Protokoll des 5. Treffens der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz am Freitag, 18. April 2008 in Zürich

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1 Protokoll des 5. Treffens der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz am Freitag, 18. April 2008 in Zürich Wie in den vergangenen Jahren wird mit diesem Protokoll eine knappe Übersicht der Vorträge und Fragen/Antworten gegeben. An diesem 5. Treffen in Zürich erhielten wir von namhaften GIST- Experten die neuesten und top-aktuellen Informationen über Diagnose und Behandlung von GIST. Die Forschung auf diesem Gebiet ist sehr intensiv und bringt relativ rasch neue Erkenntnisse, welche für GIST-Betroffene wichtig sind. Für ausführlichere und umfassende Information verweise ich auf den GIST Patientenratgeber, zweite Auflage vom September 2007, der bald auch als 2. Auflage in Französisch und weiteren 7 Sprachen (englisch, spanisch, portugiesisch, italienisch, holländisch, norwegisch, polnisch) erscheinen wird. Viele wichtige Informationen finden Sie auf unserer Web-Site und auch auf der Web-Site des Lebenshauses An der ganzen Veranstaltung wurde eine Simultanübersetzung Deutsch-Französisch-Deutsch angeboten. Zeitraum: 18. April 2008, bis Vorträge und Fragen-Antworten, bis Kaffeepause, bis Vortrag und Fragen-Antworten, bis Steh-Lunch, bis Vorträge und Fragen-Antworten, bis Verdankung, Ausblick, Abschluss. Ort: Bahnhofbuffet Zürich, Au Premier, Säle Alcina, Lulu, Norma und für Kaffeepause/Essen Les Trouvailles und Restaurant Au Premier. Anwesende: 70 GIST-Betroffene, davon je die Hälfte Patienten und Begleiter, 54 Deutsch sprechend, 16 Französisch sprechend, davon 2 aus Frankreich. Gäste: Markus Wartenberg, Frankfurt, Sprecher des Lebenshauses (D) Anna Costato, Mailand, Leiterin Associazione Italiana GIST Cincia Gambassini und Lori Gambassini aus Trieste (I) 3 vortragende Experten: Dr.med. Michael Montemurro, CHUV Lausanne PD Dr.med. Gerold Antoch, Universitätsklinikum Essen PD Dr.med. Peter Reichardt, Sarkom-Zentrum Berlin-Brandenburg 2 Chefärzte und 1 leitender Arzt aus den 4 Kliniken mit GIST Kompetenz (Schweiz): Prof. Dr.med. Markus Furrer (Chur), Prof. Dr.med. Urs Metzger (Zürich), Dr. Roger Burkhard (Zürich) 7 Firmenvertreter Onkologie: Dr. Maurice Kléber von Bristol Myers Squibb Schweiz, Frau Dorothea Lüthi, Dr. Fréderic Prince, Dr. Erich Weber, Dr. Philippe Martin Widmer von Novartis Pharma Schweiz Dr. Christian Kruhl, Frau Martina Müller von Pfizer Schweiz Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

2 2 Simultan-Übersetzer: Susanne Blach und Chaime Calvé 1 Ton-Techniker der Firma Bluetrac, Herr Alois Imfeld Dies ergibt total 90 Personen. Begrüssung Ulrich Schnorf begrüsst die Teilnehmer und stellt dabei die vier regionalen Gruppenleiter der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz vor: Herbert Blatter, Groupe Romandie Jürg Forster, Gruppe Ostschweiz Matthias Merki, Gruppe Nordwestschweiz Urs Notter, Gruppe Zentralschweiz Die regionalen Gruppen treffen sich für persönliche Aussprachen, Erfahrungsaustausch, Diskussionen und freundschaftliches Zusammensein ein bis zweimal im Jahr. Dies ist eine wichtige Ergänzung zum fachlich-medizinischen Frühjahrstreffen der ganzen GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz. Sodann stellt Ulrich Schnorf auch unseren neuen Web-Site Manager vor, unser Mitglied Vito Mediavilla, der beruflich den Web-Auftritt der Firma