Alectinib (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom)

Transkript

1 IQWiG-Berichte Nr. 526 Alectinib (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom) Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Dossierbewertung Auftrag: A17-19 Version: 1.0 Stand:

2 Impressum Herausgeber: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema: Alectinib (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom) Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Auftraggeber: Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags: Interne Auftragsnummer: A17-19 Anschrift des Herausgebers: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark Köln Tel.: Fax: berichte@iqwig.de Internet: ISSN: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - i -

3 Medizinisch-fachliche Beratung: Dietrich, Christoph F., Caritas Krankenhaus, Bad Mergentheim Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiter des IQWiG 1 : Virginia Seiffart Christiane Balg Judith Gibbert Wolfram Groß Marco Knelangen Cornelia Rüdig Christoph Schürmann Volker Vervölgyi Schlagwörter: Alectinib, Karzinom Nicht kleinzelliges Lungen-, Nutzenbewertung Keywords: Alectinib, Carcinoma Non-Small-Cell Lung, Benefit Assessment 1 Aufgrund gesetzlicher Datenschutzbestimmungen haben Mitarbeiter das Recht, ihrer Namensnennung nicht zuzustimmen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -

4 Inhaltsverzeichnis Seite Tabellenverzeichnis... vi Abkürzungsverzeichnis... vii 1 Hintergrund Verlauf des Projekts Verfahren der frühen Nutzenbewertung Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Nutzenbewertung Kurzfassung der Nutzenbewertung Fragestellung Fragestellungen 1 und 2: Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben bzw. für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt Informationsbeschaffung und Studienpool Ergebnisse zum Zusatznutzen Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens Liste der eingeschlossenen Studien Fragestellung 3: Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt Informationsbeschaffung und Studienpool Ergebnisse zum Zusatznutzen Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens Liste der eingeschlossenen Studien Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens Kommentare zum Dossier des pharmazeutischen Unternehmers Kommentar zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Modul 3 A, Abschnitt 3.1) Kommentar zur Darstellung von Nutzen und Zusatznutzen (Modul 4 A) Fragestellung / Einschlusskriterien Methodik zur Bewertung der Aussagekraft der Nachweise sowie zur Informationssynthese und -analyse Methodik und Ergebnisse der Informationsbeschaffung Informationsbeschaffung Studienpool Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -

5 Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien mit dem zu bewertenden Arzneimittel Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen indirekte Vergleiche auf Basis randomisierter kontrollierter Studien Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen nicht randomisierte vergleichende Studien Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen weitere Untersuchungen Kommentar zur abschließenden Bewertung der Unterlagen zum Nachweis des Zusatznutzens Beurteilung der Aussagekraft der Nachweise Beschreibung des Zusatznutzens einschließlich dessen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß / Angabe der Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht Kommentar zur Begründung für die Vorlage weiterer Unterlagen und Surrogatendpunkte Begründung für die Vorlage indirekter Vergleiche Begründung für die Vorlage nicht randomisierter vergleichender Studien und weiterer Untersuchungen Begründung für die Bewertung auf Grundlage der verfügbaren Evidenz, da valide Daten zu patientenrelevanten Endpunkten noch nicht vorliegen Verwendung von Surrogatendpunkten Kosten der Therapie Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation Therapeutischer Bedarf GKV-Patienten in der Zielpopulation Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Kommentar zu den Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung (Modul 3, Abschnitt 3.3) Behandlungsdauer Verbrauch Kosten Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen Jahrestherapiekosten Versorgungsanteile Konsequenzen für die Bewertung Zusammenfassung der Dossierbewertung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -

6 4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Literatur Anhang A Ergänzende Darstellung der vom pu eingeschlossenen Studien weitere Untersuchungen Anhang B Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - v -

7 Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments... 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Alectinib... 3 Tabelle 3: Alectinib Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens... 8 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Alectinib Tabelle 5: Studienpool des pu weitere Untersuchungen: Studien zu Alectinib und zu den zweckmäßigen Vergleichstherapien Tabelle 6: Alectinib Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Tabelle 7: Alectinib Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Tabelle 8: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation Tabelle 9: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient Tabelle 10: Charakterisierung der vom pu eingeschlossenen Studien weitere Untersuchungen Tabelle 11: Charakterisierung der Interventionen in den vom pu eingeschlossenen Studien Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulationen: Demografische und allgemeine Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den vom pu eingeschlossenen weiteren Untersuchungen: Alectinib vs. platinbasierte Kombinationschemotherapie (Fragestellung 1) Tabelle 13: Charakterisierung der Studienpopulationen: Krankheitscharakteristika der Patientinnen und Patienten in den vom pu eingeschlossenen weiteren Untersuchungen: Alectinib vs. platinbasierte Kombinationschemotherapie (Fragestellung 1) Tabelle 14: Charakterisierung der Studienpopulationen: Demografische und allgemeine Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den vom pu eingeschlossenen weiteren Untersuchungen: Alectinib vs. Pemetrexed bzw. Docetaxel (Fragestellung 2) Tabelle 15: Charakterisierung der Studienpopulationen: Krankheitscharakteristika der Patientinnen und Patienten in den vom pu eingeschlossenen weiteren Untersuchungen: Alectinib vs. Pemetrexed bzw. Docetaxel (Fragestellung 2) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -

