Einzuhaltende Normen und Vorschriften für (GMP und Zytostatika-) Herstellräume sowie allg. Hinweise für Planungen in GMP-gerechter Ausführung Allgemein gültige Vorschriften Stand: April 2009 Leitlinie zur Qualitätssicherung, Aseptische Herstellung und Prüfung... PZ vom 15-03-2001 AOLG Richtlinie für die Herstellung von Zytostatika DAZ Nr. 43, 1998, rev. Auflage vom 09-05- 2006 Leitlinie der Bundesapothekerkammer Gefahrstoffverordnung 36 Abs 2 Bundesarb.Bl. 7 8 /1998 und 3 / 2000 DIN 12 980 Zytostatika-Werkbänke Arbeitsstätten-Richtlinien / Arbeitsstätten-Verordnung M 620 Merkblatt Sichere Handhabung von Zytostatika GMP / PIC-Leitlinien 2 / 99, Stand 2003 mit Annex 1 von 12:2007 Apothekenbetriebsverordnung Medizinproduktegesetz AMWHV = Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung DIN ISO 14 644 Reinraumtechnik TRGS 525 Technische Regeln für Gefahrstoffe BundesArb Bl. 6 / 1998, TRGS 905 DIN 1946, TA Luft, Immisionsschutz, Landesbauordnung, Brandschutz, usw Hinweise und Empfehlungen für Fußboden: ( GMP / PIC ) Wichtigste Kriterien sind: Abriebfestigkeit, ausreichende Härte, mechanische Beständigkeit, Stoßfestigkeit, Tragfähigkeit, Säureund Laugenbeständigkeit, flüssigkeitsdicht. Ausreichende Rutschfestigkeit. Farbechtheit auch gegenüber Produkt, bei Einsatz von UV Entkeimung ausreichende UV-Beständigkeit. Temperaturbeständigkeit. Ebenheit und Hohlkehle gegen Staubnester, eventuell Gefälle. Bei Fußbodenentwässerung nur pharmagerechte und zugelassene Bodenabläufe verwenden. Wenn PVC- Linoleum oder Naturkautschuk als Bodenbelag eingesetzt wird müssen die folgenden Hinweise beachtet werden: Glatt, nahtlos verschweißt und verklebt. Seiten an den Wänden ca. 10 cm hochgezogen. Radius min. 10 mm (Wannenausbildung) Keine Staubnester. Wände: ( GMP / PIC ) Glatt, ohne Risse, leicht zu reinigen und zu desinfizieren. Erhöht stoß-, kratz- und schlagfest. ( Beste Lösung sind pulverbeschichtete Metallwände oder Edelstahl)
Eine Auflistung der Oberflächen ist in der DIN ISO 14 644 Blatt 4 Anhang E aufgeführt. ( Beispiele: beschichtete Wand mit Zweikomponentenlack, Metallwände / Pharmawände ) Siehe auch DIN EN 13 300 ( Früher DIN 53 778 scheuerbeständig ) ( Früher DIN 53 168 desinfektionsmittelbeständig ) ( Früher DIN 25 415 dekontaminierbar ) ( Früher DIN 4102 B1 schwerentflammbar ) Decke: ( GMP / PIC ) Glatt, ohne Risse, leicht zu reinigen und zu desinfizieren. Inspektionsöffnungen, dicht ( evtl. luftdicht ) schließend, für Wartungsarbeiten Möglichst Metall-Kassettendecken in Klemmausführung. Evtl. luftdicht versiegeln. Integrierte Beleuchtungskörper, geschlossen und flächenbündig. Lampen: Mindestbeleuchtungsstärke im Labor/Herstellraum 500 lux, in der Schleuse 300 lux. Lampen müssen geschlossene Ausführung sein. Hersteller von Reinraumleuchten werden vom Fachhandel genannt Türen: Um die Zugangskontrolle zu gewährleisten sollte eine gegenseitige elektrische Verriegelung oder mindestens eine Ampelsteuerung vorhanden sein ( Ausschlaggebend ist die Genehmigungsbehörde). Türen und Türzargen müssen aus desinfektionsmittelbeständigem Material sein, leicht zu