Mettler Toledo macht. Er wird die Unterlagen über unsere Web-Site von Georges und Alain Meyer übernehmen und dann eine Software einrichten, die auch mir erlauben wird, einfache Texte und Korrekturen selbst einzufügen. Die drei Referenten werden vorgestellt und wir danken ihnen herzlich für Ihre Darlegungen; sie haben auf ein Honorar verzichtet, was wir speziell verdanken. Den Firmen Bristol Myers Squibb Schweiz, Novartis Pharma Schweiz und Pfizer Schweiz danken wir sehr für die finanzielle Unterstützung, die uns ermöglicht, das Frühjahrstreffen und die Übersetzungen Deutsch-Französisch wie auch unsere übrigen Tätigkeiten für die GIST-Betroffenen durchzuführen. Die GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz hat gegenwärtig 68 Mitglieder (ohne ihre Begleiter), davon 16 französisch sprechend. Mit den Begleitern sind das etwa 130 Personen. Die übrigen Punkte der Begrüssung und Einführung werden hier nicht wiederholt. Referate der Experten Weil diese Referate das neueste Wissen über Diagnose und Behandlung wie auch Nachsorge von GIST enthalten, habe ich mit Hilfe der Tonbandaufzeichnung (Herr Imfeld) ein Protokoll gemacht, das die wesentlichen Punkte für die GIST-Betroffenen genau enthält und in Ergänzung zu den am Anfang gegebenen Literatur- und Web-Angaben eine Art Leitfaden für uns und auch für die GIST- Ärzte sein soll. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

3 Die Zusammenarbeit der vier Kliniken mit GIST-Kompetenz (Schweiz) Dr.med. Michael Montemurro, Oberarzt Centre Pluridisciplinaire d Oncologie, CHUV Lausanne und Mitglied des medizinisch-wissenschaftlichen Beirates des Lebenshauses Die Zusammenarbeit der vier Kliniken CHUV Lausanne, St. Claraspital Basel, Kantonsspital Graubünden, Chur zusammen mit dem Kantonsspital St. Gallen und Stadtspital Triemli Zürich wurde am 4. Treffen der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz am von den mit GIST befassten Experten dieser Kliniken (Onkologen, Chirurgen, Pathologen, Radiologen) begründet. Dr. Montemurro berichtet über die in den vergangenen 14 Monaten durchgeführten Arbeiten. Die Experten der vier Kliniken haben für einen Teil ihrer Projekte mit der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) zusammengearbeitet. Der Motor der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz hat dabei einiges bewirkt. Diese Kliniken decken das Gebiet der Schweiz gut ab und erlauben jedem GIST-Betroffenen, in etwa zwei Stunden eine dieser Klinken zu erreichen. Die verantwortlichen Experten und die zwei Pathologen, welche in der Schweiz genetische Mutationsanalysen für GIST machen, sind in der Web-Site unter Klinken mit GIST Kompetenz (Schweiz) zu finden. Die Zusammenarbeit der Experten, die gegenseitige Konsultation und die Überweisungspraxis bei klinischen Prüfungen haben sich fest etabliert. Gemeinsame Projekte, die im Folgenden beschrieben werden, wurden bereits aufgenommen oder abgeschlossen. Diese Zusammenarbeit ist ein ausserordentlicher Erfolg, der für uns GIST- Patienten sehr wichtig und hilfreich ist. Die Schweiz ist in Diagnose und Behandlung von GIST weltweit an führende Stelle gekommen. Auch der internationale Austausch wird gepflegt, bei den Experten mit anderen GIST-Experten und GIST- Kongressen international wie auch bei der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz mit dem Lebenshaus und der Life Raft Group. Schweizerischer Konsens zur Diagnose und Behandlung von