H 3 C CH H H H 3 C CH 3

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1 H 3 CO O H 3 CO H 3 C CH 3 HO H H 3 C CH H H 3 N NH 2 H H NH 2 O O H 3 C CH 3 Status (Rx) (2S,4S,5S,7S)-5-Amino-N-(2-carbamoyl- 2-methylpropyl)-4-hydroxy-2-isopropyl- 7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]- 8-methylnonanamid (IUPAC) Abgabehinweise: Beratung: Durch die Einnahme von kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dosierung: 1-mal täglich mg Anwendung: Zur peroralen Einnahme, unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit Besondere Handhabung: Die Applikation sollte vorzugsweise mit einer leichten Mahlzeit und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen. Anwendungsdauer: Wird vom Arzt bestimmt Wichtige Wechselwirkungen: ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril) oder Angiotensin-II- Rezeptor-Blocker (z. B. Candesartan, Losartan): Bei der dualen Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems durch und ACE- Hemmer oder Angiotensin-II-Antagonisten sind vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion möglich. Die kombinierte Einnahme mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min*1,73 m 2 ) kontraindiziert und wird für alle anderen Patienten nicht empfohlen; NSAIDs (z. B. Diclofenac, Indometacin): Es kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von kommen. Ebenso besteht durch NSAIDs ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für eine Erhöhung des Serumkaliums; P-Glycoprotein-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Itraconazol): Diese Substanzen bewirken einen relevanten Anstieg der C max - und AUC-Werte von. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen; P-Glykoprotein-Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut, Grapefruitsaft): Bei gemeinsamer Applikation mit ist eine relevante Abnahme der -Wirkspiegel möglich; Furosemid und Torasemid: Bei gleichzeitiger Applikation von wurde eine relevante Abnahme von AUC und C max der Diuretika berichtet; Kalium und kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton): Die Gabe von kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Interaktion mit Nahrung: Die Reduktion der Bioverfügbarkeit von bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist therapeutisch nicht relevant. Wichtige UAW: Schwindel, Diarrhö, Hyperkalämie, Arthralgie, Hypotonie, Hautreaktionen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen Fragen an den Patienten: Nehmen Sie zzt. Schmerzmittel oder Antimykotika ein? (s. Wechselwirkungen) Leiden Sie unter Nierenfunktionsstörungen? (s. Warnhinweise) Warnhinweise: kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Bei ausgeprägter Hypovolämie und/oder massivem Salzverlust besteht insbesondere bei Therapiebeginn ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypotonie. kann anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme auslösen. Entsprechend prädisponierte Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Andere Wirkstoffe, die auf das Renin- Angiotensin-Aldosteron-System wirken, können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte abgesetzt werden. Diese Abgabehinweise umfassen nur die wichtigsten Informationen zum Arzneistoff und sind nicht vollständig. Vollständige Angaben zu UAW, Wechselwirkungen und Kontraindikationen finden sich in den Gebrauchsinformationen für Fachkreise.

