Klinische Forschung am Beispiel Dronabinol beim Tourette-Syndrom. Dr. med. Kirsten Müller-Vahl

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1 Klinische Forschung am Beispiel Dronabinol beim Tourette-Syndrom Dr. med. Kirsten Müller-Vahl

2 Literatur - Fallberichte n=3, J., Tics, Selbstverletzungen, Hypersexualität, Aufmerksamkeit, nach Konsum von 1/2 bis 2 Marihuana-Zigaretten/ Tag (Sandyk R, Awerbuch G. Marijuana and Tourette s Syndrome. J Clin Psychopharmacol 1988: 8: ) n=1, 36 J., > 1 Jahr völlig symptomfrei, bei täglichem Konsum von einem cone Marihuana (Hemming M, Yellowlees PM. Effective treatment of Tourette s syndrome with marijuana. J Psychopharmacol 1993: 7: )

3 Standardisiertes Interview n = 64 Tourette-Patienten Konsum von Marihuana?, Einfluß auf TS? 17 (27%) Patienten berichteten über Marihuanakonsum 14 von 17 (82%) Patienten empfanden einen positiven Effekt ( Tics, Zwänge, Aufmerksamkeit) 3 Patienten: kein Effekt kein Patient: Verschlechterung (Müller-Vahl KR, Kolbe H, Schneider U, Emrich HM. Cannabinoids: Possible role in pathophysiology of Gilles de la Tourette-syndrome. Acta Psychiat Scand 1998;97:1-5)

4 Standardisiertes Interview Reduktion der Tics n = 9 Verschwinden der Tics n = 4 Besserung des den Tics vorangehenden Druckgefühls n = 5 Besserung von Zwängen n = 1 Besserung der Aufmerksamkeit n = 1

5 Offene unkontrollierte Einzelfallstudie n=1, 25 jähriger Mann, TS seit 6. Lebensjahr anamnestisch: Symptombesserung durch 2-3 g Marihuana täglich Behandlung einmalig mit 10 mg 9 -THC Besserung der Tics um ca. 80%: vor Behandlung Tic-Schwere (nach Tourette s Syndrome Global Scale, TSGS) = 41 2 Stunden nach Behandlung: TSGS = 7 Beginn nach ca. 30 min., Dauer ca. 7 Stunden keine Nebenwirkungen (Müller-Vahl KR, Schneider U, Kolbe H, Emrich HM. Treatment of Tourette- Syndrome with delta-9-tetrahydrocannabinol. Am J Psychiatry 1999;156:495)

6 Offene unkontrollierte Einzelfallstudie Neuropsychologische Testuntersuchungen: verbesserte Reaktionszeit, Aufmerksamkeit Selbstbeurteilung des Patienten: Rückgang der motorischen und vokalen Tics um ca. 70% Besserung von Aufmerksamkeit, Zwängen, Impulskontrolle, Druckgefühl vor Tics

7 Einzelfallstudie THC + NL n=1, 24jährige Frau, TS seit 9. Lebensjahr Kombinationsbehandlung: 9 -THC plus Dopaminrezeptorblocker 10 (-17.5) mg 9 -THC + 8 mg Risperidon (Risperdal ) 10 mg 9 -THC mg Amisulprid (Solian ) Verbesserung der Tics unter Kombination mit THC jeweils deutlicher als unter Monotherapie mit NL (Müller-Vahl KR, Schneider U, Emrich HM. Combined treatment of Tourette-Syndrome with delta-9-thc and dopamine receptor antagonists. J Cannabis Therap 2002;2: )

8 Randomisierte doppelblind-placebokontrollierte crossover Studie n = 12 (1 Frau, 11 Männer) einmalige Behandlung mit 5.0, 7.5 oder 10.0 mg 9 -THC Beurteilung von Tics Tourette-Syndrome Symptom List (TSSL) und neuropsychologischen Tests (Müller-Vahl KR, Koblenz A, Jöbges M, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U. Influence o delta-9-tetrahydrocannabinol ( 9-THC) treatment of Tourette-Syndrome on neuropsychological testing. Pharmacopsychiatry 2001;34:19-24) (Müller-Vahl KR, Schneider U, Koblenz A, Jöbges M, Kolbe H, Daldrup T, Emrich HM. Treatment of Tourette-Syndrome with 9-Tetrahydrocannabinol (THC). Pharmacopsychiatry 2002;35:57-61)

