SYNAPSE Kontakte zwischen 2 Nervenzellen A und B 169 SYNAPSE - Ist die Kontakststelle zwischen Neuronen - Besteht aus verschiedenen molekularen Mechanismen wie präsynaptischen Strukturen (Rücktransporter, Autorezeptoren) und postsynaptischen Struktren wie eben dortige Rezeptoren 170 1
171 ZELLE UND SYNAPSE 172 2
WIRKMECHANISMEN AN DER SYNAPSE Zelle A Rücktransporter Alpha-2- Autorezeptor Postsynaptischer Beta-1- Rezeptor Adenylatzyklase Postsynaptischer Alpha-2- Rezeptor Phospholipase C Postsynaptischer Alpha-1- Rezeptor Zelle B Noradrenalin-Synapse 173 Dynamik der Transmittermoleküle im synaptischen Spalt nach Aktionspotenzial / Ausschüttung: Rücktransport, enzymatischer Abbau und Diffusion modelliert nach Monte Carlo Modell (Clements nach Bartol u. Stiles) 174 3
Erregende Synapse Natrium-Einstrom mit kleinem erregendem postsynaptischen Potenzial 175 SYNAPSE Postsynaptische Modulation des Membranpotenzials Durch nur wenige Millivolt ausmachende exzitatorische postsynaptische Potenziale und durch inhibitorische postsynaptische Potenziale (A), Verläufe durch die Intervalle zwischen EPSP u. IPSP (B,C) 176 4
TRANSMITTER 177 NEUROTRANSMITTER: Ihre Funktionen Serotonin (5HT): Regelung von Appetit, Sexualantrieb, Schlaf-Wach-Regulation, Träume, Temperaturregulation, Verhaltenskontrolle, Schmerzminderung, Wohlbefinden, Halluzinationen, bei Mangel: Depressionen Noradrenalin (NA): Aufmerksamkeit, Wachheit, Antrieb Dopamin (DA): Belohnung, Beweglichkeit Überfunktion: Psychose Unterfunktion: Morbus Parkinson 5
NEUROTRANSMITTER: GABA: Beruhigung, Angstminderung, Schlafanstoß Glutamat (Glu): Erregung, Wahrnehmung, Denken, Bewegungsteuerung, Gedächtnis, Aufmerksamkeit Überfunktion: Epileptische Anfälle Acetylcholin (Ach): Aktivierung der Motorik, Denken, Lernen, Aufmerksamkeit, Konzentration REZEPTOREN 180 6
REZEPTOREN - Die hirnregionale Rezeptor-Verteilung ist ungleich - Die Rezeptoren steuern entweder Ionen-Kannäle oder Schaltproteine, die innerzelluläre Signalketten bis zur Genexpression ansteuern - jedes Transmissionssystem (definiert durch Transmitter) verfügt über mehrere Rezeptorsubtypen, die teilweise in funktionellen Gegensatz wirken : Dopamin D1-Rezptoren wirken aktivierend, Dopamin D2-Rezeptoren wirken hemmend auf die Aktivität der Zelle, z.b. über zellinterne Schaltproteine - Die Rezeptoren können je nach Beanspruchung in der Anzahl herunterreguliert oder hinaufreguliert werden, oder ihre Sensitivität kompensatorisch verändern - Medikamente und Drogen setzen meist an Rezeptoren als funktionelle Aktivatoren oder Inhibitoren (Blocker) an. REZEPTOREN: MODULATION DER ELEKTRISCHEN ZELLAKTIVITÄT I Neurotransmitter Rezeptor Zellulärer Überträger Effekte Acetylcholin Muskarinerg M 1 M 2 Gs, Gi/o De-/Hyperpolarisation Nikotinerg Na +, K +, Ca ++ Schnelle Depolarisation Dopamin D 1 -Typ Gs Depolarisation D 2 -Typ Gi/o Hyperpolarisation GABA GABA A Cl - Schnelle Hyperpolarisation GABA B Gi/o Langsame Hyperpolarisation Glutamat AMPA/Kainat Na +, K + Schnelle Depolarisation NMDA Na +, K +, Ca ++ Langsame Depolarisation, Aktivierung von CaM- Proteinkinase Metabotrop Gs, Gi/o Aktivierung von PKC Glycin GlyR Cl - Potentialausgleich / Inhibition 182 7
