ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1

2 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Remicade 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Infliximab ist ein chimärer, human-muriner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Nach Rekonstitution enthält jeder ml 10 mg Infliximab. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Das Pulver besteht aus einem gefriergetrockneten weißen Pellet. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Rheumatoide Arthritis: Remicade ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei: erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Anti-Rheumatika (DMARDs), einschließlich Methotrexat, angesprochen haben. Methotrexat-naive, erwachsene Patienten oder erwachsene Patienten, die nicht mit anderen DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung. Bei diesen Patienten wurde anhand von radiologischen Untersuchungen eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Morbus Crohn bei Erwachsenen: Remicade ist indiziert zur: Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid und/oder einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben. Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einer konventionellen Behandlung (einschließlich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochen haben. Morbus Crohn bei Kindern: Remicade ist indiziert zur Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren, die nicht auf eine konventionelle Therapie einschließlich einem Kortikosteroid, einem Immunmodulator und einer primären Ernährungstherapie angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben. Remicade wurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie untersucht. Colitis ulcerosa: Remicade ist indiziert zur 2

3 Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroide und 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben, oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben. Ankylosierende Spondylitis: Remicade ist indiziert zur Behandlung der schwerwiegenden, aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben. Psoriasis-Arthritis: Remicade ist indiziert zur Behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, wenn deren Ansprechen auf eine vorhergehende krankheitsmodifizierende, antirheumatische Arzneimitteltherapie (DMARD-Therapie) unzureichend gewesen ist. Remicade sollte verabreicht werden - in Kombination mit Methotrexat - oder als Monotherapie bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat zeigen oder bei denen Methotrexat kontraindiziert ist. Remicade verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und reduziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, wie radiologisch bei Patienten mit polyartikulärem symmetrischem Subtyp der Krankheit belegt wurde (siehe Abschnitt 5.1). Psoriasis: Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA, nicht angesprochen haben, bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird (siehe Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung mit Remicade ist von qualifizierten Ärzten, die in der Diagnose und der Therapie der rheumatoiden Arthritis, entzündlicher Darmerkrankungen, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis- Arthritis oder Psoriasis erfahren sind, einzuleiten und zu überwachen. Remicade-Infusionen sollten von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das ausgebildet ist, infusionsbedingte Probleme zu erfassen. Mit Remicade behandelten Patienten sollte die Gebrauchsinformation und die spezielle Hinweiskarte ausgehändigt werden. Remicade ist intravenös zu verabreichen. Die empfohlene Infusionsdauer für Patienten in jeder Indikation ist bei der entsprechenden Indikation unten beschrieben. Alle Patienten, denen Remicade verabreicht wurde, sind nach der Infusion mindestens 1 2 Stunden hinsichtlich des Auftretens von akuten, im Zusammenhang mit der Infusion stehenden Reaktionen zu beobachten. Eine Notfallausrüstung, wie z.b. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patienten können z.b. mit einem Anthistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden, um das Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion herabzusetzen, vor allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4). Während der Behandlung mit Remicade sollten andere Begleittherapien, z.b. Kortikosteroide und Immunsuppressiva optimiert werden. Hinweise zur Zubereitung und zur Verabreichung siehe Abschnitt 6.6. Erwachsene ( 18 Jahre) 3