2 Seite 2 In Handelspräparaten als -Hemifumarat Einordnung Renininhibitor, Antihypertensivum ATC: C09XA02 C09XA52 (Kombination mit Hydrochlorothiazid) DDD-Erw.: 0,15 g peroral DDD-Kdr.: Noch nicht festgelegt Pharmakodynamik ist ein peroral aktiver, nicht-peptidischer, starker und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins. Die Substanz bindet an Renin und verhindert so die Konversion von Angiotensinogen zu Angiotensin I. Durch die somit reduzierte Reninaktivität kommt es zu einem Abfall der Angiotensin-I- und -II- Spiegel im Plasma. Als Folge bewirkt eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Bei der Kombination mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche blutdrucksenkende Effekte gefunden. Anders als bei anderen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem wirkenden Antihypertensiva kommt es nicht zu einem kompensatorischen Anstieg der Reninaktivität. Pharmakokinetik: PB [%] 50 BV [%] 2,5 HWZ [h] 40 t max [h] 1 3 WE [h] 1 WD [h] 24 E Biotransformation durch CYP3A4, Exkretion überwiegend in unveränderter Form mit den Fäzes Stand: Dezember 2014 Bioverfügbarkeit: Nach peroraler Gabe treten innerhalb von 1 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen auf. Die Bioverfügbarkeit liegt bei nur 2,5 % und wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme, insbesondere bei fettreichen Mahlzeiten, weiter reduziert. Dieser Effekt ist jedoch therapeutisch nicht relevant. Verteilung: Die Plasmaproteinbindung von beträgt etwa 50 %, das Verteilungsvolumen 1,9 l/kg. P-Glycoprotein ist das wichtigste Transportprotein für die Absorption und die Verteilung der Substanz. Metabolismus: Von der Gesamtdosis unterliegen etwa 1,4 % einer Biotransformation durch CYP3A4. Hauptbiotransformationsprodukte sind ein O-demethylierter Alkohol und ein Carbonsäurederivat. Exkretion: Die Ausscheidung erfolgt zu 91 % mit den Fäzes, 77,5 % in unveränderter Form. 0,6 % einer applizierten Dosis erscheinen im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit wird mit etwa 40 Stunden angegeben. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen die AUC- und C max -Werte im Steady-state bis zu 2-mal höher als bei Gesunden. Die beobachteten Abweichungen korrelieren jedoch nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Anwendungsgebiete Essenzielle Hypertonie bei Erwachsenen Darreichungsform/Anwendung Filmtabletten: Zur peroralen Einnahme, unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit Die Applikation sollte vorzugsweise mit einer leichten Mahlzeit und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen. Dauer der Anwendung Wird vom Arzt bestimmt Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen Angioödem unter -Gabe in der Anamnese Hereditäres oder idiopathisches Angioödem Kombination von mit ACE- Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min*1,73 m 2 ) Gleichzeitige Anwendung von mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Itraconazol) 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Siehe Tabelle UAW Arzneimittel Information und Beratung

3 Seite 3 Therapieregime: Essenzielle Hypertonie (Perorale Applikation) Einzeldosis Initialdosis Erhaltungsdosis TMD Erwachsene mg 1-mal 150 mg/d 1-mal mg/d Ältere Nierenkranke Leberkranke 300 mg Dosierung entsprechend Erwachsene (keine Dosisanpassung notwendig) Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schweren Funktionsstörungen wird die Behandlung mit wegen fehlender Erfahrung nicht empfohlen. Bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schweren Funktionsstörungen wird die Behandlung mit wegen fehlender Erfahrung nicht empfohlen. Nach Therapiebeginn wird der volle blutdrucksenkende Effekt nach etwa 2 Wochen erreicht. Zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. UAW: Häufigkeit 10 % 1% < 10 % 0,1 % < 1% 0,01 % < 0,1 % Art Nicht berichtet < 0,01 % Leberversagen Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Hyperkalämie, Arthralgie Hypotonie, Palpitationen, periphere Ödeme, Husten, Hautausschlag, schwere kutane Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischepidermaler Nekrolyse, Reaktionen der Mundschleimhaut, Juckreiz, Urtikaria, Nierenfunktionsstörungen, Anstieg der Leberenzyme Akutes Nierenversagen, Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, Erytheme, Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits, Anstieg des Blutkreatinins UAW ohne Angabe der Häufigkeit: Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Hepatitis Warnhinweise kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Besonders betroffen sind Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Hypertonie, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen. Unter der Behandlung sollte daher eine genaue Überwachung der Serum- Elektrolyte und der Nierenfunktion erfolgen. Bei ausgeprägter Hypovolämie und/oder massivem Salzverlust (z. B. nach hochdosierten Diuretika) besteht insbesondere zu Therapiebeginn mit ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypotonie. Diese Zustände sollten daher bereits vorab korrigiert werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte die Einleitung der Therapie unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen. Unter der Anwendung von besteht die erhöhte Gefahr für anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme. Entsprechend prädisponierte Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Beim Auftreten erster Anzeichen (z. B. Schwel-

