaktor vom Nominalwert der Base auf diese Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz wäre somit f = 1,994. Umgekehrt ist als bester Fall denkbar: Gentamicinsulfat enthält praktisch kein Wasser. Dann besteht sie zu 68 % aus der reinen Gentamicin-Base. Der Umrechnungsfaktor von Base auf Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz wäre f = 1,47 (1000/680). 2.2 Gentamicin-Rezepturkonzentrat 1 Prozent mit Basiscreme Träger des vorgefertigt mit Prüfzertifikat erhältlichen Konzentrates ist eine hydrophilen Creme in der qualitativen Zusammensetzung der Basiscreme DAC mit Natriummetabisulfit als Stabilisator (24, 26). 2.3 Einwaagekorrektur Für Gentamicinsulfat und dessen Rezepturkonzentrat ist eine Einwaagekorrektur im Hinblick auf den chargenspezifischen Gehalt vorzunehmen, vgl. Allgemeine Hinweise I.2.1.1. des DAC/NRF sowie die EXCEL-Wirkstoffdatenbank zur Einwaagekorrektur bei den DAC/NRF-Tools. Gelegentlich werden fixe Einwaagekorrekturfaktoren für die Umrechnung Gentamicin bzw. Gentamicinsulfat auf Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz angegeben. Diese Empfehlung für eine fixe Mehreinwaage kann mangels ausreichender Kenntnis realer Ist-Werte nicht gegeben werden. 3 Empfehlung für Verordnung, Zubereitung und Kennzeichnung Um Unklarheiten und Rücksprachen des Apothekers zu vermeiden, sollen ärztliche Verschreibungen eindeutig ausgestellt sein: A. in Masse g Gentamicin (gemeint als reine Base) oder B. in Aktivität I.E. Gentamicin bzw. C. in Aktivität I.E. Gentamicinsulfat. Einfachste und klarste Praxis ist die Verschreibung nach Masse bzw. Konzentration Gentamicin (Fall A) und die sachgerechte Umsetzung in der Apotheke. Hierzu wird die Faktorisierung chargenbezogen auf die tatsächlich verwendete Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz vorgenommen. Für eine Verordnung nach Gentamicinsulfat wird die letztgenannte, eindeutige Option (Fall C) empfohlen. Für die Fälle B und C der Verschreibung ergibt sich die gleiche Masse Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Seite 5 sollen die betreffenden Einwaagekorrekturfaktoren bereits bei der Eingangsprüfung errechnet und auf dem Standgefäß vermerkt werden. Dagegen ist bei Verordnung nach Masse Gentamicinsulfat unklar, was gemeint sein kann: D. in Masse g Gentamicinsulfat. In diesem Fall D kommen u. a. die Interpretationen a) bis d) infrage: a) das Salz mit dem theoretischen Gentamicin-Anteil 66,1 % entsprechend der Aktivität 661 I.E./mg, wie aus den relativen Molekülmassen des Gentamicin-C1-sulfat und des Gentamicin C1 stöchimetrisch errechnet (logisch, aber unüblich, jedoch nahe an Möglichkeit c) oder b) das Äquivalent an Substanz der gleichen Aktivität wie der 1. Internationale WHO-Standard (1968) mit 641 I.E./mg (bei anderen Antibiotika üblich, bei Gentamicinsulfat eher nicht) oder c) das Äquivalent an Substanz der gleichen Aktivität wie die aktuelle Ph.-Eur.- Referenzsubstanz Gentamicinsulfat CRS mit 660 I.E./mg Gentamicinsulfat (20), möglicherweise der Aktivität nach identisch mit dem 2. Internationale WHO-Standard (1995), oder d) das Äquivalent an Substanz der gleichen Aktivität wie diejenige einer typischen Rezeptursubstanz mit der Mindestaktivität 600 I.E./mg (Bezug: Substanz wie im Standgefäß) und damit dem Faktor f = 1,67 zur reinen Base [häufig betriebsinterne Praxis bei Fertigarzneimitteln und Rezepturkonzentraten (24), empfohlene Interpretation in den Allgemeinen Hinweisen I.2.1.1.]. 