GIST Ein Konsens zur Diagnose und Behandlung von GIST in der Schweiz wurde von den Experten der Kliniken mit GIST Kompetenz (Schweiz) zusammen mit der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung (SAKK) erarbeitet und wird voraussichtlich im Juli 2008 im Swiss Medical Forum publiziert. Ich werde von Novartis genügend Separata bekommen, um alle Mitglieder und die Ärzte auf meiner Adressliste zu bedienen. Die wesentlichen Neuerungen werden im Folgenden zusammengefasst; sie beruhen auf der Rechtlage in der Schweiz. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

4 Glivec-Dosierung und Bestimmung von Glivec-Blutspiegeln. Glivec 400 mg ist die Standard-Dosierung bei Exon 11, bei Exon 9 ist es Glivec 800 mg. Wenn Progress eintritt wird die Dosis von 400 auf 800 mg Glivec erhöht. Neu wird vorgeschlagen, dass die Medikamentenspiegel im Blut (genau formuliert im Plasma, für die Konzentrations-Berechnung) bestimmt werden kann. Dank Unterstützung von Novartis kostet das zur Zeit nichts. Man muss bei Dr. Montemurro einen Anforderungsschein verlangen, auf dem alle wichtigen Angaben gemacht werden können. Die Blutprobe kann jeder Arzt abnehmen. Das sollte von Montag bis Mittwoch geschehen, die Probe mit dem Anforderungsschein mit A-Post an Dr. Montemurro ins CHUV schicken. Die Probe darf nicht über das Wochenende bei der Post liegen. Deshalb bitte nicht am Donnerstag bis Samstag abschicken. Wenn der Blutspiegel zu hoch bzw. zu tief ist, sollte man die Dosis von Glivec anpassen. Ein Talspiegel von 1100 ng/ml gilt als die untere Grenze, die nicht unterschritten werden sollte. Der Blutspiegel ist in der Regel 4-5 Stunden nach der Glivec-Einnahme am höchsten (2500 bis 2800 ng/ml) und sinkt dann innert der folgenden 20 Stunden auf 1200 bis 1400 ng/ml ab. Dies ist ein Beispiel aus der Praxis. Er soll 1100 ng/ml nie unterschreiten. Somit muss man angeben, wann (Zeit) die letzte Glivec-Einnahme und wie hoch die Dosierung war und wann das Blut entnommen wurde. Ebenso muss angegeben werden, welche anderen Medikamente genommen wurden. Dies ist für die Analyse wichtig wegen Störfaktoren. Mit diesen Angaben können die Spezialisten im CHUV allfällige Empfehlungen für die Glivec-Dosierung geben. Je nach Medikamentenspiegel muss die Dosierung allenfalls angepasst werden. Den Anforderungsschein für die Einweisung von Blut zur Bestimmung des Imatinib-Spiegels lege ich diesem Protokoll bei. Hierüber gibt es eine Publikation von Widmer et al. (CHUV) im British Journal of Cancer (2008) 98, Ich werde eine Zusammenfassung erhalten, die ich dann verschicken kann. Mutationsanalyse (Exon-Bestimmung) Bei den Schweizerischen Spezialisten (Pathologen) Prof. Dirnhofer (Universität Basel) und Prof. Guillou (CHUV) müssen diese Untersuchungen gemacht werden, denn es braucht ein Spezialwissen und grosse Erfahrung für diese Untersuchungen. Dafür braucht es eine Tumorprobe, wobei man auch alte Tumoren verwenden kann, die in den Kliniken mindestens 10 Jahre aufbewahrt werden. Vor einer systemischen Behandlung sollte unbedingt eine Mutationsbestimmung gemacht werden; dann kann man von Anfang an richtig dosieren, also bei Exon 11 Mutation 400 mg und bei Exon 9 Mutation 800 mg Imatinib. Diese Untersuchung wird in der Regel von den Krankenversicherungen bezahlt. Bei Patienten, die schon länger unter Glivec stehen, sollte man die Exon-Bestimmung nur machen, wenn neue Tumoren auftreten (Progress). Dies kann