4 Rheumatoide Arthritis Patienten, die zuvor nicht mit Remicade behandelt wurden: Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 3 initiale 2stündige Remicade- Infusionen vertragen haben, kann eine Verabreichung nachfolgender Infusionen über einen Zeitraum von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Verkürzte Infusionen mit Dosierungen > 6 mg/kg wurden nicht untersucht. Remicade muss zusammen mit Methotrexat verabreicht werden. Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Zeigt ein Patient ein unzureichendes Ansprechen oder verliert er das Ansprechen nach dieser Zeit, kann eine schrittweise Erhöhung der Dosis um ungefähr 1,5 mg/kg bis zu einem Maximum von 7,5 mg/kg alle 8 Wochen erwogen werden. Alternativ kann eine Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen erwogen werden. Wurde ein adäquates Ansprechen erreicht, sollte die ausgewählte Dosierung bzw. das Dosierungsintervall fortgeführt werden. Die Fortführung der Behandlung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung oder nach Anpassung der Dosierung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen daraus ziehen, sorgfältig überdacht werden. Schwergradige, aktive Form eines Morbus Crohn Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. 2 Wochen nach der ersten Infusion werden weitere 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der zweiten Dosis kein Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden. Eine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt. Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der Fortführung der Behandlung: Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgt von Infusionen alle 8 Wochen oder Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik (siehe Wiederholungstherapie unten und Abschnitt 4.4). Obwohl vergleichende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kg angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein Wiederansprechen bei einer Dosiserhöhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten, die nach Dosiserhöhung kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden. Aktive Form eines Morbus Crohn mit Fistelbildung Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. In Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion werden jeweils zusätzlich 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der dritten Dosis kein Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden. Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der Fortführung der Behandlung: Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen von 5 mg/kg alle 8 Wochen oder Wiederholungstherapie: Infusionen mit 5 mg/kg alle 8 Wochen bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik (siehe Wiederholungstherapie unten und in Abschnitt 4.4). 4

5 Obwohl vergleichende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kg angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein Wiederansprechen bei einer Dosiserhöhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten, die nach Dosiserhöhung kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden. Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Wiederholungstherapie bei Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die Alternativstrategien für die weitere Therapie fehlen. Colitis ulcerosa: Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg in Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 14 Wochen, d.h. nach 3 Dosen, erfolgt. Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeit kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden. Ankylosierende Spondylitis Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg in Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion, danach alle 6 bis 8 Wochen. Bei einem ausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6 Wochen (d. h. nach 2 Dosen) sollte keine weitere Therapie mit Infliximab erfolgen. Psoriasis-Arthritis Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg in Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Psoriasis Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit jeweils 5 mg/kg in Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Zeigt ein Patient nach 14 Wochen (d.h. nach 4 Dosen) kein Ansprechen, sollte die Therapie mit Infliximab nicht weitergeführt werden. Wiederholungstherapie bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis Bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik kann Remicade innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Infusion erneut verabreicht werden. In klinischen Studien traten verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen gelegentlich auf, auch nach einem Remicade-freien Intervall von unter einem Jahr (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Anwendung nach einem Remicade-freien Intervall von mehr als 16 Wochen sind nicht belegt. Dies gilt sowohl für Patienten mit Morbus Crohn als auch für Patienten mit rheumatoider Arthritis. Wiederholungstherapie bei Colitis ulcerosa Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie ist nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wiederholungstherapie bei ankylosierender Spondylitis Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie ist nur für Infusionen alle 6 bis 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wiederholungstherapie bei Psoriasis-Arthritis Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie ist nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). 5

6 Wiederholungstherapie bei Psoriasis Die begrenzten Erfahrungen, die zur erneuten Behandlung mit einer Einzeldosis Remicade nach einer Therapiepause von 20 Wochen bei Psoriasis vorliegen, deuten auf eine verringerte Wirksamkeit und auf ein häufigeres Auftreten von leichten bis mittelschweren Infusionsreaktionen im Vergleich zum initialen Induktionstherapieregime hin (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte Erfahrungen bezüglich einer Wiederholungstherapie durch ein erneutes Induktionstherapieregime nach einem Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik weisen auf eine höhere Inzidenz von Infusionsreaktionen, einschließlich schwerwiegender, verglichen mit einer 8- wöchigen Erhaltungstherapie hin (siehe Abschnitt 4.8). Wiederholungstherapie bei allen Indikationen Falls die Erhaltungstherapie unterbrochen wird und ein Neubeginn der Therapie erforderlich ist, wird die Anwendung eines erneuten Induktionsregimes nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). In diesem Fall ist mit Remicade wieder als Einmaldosis zu beginnen, gefolgt von den oben beschriebenen Empfehlungen zur Erhaltungstherapie. Geriatrische Patienten ( 65 Jahre) Es wurden keine speziellen Studien mit Remicade bei geriatrischen Patienten durchgeführt. In klinischen Studien wurden keine bedeutenden altersbedingten Unterschiede bei der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Pädiatrische Patienten Morbus Crohn (6 bis 17 Jahre) Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Im Anschluss daran werden in Woche 2 und 6 und danach alle 8 Wochen weitere Infusionen mit einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht. Bei einigen Patienten kann ein kürzeres Dosierungsintervall erforderlich sein, um den klinischen Nutzen aufrecht zu erhalten, während für andere ein längeres Dosierungsintervall ausreichend sein kann. Die derzeit vorliegenden Daten unterstützen keine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei pädiatrischen Patienten, die nicht innerhalb der ersten 10 Wochen auf diese Behandlung angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1). Remicade wurde bei Patienten unter 6 Jahren mit Morbus Crohn nicht untersucht. Aufgrund nicht ausreichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird Remicade nicht zur Anwendung in einer anderen pädiatrischen Indikation empfohlen (siehe Abschnitt 4.8: Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis ). Verminderte Nieren- und/oder Leberfunktion Remicade wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Eine Empfehlung zur Dosierung kann nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Patienten, bei denen aus der Anamnese eine Überempfindlichkeit gegenüber Infliximab (siehe Abschnitt 4.8), gegenüber anderen murinen Proteinen oder irgendeinem der Hilfsstoffe bekannt ist. Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen und opportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV) (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 6