3.1 Verdeutlichung am Beispiel: Rezeptursubstanz und Rezepturkonzentrat Rezeptursubstanz Im Falle des Chargen-Beispiels (25) Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz mit Wassergehalt 9,27 % und Aktivität c s * = 620 I.E./mg ergeben sich die unterschiedlichen Angaben bzw. Einwaagekorrekturfaktoren: 1. f = 1,778 für Fall A, wenn Gentamicin nach Masse verordnet wird, 2. c s = 562,526 I.E./mg, wenn in den Fällen B und C die Aktivität verordnet ist (gleichgültig, ob Gentamicin oder Gentamicinsulfat), 3. f = 1,067 für Fall D, wenn Gentamicinsulfat nach Masse verordnet wird und der Referenzwert mit 600 I.E./mg als maßgeblich angesehen wird (Interpretation d), 4. f = 1,140 für Fall D, wenn Gentamicinsulfat nach Masse verordnet wird und der 1. Internationale WHO-Standard (1968) mit 641 I.E./mg als maßgeblich angesehen wird (Interpretation b), 5. f = 1,173 für Fall D, wenn Gentamicinsulfat nach Masse verordnet wird und der 2. Internationale WHO-Standard (1995) mit 660 I.E./mg als maßgeblich angesehen wird (Interpretation c). Rezepturkonzentrat Ohne Berücksichtigung eventueller chargenbedingter Schwankungen liegen die Korrekturfaktoren für ein Rezepturkonzentrat (24) in den Größenordnungen um: f = 1,000 (wenn Gentamicin 1 % Cordes RK verordnet ist), f = 60,000 (wenn Gentamicinsulfat verordnet ist), f = 90,000 (wenn Gentamicin verordnet ist). Die Konzentration, ausgedrückt in I.E. liegt etwa um c s = 10000 I.E./g Konzentrat. Diese Größe ist relevant, wenn die Verordnung auf Internationale Einheiten ausgestellt ist.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Seite 6 Die Kennzeichnung muss den Nominalwert angeben und deutlich machen, ob Gentamicinsulfat- Rezeptursubstanz oder ein Rezepturkonzentrat verwendet wurde, z. B.: 0,05 g Gentamicin als Gentamicinsulfat oder 50000 I.E. Gentamicin als Gentamicinsulfat oder 0,1 g Gentamicinsulfat als Gentamicin 1 % Cordes RK. 4 Unverträglichkeiten Die Kombination des kationischen Gentamicinsulfat mit anionischen Grundlagen, z. B. Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB, Anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.27.) und Wasserhaltiges Liniment SR DAC (NRF S.40.), führt konzentrationsabhängig zu einer larvierten (noch nicht erkennbaren) oder manifesten (sichtbaren) Kation-Anion-Unverträglichkeit (2). Auch wenn die Unverträglichkeit bei niedrigen Wirkstoff-Konzentrationen noch nicht sichtbar ist, kann eine Wirkungsbeeinträchtigung nicht ausgeschlossen werden. Durch Verwendung der neutral reagierenden, nichtionischen Basiscreme DAC lässt sich diese Unverträglichkeit umgehen. Die mit Sorbinsäure vorkonservierten Grundlagen Nichtionische hydrophile Creme DAB oder SR DAC sind aufgrund unterschiedlicher rezeptierbarer ph-bereiche keine Alternative, es sei denn sie werden unkonserviert oder mit dem antimikrobiell wirksamen Propylenglycol hergestellt. Ebenso besteht Unverträglichkeit mit anionischen Gelbildnern, wie den Carbomeren, z. T. enthalten die als Markenprodukte erhältlichen Emulsionen und Cremes auch ein Carbomer. 4.1 Fällung mit anionischem Emulgierenden Cetylstearylalkohol (Typ A) Emulgierender Cetylstearylalkohol (Typ A) enthält üblicherweise um 7,8 7,9 % Natriumcetylstearylsulfat. Aufgrund der Molekülmassen des Natriumcetylsulfat (M r = 344,5) und des Natriumstearylsulfat (M r = 372,5) sei für Natriumcetylstearylsulfat M r = 360 angenommen. Im Falle der Wasserhaltigen hydrophile Salbe DAB mit 9 % Emulgierendem Cetylstearylalkohol (Typ A) sind pro kg Creme etwa 7,02 g enthalten entsprechend 19,5 mmol Natriumcetylstearylsulfat. Bei 0,2-prozentiger Gentamicinsulfat-Konzentration sind pro kg Creme etwa 1,38 mmol enthalten. Aufgrund der Fünfwertigkeit des Gentamicin-Kations reagieren bei quantitativer Fällung nur 6,9 mmol Natriumcetylstearylsulfat. Die