Fachinformation. Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

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1 Fachinformation Clarithromycin Sandoz 250 mg 1. Bezeichnung des Arzneimittels Clarithromycin Sandoz 250 mg 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin. Sonstige Bestandteile siehe unter Darreichungsform Filmtablette Dunkelgelbe, kapselförmige 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete Clarithromycin ist zur Behandlung der folgenden akuten und chronischen bakteriellen Infektionen indiziert, wenn diese durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden und eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Penicillin vorliegt oder Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist. Infektionen der oberen Atemwege wie Pharyngitis und Sinusitis Infektionen der unteren Atemwege wie akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis und ambulant erworbene Pneumonien Leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes In adäquater Kombination mit den entsprechenden antibakteriellen Therapieschemata und einem einschlägigen Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Ulzera, die durch H. pylori verursacht wurden. Siehe Abschnitt 4.2. Offizielle Empfehlungen zur adäquaten Anwendung von antibakteriellen Arzneimitteln sollen berücksichtigt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Dosierung von Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen. Erwachsene und Jugendliche: Standarddosierung: Die übliche Dosis beträgt zweimal täglich 250 mg. Behandlung mit hohen Dosen (schwere Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht Kinder: Clarithromycin-Tabletten sind für Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg nicht geeignet. Elimination von Helicobacter pylori bei Erwachsenen: Bei Patienten mit Gastroduodenalulzera, die durch die Infektion mit H. pylori verursacht wurden, kann Clarithromycin während der Eradikationstherapie in einer Dosis von zweimal täglich 500 mg zusammen mit zweimal täglich 1000 mg Amoxicillin und zweimal täglich 20 mg Omeprazol angewendet A Clarithromycin Sandoz 250 mg -- n Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Die empfohlenen maximalen Dosen sollten proportional zum Schweregrad der Nierenfunktionsstörung reduziert Bei einer Kreatinin-Clearance-Rate unter 30 ml/min sollte die Dosis auf 250 mg täglich oder bei Schwerstinfektionen auf 250 mg zweimal täglich halbiert Dauer der Therapie: Die Dauer der Therapie mit Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Dauer der Therapie ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage. Die Therapie sollte nach dem Abklingen der Symptome mindestens noch 2 Tage fortgesetzt Bei Infektionen durch β-hämolysierende Streptokokken sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen wie rheumatischem Fieber und Glomerulonephritis vorzubeugen. Die Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori, z. B. mit zweimal täglich 500 mg Clarithromycin (zwei Tabletten zu 250 mg oder eine Tablette zu 500 mg) zusammen mit zweimal täglich 1000 mg Amoxicillin und zweimal täglich 20 mg Omeprazol sollte 7 Tage lang durchgeführt Art der Anwendung: Clarithromycin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Clarithromycin, anderen Makrolid-Antibiotika oder einem der sonstigen Bestandteile. Clarithromycin darf nicht zusammen mit Ergotamin-Derivaten angewendet Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit einem der folgenden Arzneistoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Bei Patienten, die einen dieser Arzneistoffe und Clarithromycin gleichzeitig bekommen haben, wurde über erhöhte Spiegel von Cisaprid bzw. Pimozid oder Terfenadin berichtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachyarrhythmien, Kammerflimmern und Torsade de Pointes führen. Ähnliche Effekte wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf bei hypokaliämischen Patienten nicht angewendet werden (Verlängerung des QT-Intervalls). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet wird. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte wie bei anderen Antibiotika eine Reduzierung der Dosis von Clarithromycin in Abhängigkeit vom Schweregrad der Insuffizienz vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion stets in Betracht gezogen Die Therapie von H. pylori-infektionen mit Clarithromycin kann zur Selektion von arzneimittelresistenten Organismen führen. Bei Patienten, die überempfindlich gegenüber Lincomycin oder Clindamycin sind, kann auch eine Überempfindlichkeit gegenüber Clarithromycin vorliegen. Deshalb ist bei der Verordnung von Clarithromycin bei solchen Patienten Vorsicht geboten. Bei Langzeitanwendung oder wiederholter Anwendung von Clarithromycin kann es zu einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Keimen kommen. Im Falle des Auftretens einer Superinfektion muss die Clarithromycin-Behandlung abgebrochen Über pseudomembranöse Colitis wurde bei der Anwendung von Breitspektrum- Antibiotika berichtet. Deshalb ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Therapie mit Clarithromycin zu schweren Durchfällen kommt. Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen, bekannter ventrikulärer Arrhythmie, schwerer Herzinsuffizienz, nicht-kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (Puls 50 Schläge/Min) oder wenn gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen können. Clarithromycin sollte von Patienten mit angeborener oder nachgewiesener erworbener Verlängerung des QT-Intervalls nicht angewendet Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn eine Anwendung bei Patienten indiziert ist, die mit einem Induktor von CYP3A4 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin inhibiert CYP3A4 und eine gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die zu einem großen Teil durch dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Situationen beschränkt werden, in denen diese Anwendung unbedingt erforderlich ist. Clarithromycin inhibiert den Metabolismus mancher HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt (siehe Abschnitt 4.5). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Auswirkungen von Clarithromycin-Tabletten auf andere Arzneimittel Clarithromycin inhibiert das Stoffwechselenzym CYP3A4 und das Transportprotein P-Glykoprotein. Das Ausmaß der Hemmung bei verschiedenen CYP3A4-Substraten ist 1

2 Clarithromycin Sandoz 250 mg Fachinformation schwierig vorherzusagen. Deshalb sollte Clarithromycin während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, nicht eingesetzt werden, es sei denn Plasmaspiegel, Wirkungen oder Nebenwirkungen des CYP3A4- Substrates können streng überwacht Eine Dosisreduktion der Arzneimittel, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann erforderlich sein, falls diese zusammen mit Clarithromycin angewendet Alternativ kann auch die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Behandlung mit Clarithromycin unterbrochen Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Abbau von Cisaprid und Terfenadin hemmt, was bei Terfenadin zu einem Anstieg der Plasmaspiegel um das 2 3-fache führt. Dies war mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und kardialen Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes verbunden. Ähnliche Symptome wurden bei Patienten beschrieben, die mit Pimozid und Clarithromycin behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Terfenadin, Cisaprid oder Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Fälle von Torsades de Pointes wurden bei Patienten beschrieben, bei denen Clarithromycin zusammen mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Diese Kombination sollte deshalb vermieden werden, oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid streng überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Clarithromycin inhibiert den Metabolismus mancher HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt. In Verbindung mit erhöhten Plasmaspiegeln wurde in seltenen Fällen über Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die mit Clarithromycin und Simvastatin behandelt wurden. Clarithromycin kann eine vergleichbare Interaktion mit Atorvastatin und eine geringfügigere Interaktion mit Cerivastatin auslösen. Wenn eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die mit Simvastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin behandelt werden, angezeigt ist, müssen diese Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht Vasokonstriktoren aus Mutterkornalkaloiden (z. B. Dihydroergotamin, Ergotamin) Es wurde über Fälle von Ergotismus aufgrund von erhöhten Plasmaspiegeln der Mutterkornalkaloide berichtet, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Makroliden angewendet wurden. Diese Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Benzodiazepine Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (zweimal täglich 250 mg) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Anwendung 2,7-fach, nach oraler Anwendung 7-fach erhöht. Die gleichzeitige orale Anwendung von Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Midazolam muss der Patient streng überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für andere Benzodiazepine, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, insbesondere Triazolam, aber auch Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 verstoffwechselt werden (Tetrazepam, Nitrazepam, Lorazepam) sind Wechselwirkungen mit Clarithromycin unwahrscheinlich. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus Die gleichzeitige orale Anwendung von Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus führt zu einem mehr als zweifachen Anstieg der C min -Spiegel sowohl von Ciclosporin als auch von Tacrolimus. Vergleichbare Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Zu Beginn einer Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die bereits eines dieser Immunsuppressiva einnehmen, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus streng überwacht werden und die Dosis wie erforderlich reduziert Wenn die Behandlung mit Clarithromycin bei diesen Patienten unterbrochen wird, ist wiederum eine strenge Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um die Dosis anzupassen. Digoxin Die Konzentration von Digoxin kann erhöht sein, wenn es gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet wird. