Zertifikatsrelevant zur Erteilung des Ringversuchs-Zertifikat sind folgende Prüfkriterien: Identität Metronidazol

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1 1. Analytische Prüfkriterien Zertifikatsrelevant zur Erteilung des Ringversuchs-Zertifikat sind folgende Prüfkriterien: Identität Metronidazol Wirkstoffverteilung Wirkstoffgehalt zweier Einzelproben Partikelgröße Aussehen Verwendung der richtigen Grundlage Korrekte Angabe der Wirkstoffbezeichnung und der Wirkstoffmenge auf dem Etikett Ist eines der genannten Prüfkriterien nicht erfüllt, kann kein Zertifikat erteilt werden. 1.1 Identität und Gehalt (zertifikatsrelevant) Die Bestimmung der Identität und des Gehaltes von Metronidazol 1,0 % in Nichtionischem wasserhaltigen Liniment DAC (NRF S.39.) wurde mittels HPLC und UV-Detektion nach einer im validierten Methode vorgenommen. Die Probenahme erfolgte an einer tiefen und einer oberflächlichen Stelle einer Spenderdose bzw. am Anfang und Ende einer Tube. Für jede analytische Bestimmung wurden ca. 0,5 g Creme aufgearbeitet. Bei der Beurteilung des Gehaltes wurden die Wirkstoffverteilung sowie der Einzelgehalt der entnommenen Proben gleichermaßen berücksichtigt. Akzeptanzkriterium Wirkstoffverteilung: ± 5,0 % bezogen auf den Mittelwert der beiden Gehaltswerte an beiden Entnahmepunkten Akzeptanzkriterium Einzelgehalt der Proben: 90,0 % bis 110,0 % bezogen auf den deklarierten Gehalt der Zubereitung Die Festlegung der Akzeptanzkriterien erfolgte unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Methodenentwicklung in Anlehnung an die Vorgaben der Arzneimittelprüfrichtlinien, der Arzneibücher sowie der Guidelines der International Conference on Harmonisation (ICH). Quelle: validierte Methode 1.2 Galenische Beschaffenheit Partikelgröße (zertifikatsrelevant) Die Bestimmung der Partikelgröße erfolgte mittels Optischer Mikroskopie (Ph. Eur. 9.0, ) in Anlehnung an Monographie M-132 Metronidazol-Verreibung 10 Prozent mit Nichtionischer hydrophiler Creme SR des DAC. Die Untersuchungen wurden mit dem Mikroskop BX 61 mit Slide Loader durchgeführt. Die Auswertung erfolgte mithilfe der Software Analysis Particle Inspector. Zur Prüfung der Partikelgröße wurden etwa 10 µl Creme auf einen Objektträger aufgebracht, mit einem Deckgläschen abgedeckt und eine Fläche von 115,72 mm² mikroskopisch untersucht. Die Beurteilung erfolgte im polarisierten Licht. Akzeptanzkriterium Partikelgröße: max. 2 Partikel > 50 µm und 90 µm max. 1 Partikel > 90 µm und 180 µm kein Partikel > 180 µm Quelle:, DAC/NRF 2016: DAC-Monographie M-132 Metronidazol-Verreibung 10 Prozent mit Nichtionischer hydrophiler Creme SR, Kommentar zum Europäischen Arzneibuch 8.0 (2016): Monographie 8.0/0132: Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung Stand: 12/2017 Copyright: Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker 1

2 1.3 Galenische Beschaffenheit Aussehen (zertifikatsrelevant) Die Prüfung der Beschaffenheit erfolgte bei der Probenahme und der mikroskopischen Untersuchung. Konnte die Grundlage nicht eindeutig charakterisiert werden, erfolgte ein Ausstrich der Cremezubereitung auf einer Glasplatte, auf der Klebestreifen im Abstand von 2 cm nebeneinander fixiert waren. In den Zwischenraum von jeweils zwei Klebestreifen wurde die Probe eingebracht und mit einer Tiefe von 0,14 mm über eine Länge von mindestens 10 cm ausgestrichen. Der Ausstrich wurde gegen einen schwarzen Hintergrund betrachtet. Akzeptanzkriterium Aussehen: gleichmäßig beschaffen, weich und weiß, keine Feststoffagglomerate Grundlage: Nichtionisches wasserhaltiges Liniment DAC (NRF S.39.) Quelle: ; DAC/NRF Packmittel (nicht zertifikatsrelevant) Zur Herstellung von Arzneimitteln in der Apotheke dürfen gemäß 13 ApBetrO nur primäre Verpackungsmaterialien genutzt werden, die einen Schutz vor physikalischen, chemischen oder mikrobiologischen Veränderungen bieten und für die beabsichtigten