Beeinträchtigung der Gentamicin-Wirkung durch Fällung als schwer lösliches Salz ist sehr wahrscheinlich. Falls aber die Restmenge Natriumcetylstearylsulfat (Anteil etwa 2/3) die physikalische Stabilität der Creme möglicherweise wahren kann, handelt es sich um eine larvierte Unverträglichkeit. Bei höherer Gentamicinsulfat-Konzentration nimmt die Wahrscheinlichkeit der erkennbaren Manifestation der Unverträglichkeit zu. Die gleiche Problematik gilt für Anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.27.) mit 21,0-prozentigem Anteil Emulgierendem Cetylstearylalkohol (Typ A) und für Wasserhaltiges Liniment SR DAC (NRF S.40.) mit 10,5-prozentigem Anteil Emulgierendem Cetylstearylalkohol (Typ A). 4.2 Wirkungsbeeinträchtigung durch Salze und ph-wert Die Relevanz der in vitro beobachteten Einflüsse von Calcium und osmotisch aktiven Stoffen (17, 18) für die kutane Anwendung ist unklar. Die klinische Wirkung von Gentamicin ist unterhalb ph 7 aufgrund Salzbildung fraglich (2, 7, 8). In vitro endet die im ph-bereich 6 8 untersuchte Beziehung zwischen Minimaler Hemmkonzentration für Staphylococcus aureus bei ph 6 noch im log-linearen Bereich und lässt eine weitere Wirkungseinschränkung unterhalb ph 6 erwarten (7). Gentamicinsulfat hat bereits selbst eine schwach saure Reaktion, und mit Sorbin- oder Benzoesäure konservierte Zubereitungen haben meist einen ph-wert unter 5.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Seite 7 5 Rezepturen Aufgrund der therapeutischen Vorbehalte (6) kommt Gentamicin nur ausnahmsweise und nur in zweiter Wahl zur kutanen Anwendung in Betracht, s. o. Da hierfür Fertigarzneimittel zur Verfügung stehen (14), ist bei DAC/NRF keine Standardisierung Gentamicin-haltiger Dermatika vorgesehen. Allerdings sind stabilitätsgeprüfte Rezepturvorschläge publiziert (27). 5.1 Rezepturoptimierung auf theoretischer Basis Ist die Anwendung im Einzelfall begründet, so sind folgende Überlegungen für die Optimierung bei Gentamicin-Rezepturen anzubringen: ausreichende Wirkstoffkonzentration (Berechnung des Einwaagekorrekturfaktors), ph-korrektur (schwach basisch für die Wirksamkeit des Gentamicin), mikrobielle Stabilität in wasserhaltigen Zubereitungen, kompatible Bestandteile, kleine Verordnungsmenge, z. B. 25 g. Hydrophile Gentamicin-Creme 0,1 % 1) ph 7,8 Gentamicin 2) 0,1 2) g Natriumhydrogencarbonat 0,1 3) g Gereinigtes Wasser 4) 31,7 g Propylenglycol 4) 8,0 g Basiscreme DAC zu 100,0 g 1) Gentamicin-Nominalwert; tatsächlich verarbeitet wird aber Gentamicinsulfat. 2) Verarbeitet wird Gentamicinsulfat. Hierfür muss die tatsächlich erforderliche Einwaage an Rezeptursubstanz chargenbezogen mit den Angaben aus dem Analysenzertifikat ermittelt werden (Einwaagekorrekturfaktor berechnen, s. DAC/NRF-TOOLS). 3) Oder nach Bedarf, um ph 7,8 zu erreichen. Menge proportional zum Gentamicin- Nominalwert. 4) Für eine fettigere Creme kann auf die Verdünnung mit Wasser und Propylenglycol verzichtet werden. 6 Stabilität Wegen der kurzen Anwendungsdauer ist die Stabilität bei Gentamicin-Rezepturen kaum von Bedeutung. 6.1 Chemische Stabilität Zur chemischen Stabilität von Gentamicinsulfat in wässriger Lösung und in Salben gibt es gegensätzliche Angaben (2, 3). Mit einem Wirkstoffverlust von z. B. 7 % bei 4 C innerhalb von 40 Tagen wird z. T. eine eher schlechte Stabilität nahegelegt (3). Ein Rezepturkonzentrat enthält Natriummetabisulfit als Stabilisator (24, 26). 6.2 Physikalische Stabilität Da sowohl die Base als auch das Gentamicinsulfat leicht wasserlöslich sind, liegen in wasserhaltigen Rezepturen ph-unabhängig Lösungen vor, so dass sich keine physikalischen Probleme ergeben. 