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von Digoxin sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlung mit Clarithromycin begonnen oder beendet wird, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Theophyllin Die Anwendung von Clarithromycin an Patienten, die Theophyllin erhalten, war mit einem Anstieg der Theophyllin-Serumspiegel und dem potentiellen Anstieg der Theophyllin-Toxizität verbunden. Zidovudin Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann eine verminderte Plasmakonzentration von Zidovudin im Steady-State zur Folge haben. Diese Interaktion lässt sich durch die gestaffelte Einnahme der Dosen von Clarithromycin und Zidovudin in Intervallen von 1 2 Stunden weitgehend vermeiden. Bei Kindern gab es keine Berichte über derartige Reaktionen. Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin-Tabletten Clarithromycin wird über das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt. Deshalb können starke Inhibitoren dieses Enzyms den Metabolismus von Clarithromycin inhibieren, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clarithromycin führt. Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol erhöht sein können, wenn sie gemeinsam angewendet werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung mit Antacida und Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Ritonavir (200 mg dreimal täglich) inhibiert den Metabolismus von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit einem Anstieg von C max, C min, AUC von 31,182 bzw. 77 % bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir. Die Bildung des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten wurde nahezu vollständig gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich, aber die tägliche Clarithromycin-Dosis sollte 1g nicht überschreiten. Eine Dosisreduktion sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden, bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min sollte die Dosis um 75 % reduziert Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu sub-therapeutischen Spiegeln von Clarithromycin und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Wenn die Therapie mit Clarithromycin unbedingt erforderlich ist, muss die Clarithromycin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden, wobei die Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen sind. Außerdem kann eine Überwachung des Plasmaspiegels des Arzneimittels, das CYP3A4 induziert, erforderlich sein, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch in der entsprechenden Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einer Erhöhung bzw. Erniedrigung der Serumspiegel, was zu einem erhöhten Risiko einer Uveitis führt. Eine Reduktion der AUC um 39 % für Clarithromycin und eine Erhöhung der AUC um 34 % für den aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten wurde bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und dem CYP3A4 induzierenden Arzneistoff Efavirenz beobachtet. Wechselwirkungen bei Behandlungen zur Eradikation von H. pylori Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol erhöht sein können, wenn diese gleichzeitig angewendet werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der empfohlenen Dosis gibt es keine klinisch signifikante Interaktion zwischen Clarithromycin und Lansoprazol. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch auftreten wenn es gleichzeitig mit Antacida oder Ranitidin angewendet wird. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich A Clarithromycin Sandoz 250 mg -- n

3 Fachinformation Clarithromycin Sandoz 250 mg Es gibt keine pharmakokinetischen Interaktionen mit relevanten Antibiotika, die zur Eradikation von H. pylori angewendet 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Daten über die Anwendung von Clarithromycin im ersten Trimester bei mehr als 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder Nebenwirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die im ersten Trimester mit Clarithromycin behandelt wurden, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Fehlgeburtsrisiko. Derzeit stehen keine anderen relevanten epidemiologischen Daten zur Verfügung. Ergebnisse von Tierversuchen belegen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin sollte Schwangeren nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben Stillzeit Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb kann es bei gestillten Säuglingen zu Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute kommen, so dass das Stillen möglicherweise unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht Der Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte gegen das potenzielle