Zwecke geeignet sind. Die Feststellung der Eignung kann mithilfe eines Prüfzertifikates erfolgen. Dementsprechend können nur Packmittel für die Arzneimittelherstellung eingesetzt werden, für die der Apotheke ein Prüfzertifikat vorliegt. Zur Abgabe und Anwendung der Rezeptur Hydrophile Metronidazol-Creme 1,0 % (NRF ) sind sowohl Tuben aus Aluminium mit Innenschutzlackierung sowie Spenderdosen, wie TopiTec-Kruken und Unguator- Kruken, als geeignet einzustufen, da sie eine leichte und hygienische Entnahme der Creme ermöglichen und die Zubereitung vor mikrobieller Kontamination schützen. Zudem werden in den geschlossenen Systemen Verdunstungsverluste vermieden. Schraubdeckeldosen (Kruken) sollten nicht verwendet werden, da es leichter zu einer mikrobiellen Kontamination der Zubereitung kommen kann und eine Verdunstung von Wasser aus der Creme leichter möglich ist. Quelle: 13 ApBetrO, Empfehlung des Stand: 12/2017 Copyright: Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker 2

3 3. Tipps zur Fehlervermeidung Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker ist daran interessiert, die Apotheken bei der Herstellung von Rezepturen zu unterstützen. Durch die Auswertung der Untersuchungsergebnisse der Rezepturen ist es möglich, Schwierigkeiten, die bei der Herstellung von Rezepturen auftreten können, zu erkennen und Fehlerquellen aufzuzeigen, die als Ursache für die Abweichungen von den Anforderungen der Prüfkriterien in Frage kommen. 3.1 Verwechslungen Wenn bei der Gehaltsbestimmung mittels HPLC in den auch hinsichtlich der Identität untersuchten Rezepturen kein Metronidazol nachgewiesen werden konnte, besteht die Möglichkeit, dass Metronidazol mit einem anderen Wirkstoff verwechselt wurde. Generell ist ein Austausch der wirksamen Bestandteile nur nach Rücksprache mit dem Arzt möglich. 3.2 Wirkstoffgehalt Gerade der Wirkstoffgehalt stellt für die Beurteilung der Qualität einer Zubereitung einen entscheidenden Parameter dar, denn nur die korrekte Wirkstoffmenge in der Zubereitung gewährleistet eine exakte Dosierung. Außerdem muss sichergestellt sein, dass der Arzneistoff innerhalb der Zubereitung gleichmäßig verteilt vorliegt. Bei der analytischen Gehaltsbestimmung der Rezepturen wurde festgestellt, dass einige Zubereitungen eine Über- oder Unterdosierung des Wirkstoffs aufwiesen. Dies beruht in erster Linie auf Rechenfehlern, kann aber auch aus Ablesefehlern bei der Wägung resultieren. Daher sollte jede Berechnung und jede Wägung von einer zweiten Person kontrolliert werden, da derartige Fehler meist stressbedingt auftreten und sich leicht vermeiden lassen Wägung Weiterhin ist darauf zu achten, dass niedrig dosierte Arzneistoffe und kleine Wirkstoffmengen auf der Feinwaage (Analysenwaage) und nicht auf der Präzisionswaage (Rezepturwaage) abgewogen werden. Der Eichwert (e) liegt üblicherweise bei Feinwaagen bei 0,001 g, bei Präzisionswaagen bei 0,1 g. Somit kann auf der Feinwaage 1 g einer Substanz mit einer Genauigkeit von 1 mg abgewogen werden, auf einer Präzisionswaage mit einer Genauigkeit von 100 mg. Dies muss bei der Einwaage kleiner Substanzmengen berücksichtigt werden. Die Festlegung gilt jedoch nur für den unteren Wägebereich, also für eine Einwaage, die nahe der Mindestlast (Min) liegt. Die Mindestlast ist auf dem Kennzeichnungsschild der Waage vermerkt und sollte nicht unterschritten werden, da sonst unnötige Wägefehler drohen. Mit zunehmender Belastung der Waage steigt außerdem die Verkehrsfehlergrenze an, das heißt die Wägegenauigkeit nimmt ab. Wird daher 1 g Substanz auf der Präzisionswaage auf einem Kartenblatt oder in einer leichten Plastikschale abgewogen, wird die Verkehrsfehlergrenze von 100 mg eingehalten. Darüber hinaus ist zu beachten, dass Präzisionswaagen mit großer Mindestlast meist eine geringere Ablesegenauigkeit besitzen. Ist beispielsweise eine Ablesegenauigkeit von d = 0,01 g angegeben, so