reinigen und zu desinfizieren. Dürfen nicht aufquellen. Gemäß Arbeitsstätten Richtlinie sollten Fenster in den Türen sein, allerdings sollten diese nicht vorhanden sein, wenn ein komplettes Umziehen erforderlich ist ( Intimsphäre ). Personalschleuse: ( GMP / PIC ) Die Personalschleuse dient dazu, daß der Über- bzw. Unterdruck im Herstellraum gehalten wird ( DIN ISO 14 644 und GMP Leitfaden ). Ein sitover (Übersteigebank) ist zu empfehlen um die Trennung reine Schleuse zu unreiner Schleuse optisch zu unterstreichen. Gleichzeitig können Straßenschuhe gegen Laborschuhe gewechselt werden und die Gefahr der Verschleppung von Kontamination durch die Laborkleidung beim Umkleiden wird verringert. Die Abmessung der Schleuse sollte so groß bemessen sein, daß die Nutzer auch bei ausgestreckten Armen die Wände nicht berühren können um Kreuzkontaminationen zu vermeiden. Getrennte Schleusen für Damen und Herren sind bei mehreren Mitarbeitern erforderlich. Eine Luftdusche könnte von Vorteil sein, sollte immer auf die Arbeitsanforderungen abgestimmt sein.
Verschiedentlich wird eine dreigeteilte Personenschleuse, oder unreine und reine Schleuse und dazwischen ein Beruhigungsraum mit hoher Reinheitsklasse, gefordert, bitte vorher mit der Genehmigungsbehörde abstimmen. Materialschleuse: Ist zu empfehlen um ruhiges ungestörtes Arbeiten sicherzustellen. Auch steht diese Forderung im PIC / GMP Leitfaden, im Annex 1, A 1.1. Weiterhin wird ausgeschlossen, daß zu viele Türöffnungen erfolgen welche den Druck im Herstellraum beeinträchtigen und es zu unnötigen Luftverwirbelungen kommen kann. Es gibt Durchfahr- und Durchreicheschleusen mit und ohne Luftdusche, mit und ohne elektrischer oder manueller Verriegelung und mit Desinfektionsmitteleinrichtung. Die drehbaren Materialschleusen schließen in den wenigsten Fällen dicht ab, so daß die Druckstufen in den Räumen sehr gut eingeregelt werden müssen. Waschbecken und Hygiene : Darf gemäß PIC-Leitfaden nur im schwarzen Schleusenbereich sein. Hygieneausführung, ohne Überlauf. Möglichst berührungslose Armaturen um Kreuzkontaminationen zu vermeiden Waschmittel-, Desinfektionsmittelspender. Handtuchspender mit Einmaltüchern, fusselarm. Desinfektionsmittelspender im Herstellraum. Augendusche falls erforderlich im Bereich des Waschbeckens. Fenster: Der Einsatz von Fenstern wird empfohlen damit die Mitarbeiter sich wohlfühlen können. Ein Öffnen der Fenster ist nicht erlaubt und muss durch entsprechende Vorkehrungen verhindert werden. Reinraumklasse Der PIC Leitfaden 12 / 2007 fordert im Annex 1 unter Punkt 53 : Die Versorgung mit gefilterter Luft sollte so ausgelegt sein, daß unter allen Betriebsbedingungen gegenüber angrenzenden Bereichen tieferer Reinheitsklasse ein Überdruck und eine Luftströmung relativ zur Umgebung aufrechterhalten, und der Bereich wirksam durchströmt wird, benachbarte Räume verschiedener Reinheitsklassen sollten eine Druckdifferenz von 10 15 Pa (Richtwert) aufweisen. Im Falle von pathogenen, hochtoxischen, radioaktiven oder lebend viralen oder bakteriellen Produkten kann die Druckversion auch umgekehrt werden.