gegebenenfalls helfen um die richtige Strategie für die weitere Behandlung festzulegen. PET, Positronen-Emissions Tomographie Dies wird für spezielle Fälle empfohlen: Vor grösseren chirurgischen Eingriffen, um festzustellen, wo überall aktive Metastasen sind. Vor Begin der Behandlung mit Tyrosinkinase Hemmern (Imatinib, Sunitinib, Nilotinib, Dasatinib, Sorafenib etc.) und einen Monat nach Behandlungsbeginn. So kann man schnell feststellen, ob die Behandlung wirksam ist. In grösseren Abständen, wenn man nicht sicher ist, ob irgendwo neue Tumoren aufgetreten sind. Vgl. auch den Vortrag von PD Dr. Gerold Antoch. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

5 Adjuvante Behandlung mit Imatinib Diese wird empfohlen nach vollständiger operativer Entfernung von Tumoren mit hohem und mittlerem Risiko. Entscheidend für die Beurteilung sind Grösse des Tumors, mitotischer Index und Lokalisation ausser dem Magen. Tabelle von Miettinen und Lasota. Diese Tabelle ist auch im erwähnten Schweizerischen Konsens enthalten. Frage: vor einem Jahr wurde die adjuvante Behandlung nicht gestattet? Dies ist korrekt, aber die klinischen Prüfungen mit der adjuvanten Behandlung sind nun eben weiter vorangeschritten und man hat festgestellt, dass bei Hochrisisko-GIST die Rückfall- Wahrscheinlichkeit extrem hoch ist. Deshalb ist man nun dazu gekommen, die adjuvante Behandlung mit Imatinib bei Hoch- und Mittel-Risiko GIST zu empfehlen. Wie lange eine solche Behandlung nötig ist, wird in klinischen Prüfungen noch abgeklärt, aber man weiss jetzt schon, dass mindestens 1 Jahr, aber voraussichtlich mindestens 3 Jahre, wenn nicht sogar lebenslange Behandlung nötig sind. Letzteres wird man erst in einigen Jahren sicher wissen. Prof. Furrer (Chefchirurg im Kantonsspital Graubünden) weist darauf hin, dass in jedem Fall das weitere Vorgehen mit einer sorgfältigen Abklärung des Onkologen, Chirurgen, Pathologen und Besprechung mit dem Patienten nötig und wichtig ist. Der Fall ist nicht immer so einfach, die Risikobeurteilung eines Tumors ist nicht immer so klar. Es gibt Fälle, wo ohne adjuvante Behandlung nie mehr ein Tumor kommt und der Patient deshalb ohne Nebenwirkungen bestens leben kann und andere Fälle, die man fast gleich beurteilen könnte, wo nach wenigen Jahren oder sogar innert einem Jahr ein Progress stattfindet. Bei diesem Patienten wäre dann die adjuvante Behandlung richtig gewesen. Statistisches Beispiel für diese Problematik: Wenn die Chancen eines Nutzens nur 5% wären, dann heisst das, dass man von 20 Patienten 19 vergeblich mit Imatinib behandelt hätte und nur bei einem Imatinib nötig gewesen wäre. 19 Patienten hätten dann die Nebenwirkungen (und Kosten) der Behandlung auf sich nehmen müssen, obwohl es für sie gar nicht nötig gewesen wäre. Deshalb das hier beschriebene sorgfältige Vorgehen. Nachsorge: auf jeden Fall ist die Nachsorge mittels CT sehr wichtig: Hierüber ist im Vortrag von PD Dr. Gerold Antoch (s. unten) alles angegeben. Auch im Patientenratgeber von PD Dr. Peter Reichardt und dem Lebenshaus sind diese Angaben nachzulesen. Die Nachkontrolle/Nachsorge ist mit und ohne medikamentöse Behandlung nötig und wichtig, weil eben das Verhalten des GIST nie sicher vorausgesagt werden kann. Dank der Zusammenarbeit der Kliniken mit GIST-Kompetenz und mit der SAKK haben diese Empfehlungen im schweizerischen Konsens über Diagnose und Behandlung von GIST eine wegleitende Wirkung für Ärzte, die sich mit GIST befassen und auch für die Krankenversicherungen. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