6.3 Mikrobiologische Stabilität Von ausreichend breiter antimikrobieller Wirkung darf nicht ausgegangen werden. Antimikrobielle Zusätze sind überflüssig, wenn die Therapiedauer konform zur Aufbereitungsmonographie (1) auf wenige Tage (< eine Woche) begrenzt bleibt. Andernfalls ist eine für den angestrebten ph-wert geeignete Konservierung vorzusehen, z. B. mit Propylenglycol, siehe Rezepturbeispiel.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Seite 8 7 Kombinationen mit Betamethason-Estern Die Kombinationen von Antibiotika mit stark oder sehr stark wirkenden Externsteroiden wird nach herrschender dermatologischer Lehrmeinung abgelehnt, obgleich entsprechende Fertigarzneimittel am Markt sind (28, 29, 30). Kombinationen von Gentamicin mit Betamethasonvalerat oder Betamethasondipropionat auf Basis hydrophober Salben oder hydrophiler Cremes werden auch als Rezepturen verordnet. 7.1 Fragliche Gentamicin-Wirkung Zwar wurde gezeigt, dass Gentamicin die Steroidwirkung im Vasokonstriktionstest nicht beeinträchtigt und Betamethasondipropionat in vitro keinen nachteiligen Einfluss auf die Gentamicin-Wirkung gegenüber Kulturen von Staphylococcus albus, Staphylococcus aureus haemolyticus und Pseudomonas aeruginosa hat, gemessen an der Stoffwechselleistung nach der Warburgtechnik, bei ph 7,4 (11, 12, 13). Diese Befunde rechtfertigen jedoch nicht den Anspruch (15) einer klinisch relevanten Gentamicin-Wirkung bei Anwendung sauer reagierender Externa. Klinisch wurden lediglich stärkere antientzündliche Effekte beim impetiginisierten Atopischen Ekzem gefunden, wenn im Vergleich zu Gentamicin-Creme mit Betamethasonvalerat-Creme bzw. mit Betamethasonvalerat-Gentamicin-Creme behandelt wurde, während bei den Betamethasonvalerat-haltigen Cremes die verbleibende Besiedlung der Haut mit pathogenen Keimen stärker war (10). Es sind aber keine klinischen Hinweise darauf bekannt, dass Gentamicin in schwach sauer reagierenden Cremes eine antimikrobielle Wirkung gegenüber Placebo hätte. 7.2 Wirkung und pharmazeutische Qualität Ungeachtet einer differenzierten Bewertung der therapeutischen Sinnhaftigkeit ist die Kombination wegen verfügbarer Fertigarzneimittel (28, 29, 30) nicht pauschal abzulehnen. Galenisch betrachtet ergibt sich bei Verordnungen auf Basis von Cremegrundlagen jedoch ein Zielkonflikt betreffend die optimalen ph-verhältnisse (9, 15). Die Wirksamkeit des Gentamicin ist im Bereich ph 7 8 am besten. Betamethasonvalerat hat einen rezeptierbaren ph-bereich von 2 5 und zersetzt sich oberhalb ph 6 rasch. Betamethasonvalerat und Gentamicinsulfat sollen grundsätzlich nur in Cremegrundlage verarbeitet werden, die keine besonders ph-aktiven Bestandteile enthält, z.b. Basiscreme DAC. Saure Bestandteile, insbesondere Puffersubstanzen und Konservierungsmittel, sollen nicht enthalten sein. Außer der getrennten Herstellung kommen folgende Möglichkeiten infrage. 7.2.1 Kombination mit Betamethasonvalerat (keine ph-korrektur) Aufgrund der schwach sauren Reaktion des Gentamicinsulfat wird sich der ph-wert der Creme im schwach Sauren einstellen. Betamethasonvalerat ist darin chemisch stabil. Eine Wirkungseinschränkung beim Gentamicin muss jedoch in Kauf genommen werden. Gemäß den Anforderungen über die pharmazeutische Qualität der Rezepturen, die in erster Linie über die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität zu definieren ist, soll der Stabilisierung durch einen niedrigen ph-wert Vorrang vor der Wirkungsoptimierung des Gentamicin gegeben werden. Die Kombination mit Betamethasondipropionat ist vorzuziehen, s. u. 7.2.2 Kombination mit Betamethasondipropionat (ph-korrektur) Die Optimierung der Rezeptur beinhaltet die ph-einstellung bei 7 8 (s. o.). Gleichzeitig wird Betamethasonvalerat gegen das basenstabilere Betamethasondipropionat ausgetauscht, das bis ph 8 rezeptierbar ist. Es gehört der gleichen Wirkstärkeklasse an wie das Betamethasonvalerat (stark wirksam). Die Modifikation unter Wirkstoffaustausch ist mit dem verordnenden Arzt abzusprechen.