9 Tic-Schwere (TSSL) or / nach Behandlung mit 9 -THC und Placebo Mittlere Tic-Schwere (TSSL) 40,00 30,00 20,00 p= ,00 28,92 24,00 16,00 10,00 vor THC nach THC vor Placebo nach Placebo

10 Zwangssymptome (TSSL) or / nach Behandlung mit 9 -THC und Placebo Zwänge (TSSL) 12,00 11,00 10,00 11,42 p= ,00 9,58 8,00 8,25 7,00 6,00 6,58 vor THC nach THC vor Placebo nach Placebo

11 Randomisierte, placebo-kontrollierte, doppelblind Studie n = 24 Behandlungszeitraum: 6 Wochen Dosis: 7,5 10,0 mg 9 -THC Studienabbruch: n=7 (6 Non-Compliance, 1 Nebenwirkungen (Angst, Unruhe)) statistisch signifikante Verbesserung der Tics unter THC im Vergleich zu Placebo in verschiedenen Selbst- und Fremdbeurteilungsskalen (Müller-Vahl KR, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U. Treatment of Tourette-Syndrome with 9-Tetrahydrocannabinol (delta-9-thc): no influence on neuropsychological performance. Neuropsychopharmacology 2003;28: ) (Müller-Vahl KR, Schneider U, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Daldrup T, Emrich HM. Delta9-Tetrahydrocannabinol (THC) is Effective in the Treatment of Tics in Tourette Syndrome: a 6-Week Randomized Trial. J Clin Psychiatry. 2003;64: )

12 Randomisierte, placebo-kontrollierte, doppelblind Studie Keine Änderung in neuropsychologischen Untersuchungen: geteilte Aufmerksamkeit, unmittelbare Gedächtnisspanne, visuelles und verbales Gedächtnis, Lernleistung, Interferenz, Wiedergewinnung, Wiedererkennen tendenziell Verbesserung des verbalen Gedächtnisses (p=0.082) Keine Änderung im Verhalten: Angst, Depression, Zwang

13 Cannabinoid-Rezeptoren Lokalisation der CB1- Rezeptoren: Hippocampus (Lernen) Basalganglien (Bewegung) Kleinhirn (Bewegung) kognitive Prozesse/ Bewegungssteuerung Komplexe Wechselwirkung mit zahlreichen Hirnbotenstoffen: GABA Glutamat Dopamin Serotonin Acetylcholin Noradrenalin Neuropeptide

14 Genetische Untersuchungen CNR1-Gen codiert für den zentralen Cannabinoid CB1-Rezeptor Genetische Veränderungen im CNR1-Gen nicht ursächlich für TS (Gadzicki D, Müller-Vahl KR, Heller D, Ossegge S, Nöthen M, Hebebrand J, Stuhrmann M. Tourette Syndrome is not caused by mutations in the Central Cannabinoid Receptor (CNR1) Gene. Am J Med Gen 2004;127B(1):97-103)

15 Darstellung von Cannabinoidrezeptoren beim Menschen mittels [ 123 I]AM281 SPECT erding G, Müller-Vahl K, Schneider U, Gielow P, Fitschen J, Stuhrmann-Spangenberg M, Harke H, Buchert R, nnerstag F, Hofmann M, Knoop BO, Brooks DJ, Emrich HM, Knapp WH. [123I]AM281 SPET imaging of central CB1 eptors before and after 9-THC therapy and whole body scanning for assessment of radiation dose in Tourette patients. l Psy, 2004;55(9): ) Nachweis einer spezifische Bindung im Bereich des Nucleus lentiformis geringe spezifischen Bindung von [123I]AM281 an CB1-Rezeptoren (ca. 30%) bei Tourette Patienten nachweisbar unter 9-THC Therapie leicht verminderte CB1- Rezeptorbindung

16 Zusammenfassung (I) 9 -THC ist wirksam in der Behandlung des TS ( Tics, ev. Verbesserung von weiteren Symptomen) keine signifikanten Nebenwirkungen keine Änderung in kognitiven Leistungen keine Änderung von Verhaltenssymptomen (Depression, Angst) Verbesserung von Zwangssymptomen?

17 Zusammenfassung (II) Gentische Untersuchng des CNR1-Gens möglich Bildgebende Untersuchung des CB1-Rezeptors möglich bisher kein Nachweis, dass das CB1- Rezeptorsystem ursächlich an der Entstehung des TS beteiligt ist