6 Erstlinienstudie mit Dasatinib (Sprycel ) in Europa Die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung (SAKK) hat auf Vorschlag des CHUV (Dr. Montemurro, Prof. Leyvraz) das Protokoll ( Kochrezept ) für die klinische Erstlinienprüfung von Dasatinib gemacht. Dies ist ein Dokument mit etwa 100 Seiten. Für die Patienten gibt es eine Fassung mit 10 Seiten, welche alles für den Patienten Wichtige enthält und von ihm unterzeichnet werden muss, wenn er an der Studie teilnehmen will. Das Protokoll muss von den kantonalen Ethik-Kommissionen der Standorte der Kliniken, die an der Studie teilnehmen, und anschliessend auch von Swissmedic genehmigt werden. Sobald alle Genehmigungen da sind, wird ein Zentrum frei und kann mit der Studie beginnen. Im CHUV war dies Anfang 2008 der Fall. Diesem Protokoll wird ein Interview mit Dr. Montemurro beigelegt, das die Begründung für die Studie und alle an der Studie in der Schweiz teilnehmenden Kliniken enthält. Das Interview wird auch in unsere Web-Site gestellt im Kapitel Klinische Prüfungen. Diese Studie wird ausserdem in Frankreich (Lyon, Paris), in Deutschland (Essen) und in Finnland durchgeführt. Wer kann an dieser Studie teilnehmen: Teilnehmen können alle GIST-Patienten, die noch keine Behandlung mit einem Tyrosinkinase- Hemmer (Imatinib etc.) erhalten hatten und aktive Tumoren haben, die nicht mit einer R0 Operation chirurgisch vollständig entfernt werden können. Die Patienten können das annehmen oder ablehnen. Im zweiten Fall erhalten sie Imatinib (Glivec ). Wichtig ist, dass das allen angeboten wird, die Auswahl der Teilnehmer ist dann zufällig und die Resultate sind allgemein gültig für GIST Patienten als Erstlinien-Behandlung. Das SAKK überwacht die korrekte Durchführung der Studie an allen Schweizer Zentren. Warum wird die Studie gemacht: Bei etwa 50% der GIST Patienten, die Imatinib nehmen, gibt es nach 2 Jahren Progress, also gegen Imatinib resistente Tumoren. Man will untersuchen, ob dies bei Dasatinib anders ist, ob weniger Fälle mit Progress entstehen. Das könnte für viele Patienten ein Vorteil sein, sofern Dasatinib auch relativ gut verträglich ist. Bei CML hat man gesehen, dass weniger als 10% der Patienten mit Imatinib, Nilotinib oder mit Dasatinib die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen mussten. Beide Präparate sind also bei CML-Patienten sehr gut verträglich. Mutationen, die zu GIST führen, kann es an verschiedenen Stellen geben und die verschiedenen Präparate, die wir heute kennen, blockieren nicht alle die gleichen Stellen. Man kann schon bald eine Tabelle machen, für welche Mutationen welche Substanz am besten ist. Bei fortschreitender CML unter Imatinib-Therapie hat man gesehen, dass Dasatinib noch erfolgreich ist. Man nimmt an, dass Dasatinib mutierte (veränderte) Tyrosinkinaserezeptoren blockiert, die von Imatinib nicht blockiert werden. Dasatinib ist deshalb von den Gesundheitsbehörden für die Zweitlinien-Behandlung von CML bei Resistenz gegen Glivec zugelassen. Es ist bei CML ähnlich gut verträglich wie Imatinib. Gibt es ein Risiko für die Patienten: Vor Behandlungsbeginn und ein Monat nach Behandlungsbeginn wird ein PET gemacht. Damit kann man innert einem Monat feststellen, ob Dasatinib wirksam ist, ob also der Metabolismus des Tumors blockiert ist. Wenn ja, fährt man mit Dasatinib