7 Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit Infliximab wurde mit akuten infusionsbedingten Reaktionen, die einen anaphylaktischen Schock und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen einschlossen, in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Akute infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen können während (innerhalb von Sekunden) oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten. Wenn akute infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Eine Notfallausrüstung, wie z.b. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patienten können z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol zur Verhinderung leichter und vorübergehender Zwischenfälle vorbehandelt werden. Es können sich Antikörper gegen Infliximab entwickeln, die mit einer erhöhten Häufigkeit für Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei einem geringen Anteil der Infusionsreaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen. Ein Zusammenhang zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und einem kürzeren therapeutischen Ansprechen wurde beschrieben. Die begleitende Anwendung von Immunmodulatoren war mit einer geringeren Inzidenz an Antikörpern gegen Infliximab und einer geringeren Häufigkeit von Infusionsreaktionen assoziiert. Die Wirkung einer immunmodulatorischen Begleittherapie war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die Immunsuppressiva vor oder während der Behandlung mit Remicade absetzen, haben ein höheres Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper gegen Infliximab sind nicht immer in Serumproben nachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionen muss eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden und weitere Remicade-Infusionen dürfen nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Verfügbare Daten deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Remicade-freien Intervalls hin. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie sich bei einer verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen (siehe Abschnitt 4.8). Falls Patienten nach langer Zeit wiederbehandelt werden, müssen sie hinsichtlich des Auftretens der Symptomatik einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig überwacht werden. Infektionen Die Patienten sind im Bezug auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während und nach der Behandlung mit Remicade genau zu überwachen. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monate dauern kann, sollte die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine weitere Behandlung mit Remicade darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder Sepsis entwickelt. Die Anwendung von Remicade bei Patienten mit chronischen Infektionen bzw. mit einer Anamnese von rezidivierenden Infektionen, einschließlich begleitender immunsuppressiver Therapie, ist sorgfältig zu erwägen. Die Patienten sollten auf mögliche Risikofaktoren für Infektionen hingewiesen werden und mögliche Risikofaktoren meiden. Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF α ) vermittelt Entzündungen und moduliert zelluläre Immunantworten. Experimentelle Daten zeigen, dass TNF α für die Beseitigung von intrazellulären Infektionen wichtig ist. Klinische Erfahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus gegen Infektionen bei einigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind. Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNF α die Symptome einer Infektion wie z.b. Fieber maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu vermeiden. 7