8 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung ADT AJCC ALK AM-NutzenV BSC CNS CORR EBM ECOG-PS G-BA GKV HR ICTRP IQWiG IRC ITT KI KOF NSCLC ORR pu RCT RECIST RKI RR SUE TRM UE UICC VerfO ZNS Bedeutung Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren American Joint Comittee on Cancer anaplastische Lymphomkinase Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung Best supportive Care Central Nervous System (zentrales Nervensystem) CNS Objective Response Rate (objektive ZNS-Ansprechrate) einheitlicher Bewertungsmaßstab Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Gemeinsamer Bundesausschuss gesetzliche Krankenversicherung Hazard Ratio International Clinical Trials Registry Platform (WHO) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Independent Review Committee (unabhängiges Reviewkomitee) Intention to treat Konfidenzintervall Körperoberfläche Non-small Cell Lung Cancer (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom) Objective Response Rate (objektive Ansprechrate) pharmazeutischer Unternehmer Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie) Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Robert Koch-Institut relatives Risiko schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Tumorregister München unerwünschtes Ereignis Union for International Cancer Control Verfahrensordnung zentrales Nervensystem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -

9 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Alectinib gemäß 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pu). Das Dossier wurde dem IQWiG am übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der die Nutzenbewertung zur Anhörung stellt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an die Anhörung. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pu. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pu notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. 1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pu (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 1 -

10 Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pu finden sich auf der Website des G-BA ( 1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Kapitel 2 Nutzenbewertung Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pu im Dossier abweicht Abschnitt 2.6 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pu: Modul 3, Abschnitt 3.1 (Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie) Modul 4 (Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen) Kapitel 3 Kosten der Therapie Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pu: Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen) Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung) Abschnitt 3.3 Zusammenfassung der daraus entstehenden Konsequenzen für die Bewertung Kapitel 4 Zusammenfassung der Dossierbewertung Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im Dossier des pu nach 4 Absatz 1 AM-NutzenV [1] AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pu: pharmazeutischer Unternehmer Bei der Kommentierung der Angaben im Dossier des pu werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pu beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 2 -

11 2 Nutzenbewertung 2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung Hintergrund Der G-BA hat das IQWiG mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Alectinib gemäß 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pu). Das Dossier wurde dem IQWiG am übermittelt. Fragestellung Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Alectinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Anaplastischem-Lymphomkinase(ALK)-positivem, fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die zuvor mit Crizotinib vorbehandelt wurden. Für die Bewertung ergaben sich 3 Fragestellungen, die sich aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten. Tabelle 2 zeigt die Fragestellungen in der Übersicht. Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Alectinib Fragestellung Indikation 1 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALKpositivem, fortgeschrittenem NSCLC, die noch keine Chemotherapie erhalten haben 2 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALKpositivem, fortgeschrittenem NSCLC, für die nach Vorbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt Zweckmäßige Vergleichstherapie a Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS 0, 1 oder 2: Cisplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Vinorelbin, Gemcitabin, Docetaxel, Paclitaxel oder Pemetrexed) unter Beachtung des Zulassungsstatus oder Carboplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (nur für Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen im Rahmen einer Kombinationstherapie; vgl. Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie) Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS 2: Alternativ zur platinbasierten Kombinationsbehandlung: Monotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin Docetaxel oder Pemetrexed (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 3 -

12 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Alectinib (Fortsetzung) 3 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALKpositivem, fortgeschrittenem NSCLC, für die nach Vorbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt BSC b a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pu aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pu fett markiert. b: Als BSC wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. ALK: anaplastische Lymphomkinase; BSC: Best supportive Care; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; pu: pharmazeutischer Unternehmer Zur einfacheren Darstellung und besseren Lesbarkeit werden in der vorliegenden Nutzenbewertung folgende Bezeichnungen für die 3 Patientenpopulationen verwendet: Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt Fragestellung 3: Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt Der pu erweitert die zweckmäßige Vergleichstherapie zu den Fragestellungen 1 und 2 um Ceritinib. In Fragestellung 3 erweitert der pu die Patientenpopulation um solche Patientinnen und Patienten, für die Ceritinib nicht infrage kommt. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA herangezogen. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pu im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Ergebnisse Fragestellungen 1 und 2: Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben bzw. für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt Für Fragestellung 1 und Fragestellung 2 hat der pu keine direkt vergleichenden, randomisierten kontrollierten oder nicht randomisierten Studien zum Vergleich von Alectinib mit den zweckmäßigen Vergleichstherapien identifiziert. Er hat daher Vergleiche unter Verwendung einzelner Arme aus verschiedenen Studien vorgelegt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 4 -