weiter, wenn nein wechselt man sofort auf Imatinib. Für den Patienten gibt es somit kein Risiko. Die Qualitätssicherung der CT wird für alle Zentren der Studie Dasatinib in Europa (also auch für die 8 Zentren in der Schweiz) von Dr. Gerald Antoch, Radiologe am Universitätsklinikum Essen und Referent an unserem heutigen Treffen, gemacht. Die Qualitätssicherung der PET erfolgt auf dem allerhöchsten Niveau, es gibt nur wenige Studien weltweit, die eine so hohe Qualität für das PET garantieren, womit die Zuverlässigkeit und Vergleichbarkeit der Untersuchungen sichergestellt ist. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

7 Ziel / Endpunkt der Studie: Man will wissen, wie viele Patienten im PET auf Dasatinib ansprechen und wie lange Dasatinib wirksam bleibt (ebenfalls nachgewiesen im PET) und wie verträglich Dasatinib bei GIST ist. Fragen-Antworten: Werden bei Dasatinib werden auch Blutspiegel bestimmt? Ja Warum macht man nicht eine Drittlinien- oder Viertlinien-Prüfung mit Dasatinib? Mit jeder Linie nimmt das Ansprechen der Patienten auf eine Behandlung ab. In der vierten Linie sprechen nur noch wenige der Patienten auf eine Behandlung an. Mit einer solchen Prüfung würde man nie auf eine genügende Anzahl Patienten kommen, um in absehbarer Zeit zu wissen, ob mit Dasatinib eine neue und länger wirksame Behandlung von GIST mit weniger Progress möglich ist. Im Interesse der Patienten hat man deshalb die Erstlinien-Studie gewählt. Weiss man erst bei Auftreten neuer Tumoren oder Wachstum des Tumors, ob Imatinib noch wirksam ist, oder kann man das schon vorher feststellen? Nein, man kann das erst feststellen bei Tumorwachstum. Erfahrungen mit Sunitinib (Sutent ) als Zweitlinienpräparat nach Imatinib Im Folgenden werden die bisherigen Erfahrungen mit Sunitinib besprochen, welches von den Behörden für die Zweitlinienbehandlung bei GIST zugelassen ist. Sunitinib spricht interessanterweise besser an bei Exon 9 Mutation und bei GIST Wildtyp als Imatinib, das besonders wirksam bei Exon 11 Mutation ist, der häufigsten Ursache von GIST. Zu beachten ist dabei, dass die Mutationen bei Erkrankungsbeginn bestimmt wurden. Man hatte in der klinischen Prüfung und in der Registrierung ein intermittierendes Vorgehen gewählt: 4 Wochen lang 50 mg täglich und dann 2 Wochen Pause. Mit 50 mg scheint die maximale Tagesdosis erreicht zu sein, sonst könnten die Nebenwirkungen zu stark werden. Man hat aber festgestellt, dass in der zweiwöchigen Pause die Tumoren bereits wieder aktiviert werden. Deshalb ist man zu einer Behandlung von 37,5 mg pro Tag ohne Unterbruch gekommen. Der oben erwähnte schweizerische Konsens für die Behandlung von GIST schlägt deshalb vor, dass man diese kontinuierliche Behandlung mit 37,5 mg pro Tag wählt. Damit hat man weniger Nebenwirkungen und vermeidet das periodische Wiederaufflammen der Tumoren. Pfizer konnte nicht sagen, wann diese Behandlung offiziell registriert sein wird; sie wird aber schon jetzt im genannten Konsens vorgeschlagen, wie sie für die Patienten besser ist. Insgesamt hat Sunitinib schwerere Nebenwirkungen als Imatinib. Neben Anderem sind vor allem wichtig hoher Blutdruck, der immer kontrolliert und wenn nötig behandelt werden muss, Störung der Schilddrüsen-Funktion, starke Müdigkeit, Bauchschmerzen, Hand- und Fuss-Syndrom. Bei 17% aller Patienten musste die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden. Über das Management der Sunitinib-Nebenwirkungen gibt es einen Artikel des Lebenshauses, der auch in unserer Web-Site unter GIST wichtige Informationen zu finden ist. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