8 Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen. Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Patienten, die während einer Behandlung mit Remicade eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig überwacht und vollständig diagnostisch beurteilt werden. Die Gabe von Remicade sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine neue schwere Infektion oder Sepsis entwickelt und es ist eine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie einzuleiten bis die Infektion unter Kontrolle ist. Bei Patienten, die in Gebieten gewohnt haben oder in Gebiete gereist sind, in denen invasive Pilzinfektionen, wie z.b. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose, endemisch vorkommen, sind Nutzen und Risiko einer Remicade-Behandlung vor deren Beginn sorgfältig abzuwägen. Es wurde über Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Remicade behandelten Patienten berichtet. Es sollte beachtet werden, dass es sich bei der Mehrzahl dieser Berichte um eine extrapulmonale Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber disseminierte Erkrankung zeigte. Die opportunistischen Infektionen, über die bei mit Remicade therapierten Patienten berichtet wurde, schlossen u.a. Pneumocystose, Histoplasmose, Zytomegalievirus-Infektion, atypische mykobakterielle Infektionen, Listeriose und Aspergillose ein.. In klinischen Studien wurde häufiger über Infektionen in Gruppen pädiatrischer Patienten als in Gruppen erwachsener Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bevor mit der Remicade-Behandlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven ( latenten ) Tuberkulose untersucht werden. Die Diagnostik sollte eine detaillierte medizinische Anamnese, einschließlich einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen, d.h. Tuberkulinhauttest und Thoraxröntgenaufnahme sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale Empfehlungen können herangezogen werden). Es wird empfohlen, dass die Durchführung dieser Untersuchungen in der Hinweiskarte des Patienten festgehalten wird. Die verschreibenden Ärzte werden an das Risiko falsch negativer Tuberkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten erinnert. Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf die Remicade-Therapie nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine latente Tuberkulose vermutet wird, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Tuberkulose konsultiert werden. In den nachfolgend beschriebenen Fällen sollte das Nutzen-Risiko- Verhältnis einer Remicade-Therapie sorgfältig abgewogen werden. Falls eine inaktive ( latente ) Tuberkulose diagnostiziert wird, so muss eine Behandlung der latenten Tuberkulose mit einer Anti-Tuberkulose-Therapie entsprechend der lokalen Empfehlungen vor der Verabreichung von Remicade eingeleitet werden. Bei Patienten, die einige oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose und einen negativen Test auf latente Tuberkulose haben, sollte vor Beginn der Remicade-Behandlung eine Anti- Tuberkulose-Therapie erwogen werden. Bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vergangenheit, bei der keine Bestätigung über eine angemessene Therapie vorliegt, sollte ebenfalls vor der Remicade-Behandlung eine Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden. 8

9 Alle Patienten sollten darüber informiert sein, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen/Symptome (z.b. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der Remicade-Behandlung auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten. Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit Remicade erst eingeleitet werden, nachdem eine mögliche Infektionsquelle, insbesondere ein Abszess, ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.3). Hepatitis-B(HBV)-Reaktivierung Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind und die mit einem TNF-Antagonisten einschließlich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle endeten tödlich. Patienten mit dem Risiko für eine HBV-Infektion sollten vor dem Beginn einer Therapie mit Remicade auf Anzeichen einer vorausgegangenen HBV-Infektion untersucht werden. Träger des HBV, die einer Behandlung mit Remicade bedürfen, sollten während der Therapie und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Remicade abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung eingeleitet werden. Hepatobiliäre Ereignisse Sehr seltene Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis, einige mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis wurden in Post-Marketing Erhebungen zu Remicade beobachtet. Isolierte Fälle von Leberversagen, die zu Lebertransplantation oder zum Tod führten, traten auf. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten auf Hinweise einer Leberschädigung untersucht werden. Falls sich ein Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertes entwickeln, sollte Remicade abgesetzt werden und eine umfassende Untersuchung der Abweichung erfolgen. Gleichzeitige Anwendung eines TNF-alpha-Inhibitors und Anakinra Ernsthafte Infektionen wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra und einer anderen TNFα-blockierenden Substanz, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicher klinischer Nutzen verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept, wurde nicht beobachtet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtet wurden, lassen darauf schließen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinra und anderen TNFα-blockierenden Substanzen entstehen können. Deshalb wird die Kombination von Remicade und Anakinra nicht empfohlen. Gleichzeitige Anwendung eines TNF-alpha-Inhibitors und Abatacept In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Antagonisten und Abatacept mit einem erhöhten Risiko für Infektionen einschließlich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit der alleinigen Gabe eines TNF-Antagonisten verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Die Kombination von Remicade und Abatacept wird nicht empfohlen. Impfungen Es liegen keine Daten über das Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder über die Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlung stehenden Patienten vor. Es wird empfohlen, dass Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig verabreicht werden. Es wird empfohlen -falls möglich- bei pädiatrischen Morbus Crohn-Patienten vor Beginn der Remicade-Therapie alle Impfungen gemäß den derzeitigen Impfempfehlungen durchzuführen. Autoimmunprozesse Der durch die Anti-TNF-Behandlung bedingte relative TNF α -Mangel kann zur Auslösung eines Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Remicade Symptome, 9