Risiko für das Kind abgewogen 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es liegen keine Daten über Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor. Bei diesen Tätigkeiten sollte die Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen wie Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit in Betracht gezogen 4.8 Nebenwirkungen Am häufigsten wurde bei Erwachsenen nach Einnahme von Clarithromycin über Diarrhö (3 %), Übelkeit (3 %), Geschmacksstörungen (3 %), Dyspepsie (2 %), Bauchschmerzen/Unwohlsein (2 %) und Kopfschmerzen (2 %) berichtet. In diesem Abschnitt werden die Nebenwirkungen wie folgt bewertet: Sehr häufig ( 1 0%) ( 1% 1 0%) ( 0,1% 1%) Selten ( 0,01% 0,1%) ( 0,01%) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Orale Candidiasis Wie bei anderen Antibiotika kann es bei einer Langzeitanwendung zu einem übermäßigen Wachstum nicht-empfindlicher Keime kommen. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Verminderung der Leukozytenzahl A Clarithromycin Sandoz 250 mg -- n Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen von Urtikaria und leichten Hauterscheinungen bis hin zur Anaphylaxie Psychiatrische Erkrankungen Angstzustände, Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Psychose, Orientierungslosigkeit, Depersonalisation, Alpträume, Verwirrtheit Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Störungen des Geruchssinns Benommenheit, Schwindel, Parästhesien, Krämpfe Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths Selten Tinnitus Reversibler Hörverlust Herzerkrankungen Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Tachykardien und Torsades de Pointes Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, Glossitis, reversible Zahn- und Zungenverfärbungen, Geschmacksstörungen, z. B. metallischer oder bitterer Geschmack Pankreatitis. Über das Auftreten von pseudomembranöser Colitis wurde unter Clarithromycin sehr selten berichtet. Der Schweregrad kann zwischen mild bis lebensbedrohend liegen. Leber- und Gallenerkrankungen Leberfunktionsstörungen, üblicherweise vorübergehend und reversibel, Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Ikterus Über tödliches Leberversagen wurde vor allem bei Patienten berichtet, die an einer Grunderkrankung der Leber litten oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie Erkrankungen der Nieren und Harnwege Interstitielle Nephritis, Nierenversagen Untersuchungen Erhöhte BUN Verlängerung der Prothrombinzeit, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, veränderte Leberfunktionswerte (erhöhte Transaminasenspiegel) Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Behandlung mit Antidiabetika und Insulin. 4.9 Überdosierung Symptome einer Intoxikation: Aus Berichten geht hervor, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss. Überdosierungssymptome können mit dem Nebenwirkungsprofil weitgehend übereinstimmen. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Anamnese nahm 8 Gramm Clarithromycin ein und zeigte danach eine veränderte mentale Verfassung, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie. Therapie bei Intoxikation: Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Überdosierung. Die Clarithromycin-Serumspiegel können nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse reduziert Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Überdosierung auftreten, sollten durch Magenspülung und entsprechende unterstützende Maßnahmen behandelt Schwere akute allergische Reaktionen, z. B. anaphylaktischer Schock, wurden sehr selten beobachtet. Beim Auftreten der ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Clarithromycin abgebrochen werden und die erforderlichen Maßnahmen müssen unverzüglich eingeleitet 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide ATC-Code: J01FA09 Wirkungsmechanismus: Der antibakterielle Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinsynthese durch Bindung an Ribosomen (50S-Untereinheit) der empfindlichen Bakterien. Clarithromycin ist hochwirksam gegen eine große Vielzahl von aeroben und anaeroben gram-positiven und gram-negativen Organismen. Die minimalen Hemm- Konzentrationen (MHKs) von Clarithromycin sind generell zweifach geringer als die MHKs von Erythromycin. Der 14-(R)-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin ist ebenfalls antimikrobiell wirksam. Die MHKs dieses aktiven Metaboliten sind vergleichbar oder zweimal höher als die MHKs von Clarithromycin, außer bei H. influenzae, hier ist der 14-Hydroxy-Metabolit zweifach wirksamer als Clarithromycin. Empfindlichkeitsgrenzen Gemäß NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden im Jahr 2001 die folgenden Empfindlichkeitsgrenzen für Clarithromycin bestimmt: Staphylococcus spp.: 2 µg/ml empfindlich, 8 µg/ml resistent Haemophilus spp.: 8 µg/ml empfindlich, 32 µg/ml resistent Streptococcus pneumoniae: 0,25 µg/ml empfindlich, 1 µg/ml resistent 3