REZEPTOREN: MODULATION DER ELEKTRISCHEN ZELLAKTIVITÄT I Histamin H 1 Gs Hyperpolarisation H 2 Gs Nachhyperpolarisation geringer Noradrenalin α 1 Gs Depolarisation α 2 Gi/o Hyperpolarisation ß Gs Nachhyperpolarisation geringer Opioide µ, κ, Gi/o Aktionspotential- Frequenz geringer Serotonin 5-HT 1 Gi/o Hyperpolarisation 5-HT 2 Gs De-/Hyperpolarisation 183 DROGE Alkohol Heroin Amphetamine Kokain Cannabis Ecstasy LSD MOLEKULARE EFFEKTE - hemmt funktionell Glutamat-Rezeptoren (N-Methy-D-Aspartat-Rezeptoren; NMDA-R) und Ca- Ionenkanäle, - verstärkt GABA-Mechanismen - aktiviert my-rezeptoren des Endorphinsystem, dieses hemmt die Folgesysteme - blockieren den Serotonin-und den Dopamin-Rücktransporter, sodass mehr Dopamin im synaptischen Spalt vorhanden ist. - hemmt Rücktransporter von Dopaminneuronen - aktiviert den Cannabis-Rezeptor, der die betreffende Zelle hemmt, der Signalfluss des endogenen Cannabis verläuft jedoch von der postsynaptischen Membran zur präynaptischen Zelle! - hemmt v.a. den Serotonin-Rücktransporter - aktiviert den Serotonin Rezeptro vom Typ 5 HT2A 184 8
Subunits der NMDA-Ren und Alkohol-Sensitivität : NR1, NR2a, NR2b, NR2c and NR2d (or NMDAR1, NMDAR2a,b,c,d). 185 NMDA-Rezeptor-Expression dargestellt durch mrna-hybridisation (Shepherd 1994) Max Max Max 186 9
Glutamat-System: keine Zentren (Shepherd 1994) 187 GABA REZEPTOR Chlorid- Ionenkanal-gekoppelt Alkohol u. Benzodiazepine verstärken die GABA Rezeptor-Bindung und daimt Cl-Einstrom in Zelle 188 10
GABA-Rezeptor und Alkohol (aus: Koob u. Le Moal 2006) 189 GABA-Rezeptoren im Gehirn aus: Möhler α1-r mit Häufung im Kortex..., α2-gr mit Häufung i. Bulbus olfactorius u. Mesencephalon, α3-r mit zus. Hirnstamm, α5-r mit Häufung im Bulbus olfactorius 11
GABA-System: keine Zentren (Shepherd 1994) 191 Alkohol AUSSEN NMDA-R GABA-R MEMBRAN INNEN _ Calcium _ DARPP-32 PPI _ Chlorid Prinzipielle Alkoholeffekte auf Rezeptor-/Ionenkanal-Ebene: Hemmung der erregenden Glutamat-, Verstärkung der hemmenden GABA-Transmission => generelle Dämpfung 192 12
GABA-Rezeptor und Alkohol Koob & LeMoal 2005 REZEPTOREN-VERTEILUNG IM GEHIRN Opiat e OPIATREZEPTOREN vorne hinten REZEPTOR LUST? CANNABISREZEPTOREN Quelle: NIDA 2006 194 13
PET Karten vom Opioid-Rezeptor beim Menschen µ,κ,δ µ 11 C-diprenorphine 11 C-carfentanil 195 my Rezeptoren beim Menschen [ 11 C]carfentanil z.b. Basal Ganglien 5 Logan Plot Slopes (modified) 1 196 14
CHEMIE DROGEN SIND TRANSMITTERN STRUKTURELL ÄHNLICH TRANSMITTER Dopamin OH OH CH 2 - CH 2 -NH 2 SUBSTANZ Amphetamin CH 2 - CH- NH 2 CH 3 Metamfetamin CH 2 - CH- NH -CH 3 CH 3 HALLUZINOGENE 2C-B 198 15
PET SEROTONIN-REZEPTOR 5HT2A DICHTE MAX. IN A17/18 F. Forutan et al. Nuklearmedizin, 2002 199 D 1 Dopamine Receptors in the Human Brain Abi-Dargham et al., J Neurosci 200 2002 16
Cannabinoide Cannabinoide hemmen z. B. die Übertragung zwischen striato-nigralen Axonen auf Neurone der Substanzia nigra 201 PRÄSYN. POSTSYN. 202 17