10 die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige DNS positiv aus, darf eine weitere Behandlung mit Remicade nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). Neurologische Ereignisse Infliximab und andere Substanzen, die TNF α hemmen, wurden in seltenen Fällen mit einer Optikusneuritis, Krampfanfällen und dem erstmaligen Auftreten oder einer Verschlechterung der klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschließlich Multipler Sklerose sowie mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschließlich des Guillain-Barré Syndroms, in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit vorbestehenden oder kürzlich aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankungen muss vor der Einleitung der Behandlung mit Remicade das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu TNF-blockierenden Substanzen wurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von malignen Erkrankungen einschließlich Lymphomen beobachtet als bei den Kontrollpatienten. Während klinischer Studien in allen Remicade Indikationen war die Inzidenz von Lymphomen bei mit Remicade behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, aber das Auftreten von Lymphomen war selten. Weiterhin besteht ein erhöhtes Hintergrundrisiko für Lymphome bei Patienten, die an einer langjährigen, hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Arthritis leiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert. In einer klinischen Forschungsstudie zur Beurteilung der Anwendung von Remicade bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde bei den mit Remicade behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Vorsicht ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen infolge starken Rauchens. Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen Malignomen bei Patienten, die mit einer TNF-blockierenden Substanz behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Für Patienten mit malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und weiterbehandelt werden sollen, sollte eine TNF-blockierende Therapie mit Vorsicht gewählt werden. Vorsicht ist auch bei Patienten mit Psoriasis und einer extensiven immunsuppressiven Therapie oder längerfristigen PUVA-Behandlung in der Vorgeschichte angebracht. Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten beschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Alle Remicade-Fälle traten bei Patienten mit M. Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern beschrieben. Alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor Remicade erhalten. Das potentielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Remicade sollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Remicade behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.b. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäß lokaler Empfehlungen einschließen. Ob eine Behandlung mit Infliximab das Risiko für eine Entwicklung von 10

11 Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst, ist anhand der derzeitigen Datenlage nicht feststellbar (siehe Abschnitt 4.8). Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dysplasien, die mit Remicade behandelt werden, nicht gesichert ist, müssen Risiko und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft und ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden. Herzinsuffizienz Remicade ist mit Vorsicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II) anzuwenden. Die Patienten sind genau zu überwachen und Remicade darf nicht weiter bei den Patienten angewendet werden, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). Andere Es gibt nur begrenzte Erfahrung in Bezug auf die Sicherheit einer Remicade-Behandlung bei Patienten, die sich einer chirurgischen Maßnahme, einschließlich eines Gelenkersatzes, unterzogen haben. Die lange Halbwertszeit von Infliximab sollte in Betracht gezogen werden, wenn chirurgische Maßnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen Eingriff benötigt, während er Remicade erhält, sollte im Hinblick auf Infektionen genau beobachtet werden und geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen. Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte. Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass Infliximab Strikturen nicht verschlimmert oder verursacht. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und bei Morbus-Crohn-Patienten liegen Hinweise darauf vor, dass bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen Immunmodulatoren die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert wird und dass die Plasmakonzentrationen von Infliximab ansteigen. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund von methodischen Grenzen bei der Serumanalyse auf Infliximab und auf Antikörper gegen Infliximab unsicher. Kortikosteroide scheinen die Pharmakokinetik von Infliximab nicht in klinisch relevanter Weise zu beeinflussen. Die Kombination von Remicade und Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Remicade verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Post-Marketing Berichte von ungefähr 300 Schwangerschaften unter Infliximab zeigten keine unerwarteten Auswirkungen auf den Ausgang der Schwangerschaften. Wegen der TNFα-Hemmung könnte durch die Anwendung von Infliximab während der Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der die funktionelle Aktivität des murinen TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3). Die verfügbare klinische Erfahrung ist zu begrenzt, um ein Risiko auszuschließen. Eine Verabreichung von Infliximab während der Schwangerschaft wird deshalb nicht empfohlen. 11