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut Seite 9 Hydrophile Gentamicin-Creme 0,1 % 1) mit Betamethasondipropionat 0,05 %, ph 7,8 Gentamicin 2) 0,1 2) g Betamethasondipropionat 0,05 g Natriumhydrogencarbonat 0,1 3) g Gereinigtes Wasser 4) 31,7 g Propylenglycol 4) 8,0 g Basiscreme DAC zu 100,0 g 1) Gentamicin-Nominalwert; tatsächlich verarbeitet wird aber Gentamicinsulfat. 2) Verarbeitet wird Gentamicinsulfat. Hierfür muss die tatsächlich erforderliche Einwaage an Rezeptursubstanz chargenbezogen mit den Angaben aus dem Analysenzertifikat ermittelt werden (Einwaagekorrekturfaktor berechnen, s. DAC/NRF-TOOLS). 3) Oder nach Bedarf, um ph 7,8 zu erreichen. Menge proportional zum Gentamicin- Nominalwert. 4) Für eine fettigere Creme kann auf die Verdünnung mit Wasser und Propylenglycol verzichtet werden. Haltbarkeit: Die Haltbarkeit ist mit Blick auf fehlende Stabilitätsdaten der Kombinationsrezeptur, ein grenzwertiges ph-milieu für Betamethasondipropionat und die stark begrenzte Anwendungsdauer entsprechend der Abb. I.4.-1 (Fall 5) in den Allgemeinen Hinweisen I.4.2.1. zu begrenzen. 8 Kombinationen mit Clobetasolpropionat Die saure Reaktion des Gentamicinsulfat ist zwar gut für die Stabilität des Clobetasolpropionat, allerdings ist bei niedrigen ph-werten die Wirksamkeit von Gentamicin eingeschränkt, s. o. Hebt man den ph auf 7 8 an, ist die Wirksamkeit des Gentamicin gut, aber die Stabilität des Externsteroids schlecht. Da der chemischen Stabilität des Clobetasolpropionat Vorrang vor der Wirkungsoptimierung zu geben ist, reicht die schwach saure Reaktion des Gentamicinsulfat aus, um ein geeignetes ph-milieu für das Clobetasolpropionat einzustellen. Die Rezeptur soll auf Basis einer Grundlage hergestellt werden, die keine weiteren ph-aktiven bzw. im Sauren puffernden Bestandteile enthält, z. B. Basiscreme DAC. Soll die Wirkungsoptimierung mit Anhebung des ph- Bereiches berücksichtigt werden, ist nach Arztrücksprache ein anderes Externsteroid mit breiterem rezeptierbaren ph-bereich zu verarbeiten (z. B. Betamethasondipropionat). 9 Kombination mit Clotrimazol Über die therapeutische Sinnhaftigkeit muss befunden werden. Die Kombination mit Clotrimazol ist auch bei ph 7,8 (schwach basisch für die Wirksamkeit des Gentamicin) aus galenischer Sicht unproblematisch. Als Grundlage kommt bsw. Basiscreme DAC oder eine andere nichtionische, neutrale Cremegrundlage infrage; Zubereitungen mit sauren Konservierungsmitteln (Sorbinsäure) sind nur vereinzelt geprüft (27), auch für die Kombination von Clotrimazol mit Gentamicinsulfat unter Verwendung von Rezepturkonzentraten (27). Untersucht wurde der ph-wert der Basiscreme DAC kombiniert mit 0,2 % Gentamicinsulfat und 1 % Clotrimazol. Potentiometrisch bestimmt ergab sich ein ph um 5,3. Anhand von Vergleichswerten an der mit Wasser verdünnten Zubereitung (1+9) und der Wasserphase (Propylenglycol und Gereinigtes Wasser, Verhältnis 20 : 80) konnte dieser ph-wert bestätigt werden. Literatur: (1) Kommission B 6 beim Bundesgesundheitsamt / Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Aufbereitungsmonographie: Gentamicin, Bekanntmachung vom 26.4.1994, Pharm. Ztg. 139 (1994) 2433.
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