kann die vom NRF vorgegebene tolerierbare prozentuale Abweichung von max. 1,0 % von der Soll-Einwaage nur bei Einwaagen ab 1,0 g Substanz eingehalten werden. Die Einwaage von Wirkstoffmengen unterhalb von 1,0 g mit dieser Präzisionswaage ist nicht empfehlenswert. Im Falle der Rezeptur Hydrophile Metronidazol-Creme 1,0 % (NRF ) ist somit bei einer Einwaagemenge von 0,3 g Metronidazol auf 30,0 g Creme die Wägung des Wirkstoffs auf der Feinwaage notwendig. Quelle: Neues Rezeptur Formularium (NRF): Herstellung. Kapitel I.2.9. Wägen in der Apotheke (2016) Stand: 12/2017 Copyright: Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker 3

4 3.2.2 Einwaagekorrektur Gemäß European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) darf Metronidazol einen Wirkstoffgehalt von 99,0 101,0 % (bezogen auf die wasserfreie Substanz) aufweisen. Zusätzlich ist ein Trocknungsverlust bis maximal 0,5 % zulässig. Das NRF empfiehlt erst für Substanzen, die eine Gehaltsminderung von mehr als 2,0 % (tatsächlicher Wirkstoffgehalt 98,0 %) aufweisen, die Ermittlung eines Korrekturfaktors f zur Ermittlung der korrekten Einwaagemenge, um chargenbedingte Mindergehalte auszugleichen. Für Metronidazol ist gemäß DAC/NRF eine solche Korrektur jedoch nicht notwendig, kann aber natürlich trotzdem vorgenommen werden. Im Falle der Ermittlung eines Einwaagekorrekturfaktors ist dieser für jede Charge der Rezeptursubstanz neu zu berechnen, da sich Gehalt und Trocknungsverlust chargenabhängig unterscheiden. Um die für die Herstellung der Rezeptur tatsächlich einzuwiegende Wirkstoffmenge zu erhalten, muss der Korrekturfaktor mit der auf dem Rezept verordneten Wirkstoffmenge multipliziert werden. Es ist empfehlenswert, den Korrekturfaktor direkt bei der Eingangsprüfung der Rezeptursubstanzen zu berechnen und auf dem Standgefäß aufzubringen, da dann der Rezeptar nicht für jede Verordnung den Korrekturfaktor erneut berechnen muss. Die korrigierte Wirkstoffmenge sollte im Herstellungsprotokoll, nicht jedoch auf dem Etikett angegeben werden, um Verunsicherungen beim Patienten oder ggf. dem verschreibenden Arzt zu vermeiden. Quelle: Neues Rezeptur Formularium (NRF): Herstellung. Kapitel I Einwaagekorrektur (2016) 3.3 Wirkstoffverteilung Um sowohl eine homogene Wirkstoffverteilung in der Grundlage als auch eine gleichmäßige Beschaffenheit der Zubereitung zu erreichen, sollte Metronidazol in mikronisierter Form oder in Form eines geeigneten Rezepturkonzentrates eingesetzt werden. Ein solches 10-prozentiges Konzentrat ist auf der Basis von Nichtionischer hydrophiler Creme SR DAC (NRF S.26.) verfügbar. Das ebenfalls erhältliche 25-prozentige Konzentrat auf Basis von weißem Vaselin wird seitens NRF ebenso wie pulverisiertes Metronidazol als ungeeignet eingestuft. Generell empfiehlt sich bei der Verarbeitung von sehr kleinen pulverförmigen Ausgangsstoffmengen für Suspensionszubereitungen die Verwendung eines industriell hergestellten Rezepturkonzentrates, um die gleichmäßige Einarbeitung zu erleichtern. Außerdem erhöht die Verwendung eines Rezepturkonzentrates die Wägegenauigkeit, da größere Mengen eingewogen werden müssen. Im Falle der Eigenherstellung eines Rezepturkonzentrates ist es sinnvoll, eine Endkontrolle mittels optischer Tests durchzuführen, also zu überprüfen, ob das Konzentrat keine größeren Partikel enthält. Nur dann ist es bei der In-Prozess-Kontrolle während der Herstellung der Rezeptur aus dem selbst hergestellten Konzentrat möglich, zu große Agglomerate als Folge einer fehlerhaften Herstellung der Rezeptur zu identifizieren. Das NRF empfiehlt für die Zubereitung der Creme den Wirkstoff zunächst mit etwa einem Zehntel der Grundlage anzureiben. Bei Zugabe einer großen Menge an Grundlage direkt zu Beginn besteht die Gefahr des Entstehens von Agglomeraten, die sich auch im weiteren Herstellungsverlauf nicht mehr entfernen lassen. Nach dem ersten Anreibeschritt