12 Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine adäquate Empfängnisverhütung anwenden und diese über mindestens 6 Monate nach der letzten Remicade-Behandlung fortführen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Infliximab in die Muttermilch übergeht oder nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Da Humanimmunglobuline in die Muttermilch übergehen, dürfen Frauen nach der Remicade-Behandlung mindestens 6 Monate lang nicht stillen. Fertilität Es gibt nur ungenügende präklinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von Infliximab auf die Fertilität und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Remicade kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Schwindel kann nach der Anwendung von Remicade auftreten (siehe Abschnitt 4.8). 4.8 Nebenwirkungen In klinischen Studien mit Infliximab wurden Nebenwirkungen bei ca. 60% der mit Infliximab behandelten Patienten und bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen. Infusionsbedingte Reaktionen (Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen) waren die häufigsten Ursachen für das Abbrechen der Behandlung. Tabelle 1 führt alle Nebenwirkungen auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen (einige mit letalem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, < 1/10); gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); selten ( 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Da Nebenwirkungen nach Markteinführung auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, deren Häufigkeit abzuschätzen. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als nicht bekannt eingestuft. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 1 Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Gelegentlich: Nicht bekannt: Virusinfektion (z.b. Influenza, Herpes-Virus-Infektionen). Sepsis, Tuberkulose, Abszess, bakterielle Infektion, Pilzinfektion, Cellulitis, Candidose. Opportunistische Infektionen (wie Infektionen mit atypischen Mykobakterien, Pneumocystose, Histoplasmose, Coccidioidomykose, Kryptokokkose, Aspergillose und Listeriose), Reaktivierung einer Hepatitis B, Salmonellose. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Nicht bekannt: Hepatosplenale T-Zell-Lymphome (hauptsächlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit M. Crohn und 12

13 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Nicht bekannt: Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Gelegentlich: Nicht bekannt: Colitis ulcerosa), Lymphome (einschließlich Non-Hodgkinund Hodgkin-Lymphome). Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose. Agranulozytose, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, hämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura. Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen. Anaphylaktische Reaktionen, Lupus-ähnliches Syndrom allergische Reaktionen des Respirationstrakts. Anaphylaktischer Schock, Serumkrankheit, Vaskulitis. Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression, Amnesie, Agitation, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Nervosität, Apathie. Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Gelegentlich: Augenerkrankungen Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Selten: Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit. Demyelinisierende Erkrankung (Multiple Sklerose-artige Erkrankungen) des Zentralnervensystems. Meningitis. Periphere demyelinisierende Erkrankung (z. B. Guillain-Barré Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie), demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (z. B. Optikusneuritis), Myelitis transversa, Krampfanfälle, Neuropathien, Hypästhesie, Parästhesie. Gelegentlich: Endophthalmitis, Keratitis, Konjunktivitis, periorbitales Ödem, Hordeolum. Gelegentlich: Selten: Nicht bekannt: Häufig: Gelegentlich: Selten: Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Gelegentlich: Selten: Nicht bekannt: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Gelegentlich: Selten: Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Synkope, Bradykardie, Zyanose, Herzklopfen. Tachykardie. Herzinsuffizienz, Perikarderguss. Erröten. Hypotonie, periphere Ischämie, Hypertonie, Thrombophlebitis, Hämatom, Ekchymose, Petechien, Gefäßspasmus, Hitzewallungen. Kreislaufversagen. Infektion des unteren Respirationstrakts (z.b. Bronchitis, Pneumonie), Infektion des oberen Respirationstrakts, Sinusitis, Dyspnoe. Lungenödem, Bronchospasmus, Pleuritis, Epistaxis. Pleuraerguss. Interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich schnell fortschreitende Erkrankung, Lungenfibrose und Pneumonitis). Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie. Divertikulitis, gastroösophagealer Reflux, Obstipation, Cheilitis. Darmwandperforation, gastrointestinale Hämorrhagie, 13