13 Zu Alectinib schließt der pu für die Fragestellungen 1 und 2 jeweils Teilpopulationen aus 2 1-armigen, prospektiven Phase-II-Studien (Studien NP28673 und NP28761) ein. Bei beiden Studien handelt es sich um 1-armige, multizentrische Zulassungsstudien von Alectinib. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem (AJCC Stadium IIIB), nicht kurativ behandelbarem oder metastasierendem (AJCC Stadium IV) ALK-positivem NSCLC, die progredient unter der Therapie mit Crizotinib waren. Aufseiten der Vergleichstherapie zieht der pu für Fragestellung 1 (Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben) für den Endpunkt Gesamtüberleben Daten aus der US-amerikanischen Krebsdatenbank (Flatiron-Health-Datenbank) heran. Aufgrund des nicht interventionellen Designs handelt es sich bei den Daten aus der Flatiron- Health-Datenbank um eine retrospektive Fallserie. Da der pu für Fragestellung 1 keine weiteren relevanten Studien im Anwendungsgebiet von Alectinib identifiziert hat, zieht er für weitere Endpunkte als beste Annäherung den Arm der platinbasierten Kombinationschemotherapie der randomisierten kontrollierten Studie (RCT) PROFILE 1014 heran. Die Studie wurde nicht innerhalb des Anwendungsgebiets von Alectinib durchgeführt, da die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten therapienaiv und nicht mit Crizotinib vorbehandelt waren. Für Fragestellung 2 (Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt) zieht der pu für den Endpunkt Gesamtüberleben ebenfalls Daten aus der US-amerikanischen Krebsdatenbank Flatiron Health heran. Für weitere Endpunkte zieht der pu den Vergleichsarm der RCT ASCEND-5 heran. Diese Studie ASCEND-5 liegt innerhalb des Anwendungsgebiets von Alectinib und untersucht die für Fragestellung 2 relevante Patientenpopulation. Die vom pu vorgelegten Daten sind nicht geeignet, um einen Zusatznutzen von Alectinib gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien platinbasierte Kombinationschemotherapie (Fragestellung 1) und Docetaxel oder Pemetrexed (Fragestellung 2) abzuleiten. Vergleich von 1-armigen Studien mit Alectinib mit Daten der Flatiron-Health-Datenbank (Fragestellungen 1 und 2) zum Endpunkt Gesamtüberleben Für den Vergleich von Ergebnissen zum Endpunkt Gesamtüberleben mit den zweckmäßigen Vergleichstherapien platinbasierte Kombinationschemotherapie (Fragestellung 1) und Pemetrexed oder Docetaxel (Fragestellung 2) stellt der pu die jeweils relevanten Teilpopulationen der 1-armigen Alectinib-Studien den Daten aus einer US-amerikanischen Krebsdatenbank (Flatiron-Health-Datenbank) zu erwachsenen Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem ALK-positivem NSCLC, die progredient unter der Therapie mit Crizotinib sind, mittels Propensity Score Matching gegenüber. Bei der Ableitung des Zusatznutzens stützt sich der pu auf die Ergebnisse der adjustierten Zentralanalyse. Im Rahmen der adjustierten Analyse werden die Patientengruppen mittels inverse probability of treatment weighting gewichtet, wodurch auf beiden Seiten des Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 5 -