4 Seite 4 lungen, Rötungen oder Atemnot) sollte umgehend ein Arzt konsultiert werden. Zur Anwendung von bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose sind keine Daten verfügbar. Andere Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, können bei diesen Patienten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Daher ist unter der Einnahme von besondere Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion sollte regelmäßig kontrolliert werden. Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte abgesetzt werden. Durch die Einnahme von kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Stand: Dezember 2014 Wechselwirkungen ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (z. B. Candesartan, Losartan): Bei der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch und ACE-Hemmer oder Angiotensin-II- Antagonisten sind vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion, inklusive akutem Nierenversagen, möglich. Die kombinierte Einnahme mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min*1,73 m 2 ) kontraindiziert und wird für alle anderen Patienten nicht empfohlen. NSAIDs (z. B. Diclofenac, Indometacin): Es kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von kommen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für eine Erhöhung des Serumkaliums. Besonders betroffen sind Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen. P-Glykoprotein-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Itraconazol): Starke P-Glycoprotein-Inhibitoren wie Ciclosporin oder Itraconazol bewirken einen relevanten Anstieg der C max - und AUC-Werte von. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen. Bei schwächeren P-Glycoprotein-Inhibitoren wie z. B. Ketoconazol, Verapamil, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron ist erhöhte Vorsicht geboten. P-Glykoprotein-Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut, Grapefruitsaft): Bei gemeinsamer Applikation mit ist eine relevante Abnahme der Wirkspiegel des Renininhibitors möglich. Ggf. ist eine Dosiserhöhung von erforderlich. Furosemid und Torasemid: Bei gleichzeitiger Applikation von wurde eine relevante Abnahme von AUC und C max der Diuretika berichtet. Eine Beeinflussung des Resorptionsprozesses wird als Ursache diskutiert. Bei Beginn der Therapie sollte daher die Wirkung besonders sorgfältig beobachtet werden. Ggf. kann die Diuretika-Dosis angepasst werden, um eine Unterdosierung zu vermeiden. Kalium und kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton): Die Gabe von kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Eine entsprechende Überwachung ist angeraten, um UWA wie Arrhythmien zu vermeiden. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft: Zur Anwendung von während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor. Im Tierversuch konnte keine Teratogenität festgetellt werden. Da jedoch andere Substanzen, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron- System (RAAS) wirken, in Zusammenhang mit schweren fetalen Malformationen und neonatalen Todesfällen stehen, sollte zur Sicherheit bei Bekanntwerden einer Schwangerschaft abgesetzt werden. Für das 2. und 3. Trimenon besteht eine Kontraindikation. Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierversuch ist dies der Fall. Die Anwendung bei stillenden Frauen wird daher nicht empfohlen. Arzneimittel Information und Beratung

5 Seite 5 Überdosierung/Anwendungsfehler Symptome akut: Es kann zum Auftreten einer symptomatischen Hypotonie kommen. Symptome chronisch: Hyperkaliämie Therapie: Die Behandlung erfolgt symptomorientiert. ist nicht relevant dialysierbar. Hinweis: Eine toxische Dosis wurde bislang nicht ermittelt. Die Einnahme von einmalig 300 mg durch einen 12 Jahre alten Jungen bewirkte einen signifikanten Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks mit einem Nadir bei etwa 7 Stunden. Akute Toxizität: LD 50 p. o. > 2000 mg/kg (Ratte) Aufbewahrung/Haltbarkeit Nicht über 30 C lagern Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre Handelspräparate Originalpräparat: Rasilez Generika (Bsp.): Keine am Markt Kombinationspräparate (Bsp.): + Hydrochlorothiazid (Rasilez HCT) Informationsquellen Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland, Bundesministerium für Gesundheit, Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information, 2014 DRUGDEX System. Thomson Healthcare. Martindale: The Complete Drug Reference. S. Sweetman (Hrsg.) über Thomson Healthcare Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Menzel S, Ruth P. Arzneimittelwirkungen. 10. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2013 Novartis Pharma Schweiz AG. Fachinformation Rasilez. CH.ODDB.org. open drug database, Stand Oktober 2012 Novartis Pharma GmbH. Fachinformation Rasilez. FachInfoService Fachinformationsverzeichnis Deutschland (einschließlich EU- Zulassungen). Rote Liste Service GmbH, Stand Dezember 2013 Schaefer C, Spielmann H. Arzneiverordnungen in Schwangerschaft und Stillzeit. 7. Aufl., Urban & Fischer/Elsevier. München 2006 Monika Neubeck Bewertung ist ein direkt wirkender Reninhemmer zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. Es reduziert die Menge an zirkulierndem Angiotensin I und II, greift jedoch im Gegensatz zu ACE-Hemmern nicht in den Bradykininabbau ein. Die Wirksamkeit hinsichtlich der Blutdrucksenkung ist mit der von AT 1 -Blockern wie Losartan vergleichbar. Für die Behandlung der Herzinsuffizienz liegt kein Wirksamkeitsnachweis vor. kann angewendet werden, wenn ACE-Hemmer z. B. aufgrund von UAW nicht vertragen werden. Die definitive therapeutische Bedeutung von ist noch nicht geklärt. Die Behandlung mit ist deutlich teurer als die mit ACE-Hemmern.