kann der Rest an Nichtionischem wasserhaltigen Liniment DAC (NRF S.39.) in einem oder zwei Teilen zugegeben werden. Die Zubereitung mit elektrischen Herstellungssystemen soll nur in Verbindung mit dem hydrophilen 10- prozentigen Konzentrat und unter Verwendung des Sandwichverfahrens erfolgen, nicht jedoch mit mikronisiertem Ausgangsstoff. Hochtouriges Rühren ist zu vermeiden, da es sonst zur Übersättigung und Rekristallisation kommen kann. Die Einstellung der Systemparameter, wie Rührprogramm bzw. Rührdauer und Rührgeschwindigkeit, sind gemäß den Empfehlungen der Hersteller in ihren Handbüchern oder auf den Homepages vorzunehmen. Neben der Konsistenz der Salbengrundlage und der Menge an einzuarbeitendem Wirkstoff muss bei der Einstellung der Systemparameter berücksichtigt werden, inwieweit der Arzneistoff in der Grundlage löslich ist oder ob er suspendiert vorliegt. Im Falle der Hydrophilen Metronidazol-Creme 1,0 % kann davon ausgegangen werden, dass der Wirkstoff anteilig gelöst und zu einem geringen Teil suspendiert vorliegt. Quelle: DAC/NRF: Monographie Hydrophile Metronidazol-Creme 1,0 %, Kapitel I Halbfeste Dermatika (2016); Empfehlung des Stand: 12/2017 Copyright: Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker 4

5 3.4 Galenische Beschaffenheit (Partikelgröße) Teilweise wurden bei der mikroskopischen Untersuchung der Rezepturen sowohl Partikelagglomerate von > 90 µm bzw. > 180 µm als auch Kristalle in vergleichbarer Größe gefunden. Das Auftreten von Pulveragglomeraten in der fertigen Zubereitung ist zumeist auf ein nicht optimales Anreiben des mikronisierten Metronidazols oder auf die Verwendung eines ungeeigneten Ausgangsstoffes zurückzuführen. Dies kann sowohl bei der Herstellung mit Fantaschale und Pistill als auch bei der Verwendung elektrischer Herstellungssysteme auftreten. Beim Einarbeiten des Wirkstoffs in die Grundlage mithilfe elektrischer Herstellungssysteme müssen daher die Angaben in den Herstellerhandbüchern genau beachtet werden. Kristalle wurden vor allem dann gefunden, wenn zur Herstellung anstelle von mikronisierter Ware pulverförmige kristalline Ware verwendet wurde. Im Allgemeinen gilt für die Herstellung von halbfesten Dermatika mit Rührgeräten einschließlich des Rolliersystems, keine grob- und feinkristallinen Substanzen zu Suspensionssalben und -cremes zu verarbeiten und nur sehr fein gepulverte möglichst mikronisierte Wirkstoffe oder geeignete Rezepturkonzentrate zu verwenden (siehe DAC/NRF 2014 Kapitel I ). In gleicher Weise erleichtert die Mikronisierung auch bei der Herstellung mittels Fantaschale und Pistill die Einarbeitung des Wirkstoffs in die Grundlage. Im Falle der Hydrophilen Metronidazol-Creme 1,0 % (NRF ) wird empfohlen, nur bei Verwendung des verfügbaren hydrophilen 10-prozentigen Konzentrates mit elektrischen Rührsystemen zu arbeiten (siehe 3.3 Wirkstoffverteilung). Quelle: DAC/NRF: Monographie Hydrophile Metronidazol-Creme 1,0 %, Kapitel I Halbfeste Dermatika (2016); Empfehlung des 3.5 Galenische Beschaffenheit (Aussehen, Konsistenz) Die Hydrophile Metronidazol-Creme 1,0 % (NRF ) ist von gleichmäßiger Beschaffenheit ohne Agglomerate, von weicher Konsistenz und weißer Farbe. Im Falle einer Frischherstellung der Cremegrundlage ist darauf zu achten, dass die lipophilen Bestandteile vollständig aufgeschmolzen werden und nach der Zugabe des erwärmten Wassers zur aufgeschmolzenen Fettphase die Creme kontinuierlich bis zum vollständigen Abkühlen kalt gerührt und das verdunstete Wasser ersetzt wird. Im Falle der Herstellung aus der Nichtionischen hydrophilen Creme SR DAC (NRF S.26.) reicht es aus, Kaliumsorbat und Citronensäure in gereinigtem Wasser zu lösen und dieses bei Raumtemperatur in die Creme einzuarbeiten. Quelle: DAC (2016): NRF Monographie S.39. Nichtionisches wasserhaltiges Liniment DAC Stand: 12/2017 Copyright: Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker 5