14 Vergleichs künstlich erhöhte Fallzahlen entstehen. Daraus resultieren bei der Berechnung des jeweiligen Konfidenzintervalls für das Hazard Ratio zu schmale Konfidenzintervalle, die eine unangemessen hohe Genauigkeit suggerieren und damit zur Ableitung von Aussagen zum Zusatznutzen nicht geeignet sind. Dies geht aus den Ausführungen des pu zu den Analysen nicht hervor. Hinzu kommt, dass sich die Überlebenszeitdaten von Patientinnen und Patienten, die mit Docetaxel oder Pemetrexed behandelt wurden, aus der vom pu zur Fragestellung 2 herangezogenen Studie ASCEND-5 und aus der Flatiron-Health-Datenbank deutlich unterscheiden. Die Patientinnen und Patienten der ASCEND-5-Studie überleben mehr als doppelt so lange, wie die Patientinnen und Patienten aus der Flatiron-Health-Datenbank (Median: 20,1 vs. 8,7 Monate), was zusätzlich die Aussagekraft des vom pu vorgelegten Effekts aus seiner adjustierten Zentralanalyse infrage stellt. Abgesehen von der Tatsache, dass die vom pu dargestellten Effekte zum Gesamtüberleben in keinem Fall so groß sind, als dass sie nicht allein auf systematischer Verzerrung basieren könnten, lassen sich die Effekte aufgrund der genannten erheblichen Unsicherheiten auch nicht zuverlässig beurteilen. Ein Zusatznutzen kann deshalb für den Endpunkt Gesamtüberleben sowohl für Fragestellung 1 als auch für Fragestellung 2 nicht abgeleitet werden. Vergleich von 1-armigen Studien mit Alectinib mit der Studie PROFILE 1014 zur Vergleichstherapie platinbasierte Kombinationschemotherapie (Fragestellung 1) Für Fragestellung 1 führt der pu neben dem Vergleich mit den Daten aus der Flatiron-Health- Datenbank zum Endpunkt Gesamtüberleben zu weiteren Endpunkten einen deskriptiven Vergleich unter Verwendung einzelner Arme aus verschiedenen Studien durch. Hierzu hat der pu Ergebnisse der für diese Fragestellung relevanten Teilpopulationen der Alectinib-Studien NP28761 und NP28673 den Ergebnissen für die zweckmäßige Vergleichstherapie platinbasierte Kombinationschemotherapie aus dem Chemotherapiearm der Studie PROFILE 1014 gegenübergestellt. Effektschätzer mit Konfidenzintervallen und p-werten legt der pu nicht vor. Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen sind allerdings nicht so groß, als dass sie nicht allein auf systematischer Verzerrung basieren könnten. Aus den vom pu vorgelegten Daten lässt sich daher kein Zusatznutzen von Alectinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie platinbasierte Kombinationschemotherapie ableiten. Vergleich von 1-armigen Studien mit Alectinib mit der Studie ASCEND 5 zur Vergleichstherapie Docetaxel oder Pemetrexed (Fragestellung 2) Für Fragestellung 2 führt der pu neben dem Vergleich mit den Daten der Flatiron-Health- Datenbank zum Endpunkt Gesamtüberleben zu weiteren Endpunkten einen deskriptiven Vergleich unter Verwendung einzelner Arme aus verschiedenen Studien durch. Hierzu hat der pu Ergebnisse der für diese Fragestellung relevanten Teilpopulationen der Alectinib-Studien Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 6 -

15 NP28761 und NP28673 den Ergebnissen für die zweckmäßige Vergleichstherapie Docetaxel oder Pemetrexed aus dem Chemotherapiearm der Studie ASCEND-5 gegenübergestellt. Effektschätzer mit Konfidenzintervallen und p-werten legt der pu nicht vor. Auch für Fragestellung 2 sind die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen nicht so groß, als dass sie nicht allein auf systematischer Verzerrung basieren könnten. Aus den vom pu vorgelegten Daten lässt sich daher kein Zusatznutzen von Alectinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten. RCT ALUR Der pu identifiziert mit seiner Recherche eine derzeit laufende RCT zum direkten Vergleich von Alectinib gegenüber Docetaxel oder Pemetrexed bei Patientinnen und Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor sowohl mit Crizotinib als auch mit einer platinbasierten Kombinationschemotherapie vorbehandelt wurden (Studie ALUR). Bis zum Zeitpunkt der Einreichung des Dossiers zur Nutzenbewertung von Alectinib beim G-BA am waren dem pu nach die Ergebnisse dieser Studie noch nicht verfügbar und sollten, sofern sie im Laufe des Verfahrens zur Verfügung stehen, nachgereicht werden. Im Studienregister ClinicalTrials.gov ist als Datum der primären Datenanalyse der angegeben. Dem Dossier des pu ist jedoch nicht zu entnehmen, warum die Daten der RCT ALUR zum Zeitpunkt der Dossiereinreichung nicht vorlagen. Vor dem Hintergrund, dass der pu mit der Dossiereinreichung Daten einer direkt vergleichenden Studie ankündigt, die potenziell für Fragestellung 2 (Patientinnen und Patienten, für die eine Therapie mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt) relevant ist, ist nicht nachvollziehbar, warum er mit dem Dossier einen aufwendigen, aber auf höchst unsicheren Daten beruhenden Vergleich einzelner Arme aus verschiedenen Studien vorlegt. Daher ist die vorliegende Bewertung der Fragestellung 2 auf Basis der vorgelegten Vergleiche unter Verwendung einzelner Arme aus verschiedenen Studien vermutlich irrelevant. Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt (Fragestellung 3) Der pu legt in seinem Dossier zu Fragestellung 3 keine Daten zum Vergleich von Alectinib mit Best supportive Care (BSC) vor. Damit ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Alectinib gegenüber BSC. Ein Zusatznutzen von Alectinib ist für Patientinnen und Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC nach Vorbehandlung mit Crizotinib und einer platinbasierten Kombinationschemotherapie, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt, nicht belegt. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Alectinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 7 -