4 Clarithromycin Sandoz 250 mg Fachinformation Streptococcus spp. außer S. pneumoniae: 0,25 µg/ml empfindlich, 1 µg/ml resistent Helicobacter pylori: 0,25 µg/ml empfindlich, 1 µg/ml resistent Empfindlichkeit Die Prävalenz einer Resistenz kann für bestimmte Spezies geographisch und auch zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Die nachstehenden Informationen enthalten nur Angaben zur Wahrscheinlichkeit, ob ein Erreger gegen Clarithromycin empfindlich ist oder nicht. Sofern Angaben über die Resistenzbereiche bei bestimmten Erregern innerhalb Europas vorliegen, werden diese in Klammern ausgewiesen. Spezies keit von Resistenzbereichen innerhalb der EU (falls 10 %) (Extremwerte) Empfindlich Aerobe gram-positive Bakterien Staphylococcus aureus (18,1 %) Methicillin-empfindlich Streptokokken Gruppe C, F, G Streptococcus pneumoniae+ (37,8 %) Aerobe gram-negative Bakterien Helicobacter pylori (14 %) Legionella spp. Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerobe Bakterien Bacteroides spp. Clostridium spp. außer C. difficile Fusobacterium spp. Peptococcus/Peptostreptococcus spp. Andere Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Mäßig empfindlich Aerobe gram-negative Bakterien Haemophilus influenzae Resistent Aerobe gram-positive Bakterien Enterococcus spp. Staphylococcus aureus (Erythromycin-resistent oder MRSA) Andere Mycobacterium tuberculosis + Hinweise zur Resistenz siehe unten Weitere Informationen Die Empfindlichkeit und Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. gegenüber Clarithromycin kann durch die Testung von Erythromycin im Voraus bestimmt Die Mechanismen der erworbenen Resistenz gegen Makrolide sind: Efflux der aktiven Substanz über aktive Pumpmechanismen, induzierbare oder konstitutive Produktion einer Methylase, die das ribosomale Target modifiziert, Hydrolyse der Makrolide durch Esterasen, chromosomale Mutationen, die ein Protein der 50S Ribosomeneinheit verändern. Es kann deshalb zu Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Clindamycin und Lincomycin kommen. Methicillin-resistente und Oxacillin-resistente Staphylokokken (MRSA) und Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniae sind resistent gegen alle derzeit erhältlichen Betalactam-Antibiotika und Makrolide wie Clarithromycin. Die meisten klinischen Erfahrungen aus kontrollierten randomisierten klinischen Studien zeigten, dass Clarithromycin 500 mg zweimal täglich zusammen mit einem anderen Antibiotikum, wie z. B. Amoxicillin oder Metronidazol, und z. B. Omeprazol (angewendet in der empfohlenen Dosis) nach 7 Tagen eine H. pylori-eradikationsrate 80 % bei Patienten mit Gastroduodenalulzera erreicht. Wie erwartet, wurden bei Patienten mit Metronidazol-resistenten H. pylori-isolaten in der Baseline-Bestimmung signifikant niedrigere Eradikationsraten beobachtet. Deshalb sollten bei der Wahl eines geeigneten kombinierten Behandlungsschemas zur Eradikationstherapie von H. pylori die lokale Information über die Resistenzprävalenz und die lokalen Therapierichtlinien Berücksichtigung finden. Darüber hinaus ist bei hartnäckiger Infektion die potenzielle Entwicklung von Sekundärresistenz (bei Patienten mit primär empfindlichen Stämmen) gegenüber einem antimikrobiellen Arzneimittel bei der Wahl neuer Wiederbehandlungsschemata zu berücksichtigen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption: Clarithromycin wird nach oraler Anwendung schnell und gleichmäßig im Gastrointestinaltrakt primär im Jejunum resorbiert, unterliegt aber einem ausgeprägten First- Pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette zu 250 mg Clarithromycin beträgt ungefähr 50 %. Die Resorption wird durch Nahrung leicht verzögert, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Deshalb können Clarithromycin-Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen Durch seine chemische Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Spitzen- Plasmakonzentrationen von 1 2 µg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach Einnahme von 250 mg zweimal täglich beobachtet. Nach der Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich lag die Spitzen- Plasmakonzentration bei 2,8 µg/ml. Nach der Anwendung von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit Spitzenplasmakonzentrationen von 0,6 µg/ml. Der Steady-State wird innerhalb von 2 Behandlungstagen erreicht. Verteilung: Clarithromycin penetriert gut in die verschiedenen Gewebe mit einem berechneten Verteilungsvolumen von l. Clarithromycin erreicht in manchen Geweben Konzentrationen, die um ein Mehrfaches gegenüber dem Wirkstoffspiegel im Blutkreislauf erhöht sind. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch in die Magenschleimhaut. Die Plasmaproteinbindung von Clarithromycin beträgt bei therapeutischen Konzentrationen ungefähr 80 %. Biotransformation und Elimination: Clarithromycin wird schnell und umfassend in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel erfolgt hauptsächlich über N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung in Position C 14. Die Pharmakokinetik ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des Lebermetabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshalbwertszeit erhöht sich von 2 4 Stunden nach Gabe von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich auf 5 Stunden nach Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy- Metaboliten liegt zwischen 5 und 6 Stunden. Nach oraler Gabe von radioaktivem Clarithromycin wurden % der Aktivität in den Faeces wiedergefunden. Circa % des Clarithromycins werden als unveränderter Wirkstoff im Urin gesammelt. Dieser Anteil ist erhöht, wenn die Dosis gesteigert wird. Niereninsuffizienz erhöht die Clarithromycinspiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht reduziert wird. Die totale Plasma-Clearance wurde berechnet mit ungefähr 700 ml/min, bei einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min. Bestimmte Patientengruppen Einschränkung der Nierenfunktion: Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängt. Bei allen Spezies wurden erste Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; dort traten Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen auf. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Wirkstoffkonzentrationen sind im Einzelnen nicht bekannt, aber die toxischen Dosen lagen deutlich über den für Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Kardiovaskuläre Fehlbildungen wurden bei Ratten, die mit Dosen von 150 mg/kg/tag behandelt wurden, beobachtet. Bei In-vitro- und In-vivo- Studien mit Clarithromycin wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin bei Dosierung der zweifachen Menge der klinischen Dosis bei Kaninchen (i.v.) und bei Dosierung der 10-fachen Menge der klinischen Dosis bei Affen (p.o.) zu einer erhöhten Inzidenz von spontanen Aborten führte. Diese Dosen waren maternal toxisch. Bei Studien mit Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen, die Dosierungen, die dem 70-fachen A Clarithromycin Sandoz 250 mg -- n

5 Fachinformation Clarithromycin Sandoz 250 mg der klinischen Dosis entsprachen, erhielten, traten Gaumenspalten mit unterschiedlicher Inzidenz (3 30 %) auf. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Sonstige Bestandteile Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium Mikrokristalline Cellulose Povidon K 30 Magnesiumstearat Hochdisperses Siliciumdioxid Talkum Filmüberzug: Hypromellose Propylenglycol Titandioxid (E 171) Hyprolose Sorbitanoleat Chinolingelb (E 104) Vanillin 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise In der Originalverpackung aufbewahren 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen Packungsgrößen: Clarithromycin Sandoz 250 mg : 10 N1, 12 N1 und 20 N Hinweise für die Handhabung Keine speziellen Hinweise 7. Pharmazeutischer Unternehmer Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße Holzkirchen info sandoz.de 8. Zulassungsnummer Datum der Zulassung Stand der Information 11. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig A Clarithromycin Sandoz 250 mg -- n Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH FachInfo-Service Postfach Berlin 5

6 Zusätzliche Angaben der Firma Sandoz Pharmaceuticals GmbH zur Bioverfügbarkeit von Clarithromycin Sandoz 250 mg/500 mg Eine im Jahr 1999 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 26 gesunden Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren ergab nach einmaliger nüchterner Gabe von 1Filmtablette Clarithromycin Sandoz 500 mg (500 mg Clarithromycin) im Vergleich zum Referenzpräparat (500 mg Clarithromycin) folgende Ergebnisse: Pharmakokinetische Parameter Clarithromycin Sandoz präparat Referenz- 500 mg Maximale Plasmakonzentration (C max ) [ng/ml] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (t max ) [h] Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve (AUC 0 ) [ng/ml h] Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve (AUC 0 t ) [ng/ml h] 2310,50 910,91 2,38 1, , , , , ,37 826,87 2,29 2, , , , ,63 Abb.: Mittelwerte der Plasmakonzentration von Clarithromycin nach einmaliger nüchterner Gabe von 1Filmtablette Clarithromycin Sandoz 500 mg (500 mg Clarithromycin) bzw. Referenzpräparat (500 mg Clarithromycin) Angaben der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (SD) Siehe Abbildung Mittlere relative Bioverfügbarkeit von Clarithromycin Sandoz 500 mg im Vergleich zum Referenzpräparat (arithm. Mittelwert der individuellen Quotienten): 106 % Statistische Bewertung: AUC 0 Geometrische Mittelwerte [ng/ml h]: Clarithromycin Sandoz 500 mg 17957,65 Referenzpräparat 17397,36 Quotient der geom. Mittel 103,22 % 90 % Konfidenzintervall 95,02 112,12 % AUC 0 t Geometrische Mittelwerte [ng/ml h]: Clarithromycin Sandoz 500 mg 17003,55 Referenzpräparat 16387,48 Quotient der geom. Mittel 103,76 % 90 % Konfidenzintervall 92,12 116,87 % C max Geometrische Mittelwerte [ng/ml]: Clarithromycin Sandoz 500 mg 2078,33 Referenzpräparat 2050,57 Quotient der geom. Mittel 101,35 % 90 % Konfidenzintervall 83,65 122,80 % Diese Studie ist auch für das Präparat Clarithromycin Sandoz 250 mg gültig A Clarithromycin Sandoz 250 mg -- n I