REZEPTOREN-GLEICHGEWICHT UND ZELLEN Das hypothetische Gleichgewicht von Erregung (+) und Hemmung (-) durch die quantitative Verteilung des Anteils der jeweiligen Rezeptoren + ERREGENDES NEURON AMPA-R NMDA-R D1-R a1na-r 5HT2A-R _ GABA-R D2-R a2na-r 5HT1A-R HEMMENDES NEURON + AMPA-R NMDA-R D1-R a1na-r 5HT2A-R Action potential _ GABA-R D2-R a2na-r 5HT1A-R Aktionspotenzial 203 INTRAZELLULÄRE MECHANISMEN (Kapitel nicht prüfungsrelevant) 204 18
(INTRA-)ZELLULÄRE MECHANISMEN - Wachstum (und Tod innerhalb des Gewebes), Differenzierung, Sekretion, Kontraktion, Stabilisierung, Teilung.. - Zelluläre Struktur: Membran und Kern mit Chromosomen, genen DNA (geschlossen, offen ; semi-permeabel) endogene Aktivität der DNA, Rolle der Membran (ins./ outs. Ionenstrom) - Molekulare Subsysteme: Genom, Transkriptom (RNA), Proteom, Metabolom... Omics research (Systems Biology) - Functionelle Struktur der zelulären Prozesse sind wichtig, nicht nur Strukturforschung (Biochemie; Struktur => Funktion?) - Divergente und konvergente, vorwärtsgekoppelte und rückgekoppelte molekulare Signalkasaden - Kontrolle der Genaktivierung ( Regulation ) ; wer reguliert? epigenetische Mechanismen; Cortisol, Transkriptionsfaktoren...sehr dynamisches System 205 Molekularer Signalfluss zwischen Rezeptoren und Genen im Zellkern, Ionenkanälen in der Membran und Synapsen. 206 19
INTRAZELLULÄRE KOMPONENTEN EINER ZELLE UND IHRE WIRKUNGSKETTEN 2 1 http://www.dadazi.net/new/diff/100science/book08/scbk08-06.html 207 UNIDIREKTIONALE ODER BIDIREKTIONALE KAUSALITÄT Regulative Schaltkreise in der Zelle Effekte PROTEIN mrna GENE + /- Effekte PROTEIN Protein mrna GENE Cricks s Dogma Feedback loop Jacob & Monod 20
WIRKUNGSKETTEN IN DER ZELLE: TOP-DOWN, BOTTOM-UP Drogen Rezeptoren Signalmoleküle Gene Zelle 209 DNA 21
EPIGENETISCHE MECHANISMEN http:// erj.ersjournals.com/ content/36/4/950 GENE REGULATION UND PRODUKTION 212 22
GEN REGULATION -Feedbacks A Inhibition P Translation Transskription Transcription Regulation der Genexpression (Genregulation) durch Inhibition durch das Produkt: Beispiel für eine negative Feedback-Kontrolle der Genexpression von der Transcription durch mrna Moleküle, mit der Folge der Translation in ein Protein (P); Feedback-Kontrolle in Form der Repression der Expression, kann durch einen Aktivator (A) gesteuert sein (nach Alon 2007). 213 GEN REGULATION - Feedbacks Genom und seine Regulation: Metabolic regulation (+ / -Feedback) - Stufen von der DNA zur Enzym- Synthese für ein Produkt (z.b. Protein) - Feedback zur DNA mit Inaktivierung der Gene oder Aktivierung der Gene für die Synthese eines z.b. abbauenden Enzyms etc. Substrate Enzyme Translation RNA Transkription Product Decay DNA Regulation of expression (+ / -Feedback) 214 23
GEN REGULATION top-down Signal 1 Signal 2 Signal 3 Signal 4 Signal n ENVIRONMENT Transcription factors X1 X2 X3 X4 GENES Gene1 Gene 2 Gene 3 Gene 4 Gene 5 Gene 6 Gene k 215 STRESS : DOWN-STREAM EFFEKTE AUF DIE GENEXPRESSION STRESSOR GEHIRN HYPOPHYSE ACTH NEBENNIERENRINDE CORTISON ZELLE CYTOSOL KERNMEMBRAN ZELLMEMBRAN REZEPTOR GENOM 216 24