16 Tabelle 3: Alectinib Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Fragestellung Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie a Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens 1 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die noch keine Chemotherapie erhalten haben 2 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, für die nach Vorbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt 3 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, für die nach Vorbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS 0, 1 oder 2: Cisplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Vinorelbin, Gemcitabin, Docetaxel, Paclitaxel oder Pemetrexed) unter Beachtung des Zulassungsstatus oder Carboplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (nur für Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen im Rahmen einer Kombinationstherapie; vgl. Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie) Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS 2: Alternativ zur platinbasierten Kombinationsbehandlung: Monotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin Docetaxel oder Pemetrexed BSC b Zusatznutzen nicht belegt Zusatznutzen nicht belegt Zusatznutzen nicht belegt a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pu aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pu fett markiert. b: Als BSC wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. ALK: anaplastische Lymphomkinase; BSC: Best supportive Care; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; pu: pharmazeutischer Unternehmer Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 8 -

17 Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 9 -

18 2.2 Fragestellung Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Alectinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Anaplastischem-Lymphomkinase(ALK)-positivem, fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die zuvor mit Crizotinib vorbehandelt wurden. Der G-BA hat in seiner Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie zwischen Crizotinib-vorbehandelten Patientinnen und Patienten unterschieden, die noch keine Chemotherapie erhalten hatten, und solchen, die bereits mit einer platinbasierten Chemotherapie vorbehandelt wurden. Letztere hat der G-BA weiter in Patientinnen und Patienten unterschieden, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt, und solchen Patientinnen und Patienten, für die eine solche Behandlung nicht infrage kommt. Für die Bewertung ergaben sich somit 3 Fragestellungen, die sich aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten. Tabelle 4 zeigt die Fragestellungen in der Übersicht. Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Alectinib Fragestellung Indikation 1 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALKpositivem, fortgeschrittenem NSCLC, die noch keine Chemotherapie erhalten haben 2 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALKpositivem, fortgeschrittenem NSCLC, für die nach Vorbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt Zweckmäßige Vergleichstherapie a Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS 0, 1 oder 2: Cisplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Vinorelbin, Gemcitabin, Docetaxel, Paclitaxel oder Pemetrexed) unter Beachtung des Zulassungsstatus oder Carboplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (nur für Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen im Rahmen einer Kombinationstherapie; vgl. Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie) Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS 2: Alternativ zur platinbasierten Kombinationsbehandlung: Monotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin Docetaxel oder Pemetrexed (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

19 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Alectinib (Fortsetzung) Fragestellung Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie a 3 Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALKpositivem, fortgeschrittenem NSCLC, für die nach Vorbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt BSC b a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pu aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pu fett markiert. b: Als BSC wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. ALK: anaplastische Lymphomkinase; BSC: Best supportive Care; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; pu: pharmazeutischer Unternehmer Zur einfacheren Darstellung und besseren Lesbarkeit werden in der vorliegenden Nutzenbewertung folgende Bezeichnungen für die 3 Patientenpopulationen verwendet: Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt Fragestellung 3: Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt Der pu erweitert die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA zu den Fragestellungen 1 und 2 um Ceritinib. In Fragestellung 3 erweitert der pu die Patientenpopulation um solche Patientinnen und Patienten, für die Ceritinib nicht infrage kommt. Diesem Vorgehen wird nicht gefolgt (siehe Abschnitt 2.6.1). Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA herangezogen. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pu im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. 2.3 Fragestellungen 1 und 2: Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben bzw. für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt Informationsbeschaffung und Studienpool Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

20 Quellen des pu im Dossier: Studienlisten zu Alectinib (Stand zum ) bibliografische Recherche zu Alectinib (letzte Suche am ) Suche in Studienregistern zu Alectinib (letzte Suche am ) bibliografische Recherchen zu zweckmäßigen Vergleichstherapien (letzte Suche am ) Suchen in Studienregistern zu zweckmäßigen Vergleichstherapien (letzte Suche am ) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: bibliografische Recherche zu Alectinib (letzte Suche am ) Suche in Studienregistern zu Alectinib (letzte Suche am ) Durch die Überprüfung wurde keine weitere direkt vergleichende Studie zu Alectinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie identifiziert. Der pu identifiziert mit seiner Informationsbeschaffung bis auf die Studie ALUR keine direkt vergleichenden, randomisierten kontrollierten oder nicht randomisierten Studien zum Vergleich von Alectinib mit den zweckmäßigen Vergleichstherapien. Die identifizierte randomisierte kontrollierte Studie (RCT) ALUR hat der pu nicht zur Nutzenbewertung herangezogen, da zum Zeitpunkt der Dossiereinreichung dem pu nach keine Daten zur Verfügung standen (siehe weiter unten in diesem Abschnitt). Da dem pu nach keine Daten aus direkt vergleichenden Studien vorlagen, hat er für die Fragestellungen 1 und 2 Vergleiche einzelner Arme aus verschiedenen Studien vorgelegt. Die vom pu vorgelegten Daten sind nicht geeignet, um einen Zusatznutzen von Alectinib abzuleiten. Dies ist für die Fragestellungen 1 (Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben) und 2 (Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt) im Folgenden begründet. Da der pu zu beiden Fragestellungen teilweise Daten aus jeweils denselben Studien vorlegt, wird zunächst die vom pu vorgelegte Evidenz zusammenfassend beschrieben. Vom pu vorgelegte Daten Tabelle 5 zeigt die vom pu eingeschlossenen Studien für die Fragestellungen 1 und 2 im Überblick. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