Die GMP Reinheitsklassen / Partikelanzahl Ruhezustand Betriebszustand Reinheitsklasse maximal zulässige Anzahl von Partikeln / m³; gleich oder größer 0,5 µm 5,0 µm 0,5 µm 5,0 µm A 3.520 20 3.520 20 B 3.520 29 352.000 2.900 C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 D 3.520.000 29.000 nicht definiert nicht definiert Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiologische Kontamination Reinheitsklasse Luftkeimsammler Sedimentations- Kontaktplatten Handschuhe KBE / m³ platten 90 mm 55 mm Abdruck KBE/ 4 Std. KBE/Platte 5 Finger KBE/Handsch A < 1 < 1 < 1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - Anmerkung: Die Partikelzahlmeßgeräte messen im Allgemeinen in ft³ ( 28,3 l / min ), d.h. man muß so lange messen, bis der Wert, der in der DIN ISO 14544 angegeben ist erreicht wird.
Bei den Zytostatika Herstellräumen in Apotheken, bzw. bei einfachen Anlagen gibt es zwei Möglichkeiten: Bei low risk ist Reinheitsklasse D gemäß GMP ( Reinheitsklasse 100.000 nach US-Fed.-Std 209 ), bei high risk ist Reinheitsklasse C gemäß GMP ( Reinheitsklasse 10.000 nach US-Fed.Std. 209 ) im Herstellraum notwendig. Gefordert wird in der GMP der Nachweis an allen Punkten des Raumes. Die Messungen werden nach DIN ISO 14644 durchgeführt. Ferner Erholzeitmessung. Totzonen müssen beachtet werden! Reinraumklasse B ist gleichwertig wie die Reinraumklasse A, es dürfen jedoch maximal 5 Keime gemessen werden. ( Hauptsächlich für Anlagen nach AMG. Allerdings wird von einigen Bundesländern inzwischen A in B in C in D gefordert. Bitte unbedingt mit der Medizinprodukteaufsicht / Amtsapotheker abklären!) Die Personalschleuse muß auf der reinen Seite die gleiche Reinheitsklasse haben wie der anschließende Raum. Die folgende Tabelle gibt einige Beispiele für die in den verschiedenen Reinheitsklassen ausgeführten Arbeiten. Vergleiche auch den PIC Leitfaden 2 / 99, Abschnitte 11 und 12. Reinheitsklasse Beispiele für Produktionsschritte bei endsterilisierten Produkten ( Abschn. 11) A B C D Abfüllen von Produkten bei ungewöhnlichem Risisko Herstellen innerhalb einer mikrobiologischen Sicherheits- oder Zytostatika- Werkbank Umgebungsbedingung um die Klasse A Herstellen von Lösungen bei ungewöhnlichem Risiko Abfüllen von Produkten Herstellen von Lösungen und Vorbereiten von Komponenten unmittelbar vor Abfüllung
Reinheitsklasse A B C D Beispiele für Produktionsschritte bei der aseptischen Herstellung ( Abschn. 12) Aseptisches Herstellen und Abfüllen Umgebungsbedingung um die Klasse A Herstellen von Lösungen für anschließende Sterilfiltration Handhaben von Komponenten nach dem Waschen Druckstufen Von Reinheitsklasse zu Reinheitsklasse muß eine Druckdifferenz von 10 15 Pa. sichergestellt werden. Eine Anzeige mit Alarm sollte vorhanden sein um das Personal zu warnen und das oft zu beobachtende Offenstehen der Schleusentüren zu vermeiden. Bei Herstellung von toxischen, pathogenen, radioaktiver oder lebender viraler oder bakterieller Materialien oder Produkte kann die Forderung der GMP nach Überdruck im Herstellraum in Unterdruck geändert werden. Siehe PIC Leitfaden Annex 1, Absatz A 1.29 und A 1.30 Turbulente Mischlüftung: Entwurfskriterien (DIN ISO 14 644, Empfehlung) Reinraumklasse 100 / GMP B 10.000 / GMP C 100.000 / GMP D Luftwechsel / h 30 70 fach 25 60 fach 15 25 fach ( Empfehlung ) Der Luftwechsel richtet sich nach der Anzahl der im Raum tätigen Personen, nach