14 Nicht bekannt: Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Gelegentlich: Selten: Nicht bekannt: Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Gelegentlich: Nicht bekannt: Darmstenose. Pankreatitis. Erhöhte Transaminasen. Cholezystitis, Leberfunktionsstörung. Hepatitis. Leberversagen, Autoimmunhepatitis, Leberzellschaden, Ikterus. Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Hyperhidrose, Hauttrockenheit. Blasenbildung, Furunkulose, Mykosen der Haut/Onychomykose, Ekzem, Seborrhoe, Rosacea, Hautpapillome, Hyperkeratose, Alopezie, Pigmentanomalie. Toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Psoriasis (einschließlich des Neuauftretens einer Psoriasis und pustulöser Formen einer Psoriasis (primär palmar/plantar)), Erythema multiforme. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Pyelonephritis, Harnwegsinfektion. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Vaginitis. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Untersuchungen Gelegentlich: Selten: Infusionsbedingte Reaktion, thorakale Schmerzen, Ermüdung, Fieber. Verzögerte Wundheilung, Reaktion an der Injektionsstelle, Frösteln, Ödem, Schmerzen. Granulomatöse Läsion. Gelegentlich: Nachweis von Autoantikörpern, Störungen des Komplementsystems. Infusionsbedingte Reaktionen: Eine infusionsbedingte Reaktion war im Rahmen klinischer Studien definiert als jegliches unerwünschtes Ereignis, das während der Infusion oder 1 bis 2 Stunden nach einer Infusion auftrat. In den klinischen Studien kam es bei ca. 20% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu ca. 10% der mit Placebo behandelten Patienten zu einer infusionsbedingten Reaktion. Etwa 3% der Patienten brachen die Therapie wegen Infusionsreaktionen ab, wobei sich alle Patienten mit oder ohne medizinische Therapie wieder erholten. In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (ASPIRE) erhielten 66% der Patienten (686 von 1.040) mindestens eine verkürzte Infusion über 90 Minuten oder weniger und 44% der Patienten (454 von 1.040) erhielten mindestens eine verkürzte Infusion über 60 Minuten oder weniger. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, die mindestens eine verkürzte Infusion erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen bei 15% der Patienten und ernsthafte Infusionsreaktionen bei 0,4% der Patienten auf. Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen einschließlich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der Gabe von Remicade assoziiert waren. 14

15 Infusionsreaktionen nach Wiederholungstherapie von Remicade: In einer klinischen Studie bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Psoriasis wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeit- Erhaltungstherapie gegenüber einer Wiederholungstherapie mit einem Induktionstherapieregime von Remicade (maximal 4 Infusionen nach 0, 2, 6 und 14 Wochen) nach einem erneuten Auftreten der Krankheitssymptomatik untersucht. Die Patienten erhielten keine begleitende immunsuppressive Therapie. In der Gruppe mit Wiederholungstherapie erlitten 4% (8/219) der Patienten eine schwerwiegende Infusionsreaktion gegenüber < 1% (1/222) bei der Erhaltungstherapie. Die meisten der schwerwiegenden Infusionsreaktionen traten während der zweiten Infusion in Woche 2 auf. Der Zeitabstand zwischen der letzten Erhaltungsdosis und der ersten Dosis der erneuten Induktionstherapie lag bei Tagen. Die Symptome schlossen Dyspnoe, Urticaria, Gesichtsödeme und Hypotonie ein, waren jedoch nicht hierauf begrenzt. In allen Fällen wurde die Remicade-Behandlung abgebrochen und/oder eine andere Behandlung eingeleitet, was zu einem komplettem Rückgang der Symptome führte. Verzögerte Überempfindlichkeit: Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien gelegentlich auf, auch nach einem Remicade-freien Intervall von weniger als 1 Jahr. In den Studien zur Psoriasis traten verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen im frühen Therapieverlauf auf. Anzeichen und Symptome schlossen Myalgie und /oder Arthralgie mit Fieber und /oder Exanthem ein, bei einigen Patienten traten Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dysphagie, Urtikaria, Halsund Kopfschmerzen auf. Für das Auftreten von verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen nach einem Remicade-freien Intervall von mehr als 1 Jahr sind nur unzureichende Daten verfügbar, aber begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Remicade-freien Intervalls hin. In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen bei Patienten mit Morbus Crohn (ACCENT I- Studie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4%. Immunogenität: Patienten, die Antikörper gegen Infliximab entwickelten, neigten eher (ungefähr 2-3 mal häufiger) dazu, infusionsbedingte Reaktionen zu zeigen. Die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva schien die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren. In klinischen Studien, in denen Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab im Bereich von 1 bis 20 mg/kg angewendet wurden, wurden Antikörper gegen Infliximab bei 14% der Patienten mit einer immunsuppressiven Therapie und bei 24 % der Patienten ohne immunsuppressive Therapie entdeckt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche das empfohlene Dosierungsschema zur Wiederholungsbehandlung mit Methotrexat erhalten hatten, entwickelten 8% der Patienten Antikörper gegen Infliximab. 15 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die 5 mg/kg Remicade mit oder ohne Methotrexat erhielten, bildeten Antikörper. Diese traten bei 4 % der Patienten auf, die vor der Anwendung von Remicade Methotrexat erhalten hatten, und bei 26 % der Patienten, die vor der Anwendung von Remicade kein Methotrexat erhalten hatten. Bei ungefähr 6 13 % der Morbus- Crohn-Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, kam es zur Bildung von Antikörpern. Bei den intervallweise behandelten Patienten war die Inzidenz der Antikörperbildung 2 3-mal höher. Aufgrund methodischer Grenzen schloss jedoch ein negatives Ergebnis das Vorhandensein von Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Bei einigen Patienten, die hohe Titer von Antikörpern gegen Infliximab entwickelten, lag ein Hinweis auf eine verminderte Wirksamkeit vor. Unter den Psoriasis- Patienten, die mit Infliximab als Erhaltungstherapie behandelt wurden und nicht gleichzeitig Immunmodulatoren erhielten, entwickelten ungefähr 28 % Antikörper gegen Infliximab (siehe Abschnitt 4.4: Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit ). Infektionen: Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Die opportunistischen Infektionen, über die bei mit Remicade therapierten Patienten berichtet wurde, schlossen u.a. Pneumocystose, Histoplasmose, Zytomegalievirus-Infektion, atypische mykobakterielle Infektionen, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt 4.4). 15