21 Tabelle 5: Studienpool des pu weitere Untersuchungen: Studien zu Alectinib und zu den zweckmäßigen Vergleichstherapien Fragestellung Indikation Vorgelegte Daten des pu Crizotinib-vorbehandelte, erwachsene Patientinnen und Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC 1 Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben 2 Patientinnen und Patienten für die eine Therapie mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt Studien zu Alectinib: NP28673 [NCT ] NP28761 [NCT ] Studien zur Vergleichstherapie platinbasierte Kombinationschemotherapie: Flatiron-Health-Datenbank PROFILE 1014 [NCT ] a Studien zu Alectinib: NP28673 [NCT ] NP28761 [NCT ] Studien zur Vergleichstherapie Pemetrexed oder Docetaxel: Flatiron-Health-Datenbank ASCEND-5 [NCT ] a: Einschluss der Studie durch den pu unabhängig von der Crizotinib-Vorbehandlung. ALK: anaplastische Lymphomkinase; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; pu: pharmazeutischer Unternehmer Zu Alectinib schließt der pu für die Fragestellungen 1 und 2 jeweils Teilpopulationen aus 2 1-armigen prospektiven Phase-II-Studien (Studien NP28761 [3-14] und NP28673 [8,12-21]) ein, die innerhalb des untersuchten Anwendungsgebiets (Crizotinib-vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC) durchgeführt wurden. Durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools des pu wurden keine zusätzlichen, potenziell relevanten Untersuchungen zu Alectinib identifiziert. Aufseiten der Vergleichstherapie zieht der pu für Fragestellung 1 (Patientinnen und Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten haben) Daten aus der US-amerikanischen Krebsdatenbank (Flatiron-Health-Datenbank, [22]) heran. Dabei handelt es sich aufgrund des nicht interventionellen Designs um eine retrospektive Fallserie. Die Daten aus der Flatiron- Health-Datenbank stellt der pu den beiden 1-armigen Alectinib-Studien in einem Vergleich mittels Propensity Score Matching gegenüber. Aus diesem Vergleich liegen aber nur Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben vor. Neben den Daten aus der Flatiron-Health-Datenbank zum Gesamtüberleben hat der pu für Fragestellung 1 keine relevanten Studien im Anwendungsgebiet von Alectinib identifiziert. Nach eigenen Angaben zieht der pu daher für weitere Endpunkte als beste Annäherung an das Anwendungsgebiet den Arm der platinbasierten Kombinationschemotherapie der RCT PROFILE 1014 [23-25] für einen deskriptiven Vergleich unter Verwendung einzelner Arme aus verschiedenen Studien heran. Die Studie wurde nicht innerhalb des Anwendungsgebiets Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

22 von Alectinib durchgeführt, da die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten therapienaiv und nicht mit Crizotinib vorbehandelt waren. Für Fragestellung 2 (Patientinnen und Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt) zieht der pu ebenfalls Daten aus der US-amerikanischen Krebsdatenbank (Flatiron-Health-Datenbank, [22]) heran. Die Daten aus der Flatiron-Health- Datenbank stellt der pu den beiden 1-armigen Alectinib-Studien in einem Vergleich mittels Propensity Score Matching gegenüber. Aus diesem Vergleich liegen aber nur Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben vor. Neben den Daten aus der Flatiron-Health-Datenbank zum Gesamtüberleben hat der pu für Fragestellung 2 zusätzlich den Chemotherapiearm der RCT ASCEND-5 [26,27] identifiziert, den er für einen deskriptiven Vergleich unter Verwendung einzelner Arme aus verschiedenen Studien für weitere Endpunkte heranzieht. Studien zu Alectinib (NP28673 und NP28761) Bei beiden Studien handelt es sich um 1-armige, multizentrische Zulassungsstudien von Alectinib. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem (AJCC-Stadium IIIB), nicht kurativ behandelbarem oder metastasierendem (AJCC-Stadium IV) ALK-positivem NSCLC, die progredient unter der Therapie mit Crizotinib waren. Die Patientinnen und Patienten mussten einen Allgemeinzustand von ECOG-PS 0 bis 2 haben. Hinsichtlich der Anzahl der vorherigen Therapielinien gab es in den Studien keine Einschränkungen, doch mussten die Patientinnen und Patienten mindestens mit Crizotinib vorbehandelt sein und durften keine vorherige Therapie mit einem anderen ALK-Inhibitor gehabt haben. In die Studie NP28673 wurden 138 und in die Studie NP Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Entsprechend der Vorbehandlung wurden relevante Teilpopulationen aus den beiden Studien für die Fragestellungen 1 und 2 zur Nutzenbewertung herangezogen. Für Fragestellung 1 wurden die Patientinnen und Patienten betrachtet, die als Vortherapie ausschließlich Crizotinib erhalten hatten (NP28673: n = 28; NP28761: n = 23). Für Fragestellung 2 wurden von den mehrfach vortherapierten Patientinnen und Patienten diejenigen herangezogen, die vor Crizotinib mit einer platinbasierten Kombinationschemotherapie behandelt wurden und für die eine Therapie mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt (dies sind Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS 2; NP28673: n = 103; NP28761: n = 46). Primärer Endpunkt der beiden Alectinib-Studien war die durch ein unabhängiges Reviewkomitee (Independent Review Committee [IRC]) erhobene objektive Ansprechrate (Objective Response Rate [ORR]). Relevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