der zu tragenden Kleidung (Kittel, Overall, Haube, Mundschutz, Handschuhe. Reinraum- oder Mischgewebskleidung ) sowie nach den eingesetzten Maschinen mit ihrem Abrieb. Nachweis der Reinheitsklasse: in operation, d.h.: Betriebszustand mit tätigen Personen und laufenden Geräten! Meßebene ca. 1,20 m Höhe. Anzahl der Meßpunkte: Wurzel aus der Raumfläche, aufgerundet. Meßzeit pro Meßpunkt: Meßzeit gemäß DIN ISO 14 644 einschließlich der 95 % Vertrauensgrenze, keine 36 min mehr sondern kürzer. Allerdings: Auflage der zuständigen Behörde erfragen!! Zuluft: Die Zuluft muß so eingeregelt werden, daß gemäß Arbeitsstätten-Richtlinie keine Zugerscheinungen auftreten können. In der Reinraumtechnik werden jedoch Luftgeschwindigkeiten von 0,36 bis 0,54 m/s gefordert. Somit sollte im Bereich der Arbeitsöffnung der mikrobiologischen Sicherheits- oder der Zytostatika Werkbank die Luftgeschwindigkeit von < 0,20 m/s sichergestellt werden.
Der sichere Nachweis des Ausbruchverhaltens der Werkbank ( z.b. Zytostatika-Werkbank) kann und sollte mit dem KI-Discus-Test erbracht werden. Abluft von Zytostatika-Werkbänken: Es empfiehlt sich, die Abluft der Werkbank direkt ( lose Kopplung, möglichst kein Festanschluß!) zu erfassen und nach draußen zu führen. Diese Maßnahme ist sinnreich falls es doch eines Tages dampfoder gasförmige Stoffe gibt, die vom Schwebstoffilter der Werkbank nicht herausgefiltert werden. Des Weiteren werden die alkoholischen Dämpfe der eingesetzten Desinfektionsmittel sicher nach draußen geführt, ohne sich im Raum zu verteilen. Eine Zytostatika-Werkbank nach DIN 12 980 entspricht dem berufsgenossenschaftlich und behördlich anerkannten Verfahren. Verschiedene StAfA Mitarbeiter fordern, daß die Abluft über Dach geführt werden muß. Die Abluftgeschwindigkeit soll min 7 bis 10 m/s betragen. Abluft: Die Abluft des Raumes sollte so geführt werden, daß Zu- und Abluft eine optimale Raumdurchspülung erreichen. Dieses setzt voraus, daß die Abluft im Bodenbereich abgesaugt wird. Im Deckenbereich sollten bei diesen Reinraumklassen allerhöchstens 1/3 der Abluft erfaßt werden. Die restlichen 2 / 3 im Bodenbereich. Optimaler ist in jedem Falle die Bodenabsaugung um eine Spülung des Raumes zu erreichen. Eine Absaugung von Wärmequellen ist meist zu empfehlen. Über- oder Unterdruck im Herstellraum Durch Unterdruckhaltung können keine Stäube oder Aerosole aus dem Herstellraum in die Schleuse und damit in andere Bereiche gelangen. Gemäß PIC-Leitfaden, Annex A 2.13 sollte ein Unterdruckbereich eingerichtet werden sofern die Gefahr einer Exposition, ( z.b. durch Zytostatika welche außerhalb der Werkbank freigesetzt wurde ) besteht. Damit trotzdem die Keimfreiheit im Umgebungsraum der Werkbank gewährleistet wird, muß eine ganz spezielle Lufttechnik und führung angewendet werden. Üblicherweise sollen jedoch die Herstellräume im Überdruck mit der entsprechenden Druckstufung betrieben werden. Staubablagerungsmöglichkeiten: Alle Einbauten wie Fenster und Schränke sollten flächenbündig sein, es sollten keine Kanten, Vorsprünge und Nischen sein in und auf denen sich Staub ablagern kann. Bei den allgemein üblichen Fenstern mit Fensterbank sollten Vorsatzfenster, die flächenbündig sind, installiert werden. Eine Möglichkeit zum späteren Putzen der alten Fenster sollte vorhanden sein. Schränke sollten entweder bündig bis zur Decke gehen oder eine Dachneigung von min. 25 haben.