DRUG receptor membrane potential ion channel G-protein protein translation second messenger genome Multiple Feedback-Loops onto membrane level MOLEKULARE NETZWEKE DER ZELLE Biochemical pathways, Boehringer,/ Michal 1972 From Gerok et al. 1990, S.21, 218 25
CALCIUM SIGNALWELLE Eizelle nach Penetration eines Spermium: Calcium-Konzentration markiert durch fluoreszierenden Marker Calcium-Welle erfaßt die gesamte Zelle (aus: Albrecht et al.) 219 INTERAKTION /SNEBEN-EFFEKTE AUF SIGNALPFADE 26
MULTIPLE ANTAGONISTISCHE KONVERGENZ - Membran Potential - Dopamine D1R D2R β, γ α, γ GTP AC camp PKA PP2A PLC Ca2+ CaM PP2B DARPP PP1 Ca-Ch Na-Ch K-Ch Membrane potential 221 PHARMAKA-WIRKUNG AUF MEHREREN EBENEN DER ZELLE - Lithium - MONAMINES (5HT,NA, DA) MYINOSITOL GLUTAMATE BDNF Wnt AR IR LITHIUM LITHIUM/ VALPROATE NMDAR LITHIUM Gs Gi MYINOSITOL PIP Ras Raf PI-3k AKT Dishevelled GSK AC PLC PKC IMP LITHIUM/ VALPROATE IP3 Ca MEK Erk Rsk BAD Catenin camp PKA PDE1 MAPK PP2A CaM PP2B DARPP32 CaMII PP1 CREB Tre/Lef MARCKS AP-1 LITHIUM/ VALPROATE BDNF, TrkB, Bcl-2 Trophins, Cell Cycle, etc. NEUROPLASTICITY NEUROGENESIS CELL SURVIVAL 27
EINWIRKUNG WICHTIGER NEUROTRANSMITTER AUF BETA- ZELLEN DES PANKREAS Wie kann man die Netzwerk-Dynamik verstehen? EINWIRKUNG WICHTIGER NEUROTRANSMITTER AUF BETA- ZELLEN Wie kann man auf die Netzwerk-Dynamik einwirken? 28
COMPUTERSIMULATION ZELLULÄRER PROZESSNETZWERKE D1 receptor DOPAMINE D2 receptor GLUTAMATE NMDA receptor 1 Loop with 2 inhibitions => switch? Adenylyl cyclase 5 camp PKA 1 1 2 2 2 3 3 4 4 PDE1 et al: 4 Ca 1 PP2A 3 pthr75 3 2 CaM 3 PP2B 4 pthr34 3 DARPP32 CaMII PP1 5 6 From: Lindskog et al. 2006 Dynamik der D 1 Rezeptor Signal Transduktion (Simulation) Fast transient dopamine receptor activation (solid line) Slow transient dopamine receptor activation (stippled line) Similar time course of camp Sustained Integration-like response at PKA Source: Maria Lindskog et al: Transient Calcium and Dopamine Increase PKA Activity and DARPP-32 Phosphorylation PLOS Comp. Biology (2006) 2:1045-1060 29
MEASURMENT AND RESOLUTION OF SCALES Fractal Geometry and resolution of scale At irregular (e.g. coastlines) the measured length depends strongly on the resolution of measurement scale (km, m): https://upload.wikimedia.org/ wikipedia/commons/f/f9/ Britain-fractalcoastline-50km.png Linear sections of 100 km : coast = ca. 2775 km. Linear sections of 50 km: coast = ca. 3425 km. 227 SYSTEMS BIOLOGY The 10 Principles of Systems Biology (D. Noble 2010,p.98;in Tretter et al. 2010;see also D. Noble: The music of life ) 1. Biological functionality is multilevel 2. Transmission of information is not one way 3. DNA is not the sole transmitter of inheritance 4. There is no privileged level of causality (theory of biological relativity) 5. Gene ontology will fail without higher level insight 6. There is no genetic program 7. There are no programs on any other level 8. There are no programs in the brain 9. The self is not an object 10. There are many more to be discovered, a genuine theory of biology does not exist 30