23 Tabellen zur weiteren Charakterisierung der Studien NP28673 und NP28761 finden sich in Anhang A. Insgesamt wurden in den Studien NP28673 und NP28761 die für die vorliegenden Fragestellungen 1 und 2 relevanten Patientenpopulationen untersucht. Die Anwendung von Alectinib erfolgte entsprechend den Vorgaben der Fachinformation [28]. Flatiron-Health-Datenbank Die Flatiron-Health-Datenbank umfasst Behandlungsdaten aus über 200 Praxen und einem akademischen Netzwerk von Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen. Die Datenbank umfasste den Angaben des pu nach 17 % der Krebsneuerkrankungen in den USA im Jahr Für den Vergleich mit Alectinib wurden Daten zum Gesamtüberleben von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem (AJCC-Stadium IIIB), nicht kurativ behandelbarem oder metastasierendem (AJCC-Stadium IV) ALK-positivem NSCLC herangezogen. Die Erkrankung war zwischen dem und dem diagnostiziert worden und die Patientinnen und Patienten waren bis zum beobachtet worden. Die Patientinnen und Patienten sollten progredient unter der Therapie mit Crizotinib gewesen sein. Genaue Angaben zur Behandlung der in die Analysen eingegangenen Patientinnen und Patienten liegen nicht vor. Der Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Tabellen zur Charakterisierung der retrospektiven Fallserien aus der Flatiron-Health- Datenbank finden sich in Anhang A. Studie PROFILE 1014 zur Vergleichstherapie platinbasierte Kombinationschemotherapie Bei der Studie PROFILE 1014 handelt es sich um eine offene, multizentrische, randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie, bei der Crizotinib mit der platinbasierten Kombinationschemotherapie bei nicht vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit ALKpositivem NSCLC in lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Stadium verglichen wurde. Die Studie wurde damit nicht innerhalb des Anwendungsgebiets von Alectinib durchgeführt, da die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten therapienaiv und nicht mit Crizotinib vorbehandelt waren. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Relevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse. Tabellen zur Charakterisierung der Studie PROFILE 1014 finden sich in Anhang A. Studie ASCEND-5 zur Vergleichstherapie Docetaxel oder Pemetrexed Bei der ASCEND-5-Studie handelt es sich um eine offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, bei der Ceritinib mit Docetaxel oder Pemetrexed bei Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

24 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem NSCLC (Stadium IIIB oder IV) verglichen wurde. Die Patientinnen und Patienten waren sowohl mit Crizotinib als auch mit 1 oder 2 Chemotherapieregimen (inklusive einer platinbasierten Kombinationschemotherapie) vorbehandelt. Damit liegt die vom pu eingeschlossene Studie ASCEND-5 innerhalb des Anwendungsgebiets von Alectinib und untersucht die für Fragestellung 2 relevante Patientenpopulation. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Relevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse. Tabellen zur Charakterisierung der Studie ASCEND-5 finden sich in Anhang A. Vergleich von 1-armigen Studien mit Alectinib mit Daten der Flatiron-Health- Datenbank (Fragestellungen 1 und 2) zum Endpunkt Gesamtüberleben Für den Vergleich von Ergebnissen zum Endpunkt Gesamtüberleben mit den zweckmäßigen Vergleichstherapien platinbasierte Kombinationschemotherapie (Fragestellung 1) und Pemetrexed oder Docetaxel (Fragestellung 2) stellt der pu die jeweils relevanten Teilpopulationen der 1-armigen Alectinib-Studien den Daten aus einer US-amerikanischen Krebsdatenbank (Flatiron-Health-Datenbank) zu erwachsenen Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem ALK-positivem NSCLC, die progredient unter der Therapie mit Crizotinib sind, gegenüber. Der pu gibt an, dass der Vergleich nur zum Endpunkt Gesamtüberleben erfolgte, da die Datenbank zu anderen Endpunkten keine Angaben bzw. andere Operationalisierungen enthalten habe. Obgleich für die Fragestellungen 1 und 2 prinzipiell die relevanten Teilpopulationen und Interventionen untersucht wurden, sind die Daten der Flatiron-Health-Datenbank hinsichtlich ihrer Qualität, Herkunft und Auswahl unter anderem aufgrund fehlender Informationen zu den Patientinnen und Patienten sowie zu den genauen Behandlungsregimen wenig belastbar. So sind z. B. bei 65,5 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten für Fragestellung 1 (siehe Anhang A, Tabelle 12) und bei 41,2 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten für Fragestellung 2 (siehe Anhang A, Tabelle 14) keine Angaben zum ECOG-PS Status verfügbar. Es fehlen genaue Angaben zu den Behandlungsregimen der platinbasierten Kombinationschemotherapie und es ist unbekannt, wie viele der Patientinnen und Patienten mit Carboplatin oder Cisplatin behandelt wurden. Dazu fehlen auch Angaben, ob die Gründe für eine Gabe von Carboplatin den Kriterien der Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie entsprachen. Abgesehen von den Unsicherheiten bezüglich der Patientenpopulationen der Daten aus der Flatiron-Health-Datenbank ist bei dem Vergleich von einzelnen Armen aus verschiedenen Studien davon auszugehen, dass es zwischen den Populationen aus den einzelnen Studien deutliche Unterschiede gibt. Aufgrund der fehlenden Randomisierung der Patientinnen und Patienten können relevante Patientencharakteristika ungleich verteilt sein. Der pu versucht Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

