mglu5 Antagonisten zur Behandlung des Fragilen X Syndroms

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1 mglu5 Antagonisten zur Behandlung des Fragilen X Syndroms Georg Jaeschke, F. Hoffmann La Roche

2 Fragiles X Syndrom mglur Theorie Martin-Bell Syndrom Fmr1 Gen identifiziert mglu5 MPEP FMRP hemmt Translation mglu5 Hemmer & FXS: Klinische Entwicklung mglur Theorie Gp1 Aktivierung Synaptische FMRP Translation 2

3 Zusammenhang zwischen Fragile X & mglu5 Pharmakologische Korrektur der erhöhten Proteinsynthese mglu5 Antagonisten normalisieren erhöhte Proteinsynthese Erhöhte wurde in Patienten mit [ 11 C]-Leucin PET gezeigt Normal Situation Fragiles X Fragiles X + mglu5 Hemmer mglu5 inhibitor Normale Erhöhte Korrigierte 3 Schema von: Doelen et al., 2010; Data from: Osterweil et al., 2010 Human FXS/WT [ 11 C]-leucine PET Daten C.B. Smith (NIMH) at FRAXA Investigators Meeting May 2010

4 Zusammenhang zwischen Fragile X & mglu5 Pharmakologische Korrektur der erhöhten Proteinsynthese mglu5 Antagonisten normalisieren erhöhte Proteinsynthese Erhöhte wurde in Patienten mit [ 11 C]-Leucin PET gezeigt Normal Situation Fragiles X Fragiles X + mglu5 Hemmer mglu5 inhibitor Normale Erhöhte Korrigierte 3 Schema von: Doelen et al., 2010; Data from: Osterweil et al., 2010 Human FXS/WT [ 11 C]-leucine PET Daten C.B. Smith (NIMH) at FRAXA Investigators Meeting May 2010

5 Zusammenhang zwischen Fragile X & mglu5 Korrektur der veränderten synaptischen Spine Morphologie Genetische Reduktion der mglu5 Aktivität normalisiert veränderte synaptische Spine Morphologie -50% mglu5 receptor = fully rescued spine morphology wt Fmr1 Y/- wt Fmr1 Y/- mglu5 +/- Fmr1 Y/- & mglu5 +/- mglu5 +/- Fmr1 Y/- mglu5 +/- & 4 Data from: Doelen et al. 2008; data for apical dendrites are shown (similar data for basal dendrites)

6 Zusammenhang zwischen Fragile X & mglu5 mglur Hypothese X : mglu5 spielt wichtige mechanistische Rolle mglu5 Hemmer haben das Potential ein breites Spektrum der Symptome zu Fragile X Patient Fragile X Maus Normalisierung durch reduzierte mglu5 Aktivität* Lern und Gedächnis Defizite - Defizite in LTP and LTD - Defizite im Morris Water Maze Experiment Hyperaktiviät - Erhöhte Locomotor Aktivität Prepulse Inhibierung Defizit - Prepulse Inhibierung Defizit Abnormale dendritische - Abnormale dendritische Verzweigungen Verzweigungen Krampfanfälle - Anfälligkeit für Krämpfe Macrocordism - Macrocordism Erhöhte Körperwachstumsrate - Erhöhte Körperwachstumsrate 5 * Genetic targeting of mglu5 in the Fmr1 ko background by combining Fmr1 Y/- mglu5 +/- alleles, reducing mglu5 protein expression by 50%

7 Medikamente in der klinischen Entwicklung für das Fragile X Syndrom mglu5 Antagonisten GABA-B Agonist Roche Novartis Neurophar m Seaside Seaside Struktur nicht publiziert nicht publiziert Phase II III I I III Dosierung nicht publiziert 2X mg 100 mg* nicht publiziert 3 X 10 mg** Indikation lang (1 dose/ day) Depression, Fragile X kurz (>1 pro Tag) publiziert LID-PD, Fragile Fragile X X, Huntington nicht Fragile X kurz Fragile X, Autismus Bemerkun g Entwicklung gestoppt Suspension als Formulierung * Höchste getestete Dosis in einer Single Dose Studie ** Standard Dosierung

8 RO befindet sich in der klinischen Entwicklung (Phase II) Titel: Placebo-kontrollierte Untersuchung der Pharmacokinetik, Sicherheit, Vertäglichkeit und exploratorische Wirksamkeit von RO in erwachsenen Patienten mit Fragilem X Syndrom Design: 40 Patienten. Einmal tägliche Dosierung von RO für 6 Wochen. Dosis wird jeweils nach 8 Patienten erhöht Studie ist abgeschlossen Ergebnisse sind noch nicht publiziert Aktuelle Informationen zu RO sind unter einsehbar

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