16 In den klinischen Studien wurden 36% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 25% der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt. In Studien zur rheumatoiden Arthritis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen, einschließlich Pneumonie, bei Patienten, die Infliximab in Kombination mit Methotrexat erhielten höher als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (siehe Abschnitt 4.4). In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50% der berichteten Todesfälle waren mit Infektionen verbunden. Über Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschließlich Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen: In klinischen Studien mit Infliximab, in denen Patienten behandelt wurden, dies entspricht Patientenjahren, wurden in fünf Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne Erkrankungen ohne Lymphome festgestellt. Demgegenüber wurden bei mit Placebo behandelten Patienten, entsprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Erkrankung ohne Lymphom festgestellt. In einer Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit Infliximab von bis zu 5 Jahren, entsprechend Patientenjahren (3.210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fälle von malignen Erkrankungen ohne Lymphom berichtet. Von August 1998 bis August 2005 wurden Fälle vermuteter bösartiger Erkrankungen aus Post- Marketing-Erhebungen, klinischen Studien und Registern berichtet (321 bei Patienten mit M. Crohn, bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und 286 bei Patienten mit anderen oder unbekannten Erkrankungen). Darunter waren 347 Fälle von Lymphomen. Während des Berichtzeitraums betrug die geschätzte Gesamtexposition Patientenjahre seit der ersten Exposition (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD einschloss, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 Patienten mit Remicade in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt. Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95 % CI 2,65 % - 10,6 %]). Unter den 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95 % CI 0,03 % %]). Die Mehrzahl der malignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich. Es wurden seltene Post-Marketing-Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten mit M. Crohn und Colitis ulcerosa, die mit Remicade behandelt wurden, beschrieben. Die meisten waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe Abschnitt 4.4). Herzinsuffizienz: In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Remicade bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) wurde bei mit Remicade behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosis von 10 mg/kg (d.h. dem Doppelten der zugelassenen Dosis) behandelt wurden. In dieser Studie wurden 150 Patienten mit NYHA Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre Auswurffraktion 35%) mit 3 Remicade-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis Woche 38 verstarben 9 von 101 mit Remicade behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten. Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohne feststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit Remicade behandelt wurden, gemeldet. Weiterhin wurden nach Markteinführung seltene Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz berichtet, auch bei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre. 16