25 daher Störgrößen anhand post hoc selektierter Patientencharakteristika mittels Propensity Score Matching anzupassen und stellt sowohl die Daten aus einer gemäß pu adjustierten Zentralanalyse, als auch die Daten aus einer nicht balancierten Sensitivitätsanalyse zum Endpunkt Gesamtüberleben im Dossier dar. Durch das Propensity-Score-Verfahren kann eine fehlende Strukturgleichheit nur bezüglich derjenigen möglichen Einflussfaktoren ausgeglichen werden, die bekannt sind und in allen Studien auch tatsächlich gemessen wurden. Da einige Störgrößen zwischen den Studien ungleich verteilt sind und unklar ist, ob und welche weiteren Störgrößen ungleich verteilt sind, sind die Ergebnisse weiterhin mit einer hohen Unsicherheit behaftet. Dies gilt umso mehr für die vom pu vorgelegte Analyse, bei der gar keine Einflussfaktoren berücksichtigt sind (vom pu als Sensitivitätsanalyse bezeichnet). Beide vom pu vorgelegten Analysen sind mit einer hohen Unsicherheit behaftet, und es bleibt unklar, ob durch die Adjustierung des pu die Ergebnissicherheit erhöht oder nicht sogar verringert wird. Bei der Ableitung des Zusatznutzens stützt sich der pu auf die Ergebnisse der adjustierten Zentralanalyse. Im Rahmen der adjustierten Analyse werden die Patientengruppen mittels inverse probability of treatment weighting gewichtet, wodurch auf beiden Seiten des Vergleichs künstlich erhöhte Fallzahlen entstehen. Daraus resultieren bei der Berechnung des jeweiligen Konfidenzintervalls für das Hazard Ratio zu schmale Konfidenzintervalle, die eine unangemessen hohe Genauigkeit suggerieren und damit zur Ableitung von Aussagen zum Zusatznutzen nicht geeignet sind. Dies geht aus den Ausführungen des pu zu den Analysen nicht hervor. Darüber hinaus ist das Vorgehen des pu nicht sachgerecht, für den Endpunkt Gesamtüberleben aufseiten der Vergleichstherapie ausschließlich die Daten aus der Flatiron- Health-Datenbank heranzuziehen. Für Fragestellung 2 wäre der Vergleichsarm der Studie ASCEND-5, den der pu nur ergänzend und rein deskriptiv darstellt, ebenso relevant gewesen. Im Vergleich zu den Daten aus der Flatiron-Health-Datenbank unterscheiden sich zudem die Überlebenszeitdaten von Patientinnen und Patienten, die mit Docetaxel oder Pemetrexed behandelt wurden, aus der ASCEND-5-Studie und aus der Flatiron-Health-Datenbank deutlich. Die Patientinnen und Patienten der ASCEND-5-Studie überleben mehr als doppelt so lange wie die Patientinnen und Patienten aus der Flatiron-Health-Datenbank (Median: 20,1 vs. 8,7 Monate), was zusätzlich die Aussagekraft des vom pu vorgelegten Effekts aus seiner adjustierten Zentralanalyse infrage stellt. Abgesehen von der Tatsache, dass die vom pu dargestellten Effekte zum Gesamtüberleben in keinem Fall so groß sind, als dass sie nicht allein auf systematischer Verzerrung basieren könnten (siehe weiter unten in diesem Abschnitt), lassen sich die Effekte aufgrund der genannten erheblichen Unsicherheiten auch nicht zuverlässig beurteilen. Ein Zusatznutzen kann deshalb für den Endpunkt Gesamtüberleben sowohl für Fragestellung 1 als auch für Fragestellung 2 nicht abgeleitet werden. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)