Heizungen sollten wegen der schlechten Reinigungsmöglichkeit nicht im Raum sein sondern die Herstellräume sollten über die Lüftungsanlage klimatisiert werden. Hygieneheizkörper sind im Fachhandel zu erhalten. Es muß nur sichergestellt werden, daß der Heizkörper selbst von allen Seiten leicht zu reinigen ist und dieses auch in der SOP festgeschrieben steht. Eine Fußbodenheizung ist wegen der Thermik ungünstig. Steckdosen, Elektroanschlüsse: Alle Steckdosen sollten mit Staubschutzdeckeln versehen sein, gleiches gilt für EDV Anschlüsse.
Hinweis in eigener Sache: Die vorgenannten Hinweise dienen lediglich der groben Information für den Anwender. Der Einrichter bzw. Auftragnehmer hat als Fachfirma die Verantwortung für die lückenlose Erfüllung der gesetzlichen Auflagen und ist auch für die Einhaltung aller dazugehörigen und hier nicht extra aufgeführten Normen und Vorschriften verantwortlich sofern der Auftraggeber den Pauschalauftrag erteilt hat. Es sollte daher der Auftraggeber vorher bei seinen Genehmigungsbehörden, z.b. Amtsapotheker oder Medizinprodukteaufsicht und Staatliches Amt für Arbeitsschutz bzw. Gewerbeaufsichtsamt die Auflagen des jeweiligen Bundeslandes erfragen. Unsere Erfahrung hat gezeigt, daß die Anforderungen und Auflagen von Bundesland zu Bundesland und dort auch wieder von Kommune zu Kommune unterschiedlich gehandhabt werden. Im Pharmabereich müssen die Reinheitsklassen inzwischen bundeseinheitlich nach der Änderung des Annex 1 vom September 2003 gemessen werden. Das Thema Bestandsschutz sollte bei der Herstellung, auch bei der rezepturmäßigen Herstellung, auf Grund des Haftungsrisikos nicht zu sehr ausgereizt werden. GMP heißt nicht umsonst Gute Herstellungs Praxis (Auch wenn die Übersetzung als: give more paper ausgelegt wird). Zu Fragen der Nachrüstung und Verbesserung der Luftqualität im Herstellraum sowie zu Unter- oder Überdruck geben unsere Techniker gern qualifizierte Auskunft. Die Aufsichtsbehörden haben fast immer die gleichen ( stereotypen ) Fragen: Wie stellen Sie sicher, daß die Hygiene absolut eingehalten wird. Wie stellen Sie sicher, daß Türschnäpper und die Öffnungen in den Schließblechen gereinigt werden und sich keine Reste an Desinfektionsflüssigkeiten ansammeln können. Wie stellen Sie sicher, daß hinter den Heizkörpern gereinigt werden kann. Wie stellen Sie sicher, daß die Fenster nicht geöffnet werden können. Wie stellen Sie sicher, daß die Zugangsberechtigung nur für befugtes Personal gewährleistet ist. Wie stellen Sie sicher, daß eine Dokumentation der Drücke, Luftmengen und / oder Luftgeschwindigkeiten erfolgt. Seit dem Jahre 2003 werden wir immer öfter nach einer redundanten Anlage gefragt: was passiert wenn die Lüftung ausfällt, was passiert wenn die Werkbank ausfällt, wo und wie arbeiten Sie dann weiter? Da diese Fragen wirklich existentiell sein können ist eine vorherige Klärung mit den Behörden absolut notwendig. Im Übrigen sind die Behörden angehalten weitestgehende Hilfestellung und Tipps zu geben, eine direkte Beratung wird jedoch abgelehnt.