8 Die Bestimmung eines Sunitinib-Medikamentenspiegels im Blut erscheint heute nicht sinnvoll, weil die therapeutische Breite von Sunitinib wesentlich kleiner ist als bei Imatinib. Auch wenn ein solcher Spiegel zu niedrig wäre, könnte man die Dosierung dennoch nicht erhöhen wegen der Nebenwirkungen. In der Schweiz ist Sunitinib (Sutent ) die Zweitlinien-Therapie nach Imatinib (Glivec ). Bevor man auf Sunitinib wechselt, sollte man aber nach den neuesten Erkenntnissen zuerst den Imatinib- Blutspiegel im CHUV bestimmen lassen (s. oben). Dann kann man beurteilen, ob Imatinib genügend dosiert war. Drittlinientherapie nach Sunitinib: Nilotinib, Sorafenib (Nexavar off label), Dasatinib (Sprycel off label). Hiefür muss man Kontakt mit Dr. Montemurro im CHUV nehmen, der für die Genehmigung und die Finanzierung helfen kann. Nilotinib wird bei Dr. von Moos in Chur und im CHUV in klinischer Prüfung eingesetzt. Zur Zeit ist diese Prüfung aber bereits geschlossen, weil weltweit genügend Patienten inbegriffen sind. Es soll aber gelegentlich eine zweite Serie mit Nilotinib und weniger strengem Protokoll begonnen werden. In der Zwischenzeit gibt es nur die off label Behandlung. Frage: gibt man bereits nach 400 mg Imatinib Sunitinib? Dies ist nicht der Standard, man erhöht zuerst die Imatinib-Dosis auf 800 mg. Erst wenn dies nicht mehr nützt, geht man auf Sunitinib. Es müssten schon ganz spezifische Gründe im Einzelfall sein, wenn man von Imatinib 400 mg auf Sunitinib gehen wollte. Neueste Information von Novartis: Imatinib 800 mg ist nun ( ) in der Schweiz von Swissmedic offiziell registriert worden (in der EU bereits seit einiger Zeit) und es sollte deshalb auch keine Probleme bei der Bezahlung durch die Krankenversicherungen mehr geben. Bildgebende Diagnostik-Verfahren bei GIST, ihre Eigenschaften, Möglichkeiten und Risiken PD Dr.med. Gerold Antoch, Oberarzt, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie, Universitätsklinikum Essen und Duisburg. Dr. Antoch ist ein Experte auf dem Gebiet der bildgebenden Diagnostik und hat vor allem auch über PET wissenschaftliche Arbeiten gemacht. Wie oben mitgeteilt macht er die Qualitätssicherung der CT-Verfahren an allen Kliniken, die an der Erstlinienstudie von Dasatinib bei GIST teilnehmen. Verfahren, die bei der GIST-Diagnostik angewendet werden: CT (Computer Tomographie) MRT (Magnet-Resonanz Tomographie) PET (Positronen-Emissions Tomographie) Die Ultraschall-Diagnostik ist bei GIST nicht genug aussagekräftig und deshalb obsolet. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

9 Im CT und MRT sieht man das Aussehen (Grösse, geometrische Gestalt, Morphologie) eines Tumors. Im PET sieht man die Funktion (Metabolismus) von Organen und Tumoren. CT ist eine schnelle Untersuchung und benötigt 5 Minuten. Man muss mit Kontrastmitteln differenziert arbeiten. CT ist eine spezielle Röntgenuntersuchung und macht für den Patienten eine gewisse Strahlenbelastung (s. unten). MRT ist eine Untersuchung mit Magnetfeldern. Dauer 30 Minuten, man muss in eine Röhre liegen. Für Leute mit Platzangst und z.b. Herzschrittmachern (Metalle) nicht geeignet. Keine Strahlenbelastung. Bei PET wird eine leicht radioaktive Substanz (mit 18-Fluor markierte Fluordesoxyglukose (FDG), Traubenzucker, der ein Positronen abstrahlendes Fluor enthält, mit sehr kurzer Halbwertszeit von 110 Minuten) intravenös eingespritzt. Zuvor muss man 6-12 Stunden nüchtern sein. 30 Minuten vor und während der Aufnahme muss man ganz ruhig liegen und der Körper muss warm sein, zudecken. Der Traubenzucker ist eine Energieform, die in die aktiven Organe und Tumoren geht, wo dann das 18-F nachgewiesen werden kann. Der Patient strahlt und diese Strahlung wird szintigraphisch aufgenommen. In der Regel sieht man auf dem Bild das Gehirn, das Herz, die Blase (wohin das FDG ausgeschieden wird) und aktive Tumoren, welche Stoffwechsel haben. Mit dem PET findet man aktive Tumoren mit einer Grösse von >1 cm. Alle diese Methoden müssen von einem Radiologen gemacht werden, der mit GIST Erfahrung hat. Die Beurteilung der Tumoren und insbesondere das Ansprechen der Behandlung mit Tyrosinkinase- Hemmern wie auch das Auftreten von neuen Tumoren innerhalb der alten, inaktiven Tumoren erfordern Erfahrung mit GIST, weil vieles anders ist als bei den viel häufigeren Tumoren wie z.b. normale Darm-Tumoren. Die Methoden können auch falsch angewandt werden und dann sieht man nichts, insbesondere beim CT. Man müsste eine Vorschrift für die richtige Durchführung des CT bei GIST schreiben im Sinne der Qualitätssicherung. Wir gehen unten auf die wichtigsten Fehler beim CT ein. Vorgehen bei der GIST-Diagnostik: Normalerweise wird der Gastroenterologe die erste Untersuchung machen mittels einer Endoskopie von oben (Speiseröhre, Magen, Zwölffingerdarm, Anfang des Dünndarmes) oder von unten (Dickdarm und kurzes Stück Dünndarm). Nicht alle GIST sind so auffindbar: Man sieht den grössten Teil des Dünndarmes nicht, der ziemlich lang ist. Und man sieht Tumoren nicht, die auf der Aussenseite des Magens oder Darmes angehängt sind, was bei GIST relativ häufig der Fall ist. Dann muss man ein CT machen. CT: CT ist für GIST die Methode der Wahl, damit hat man die weitaus grösste Erfahrung. CT kann man falsch machen und dann sieht man nicht viel. 4 Stunden vor dem CT muss man nüchtern sein. In der Regel muss man vor der Aufnahme ein Kontrastmittel trinken, dann sieht man Magen Darm besser. Dann macht man den ersten Aufnahmen-Durchgang ohne weitere Kontrastmittel. Anschliessend spritzt man intravenös ein Kontrastmittel und macht kurz nachher (wenige Minuten) einen zweiten Aufnahmen-Durchgang. Fehlermöglichkeiten: wenn man nach Injektion des Kontrastmittels zu lange wartet, sieht man in der Leber nichts mehr, weil dann die ganze Leber voll Kontrastmittel ist. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

10 Beurteilung des Behandlungserfolges nach einem Monat nach RECIST, also nur nach der Grösse des Tumors, gibt bei GIST falsche Resultate. Nach Behandlung mit Imatinib wird der Tumor kurzfristig nicht kleiner, kann infolge Blut im Tumor sogar grösser werden. Wichtig ist die Dichte. Die Dichte ist z.b. am Anfang 90 und wird dann nach einem Monat kleiner, z.b. 30, das heisst auf dem Bild muss der Tumor dunkler werden, dann ist das ein Nachweis, dass Imatinib wirkt. Die Tumorgrösse ändert sich nur langsam. Nach 6 bis 12 Monaten kann der Tumor wesentlich kleiner sein und bleibt dann während Jahren, so lange Imatinib wirksam ist, gleich gross. Es handelt sich dann um eine Art Zysten, nicht um aktive Tumoren. Wenn man irgendwo kleine Tumoren sieht, diese aber nicht richtig beurteilen kann, muss man ein PET machen. Dann sieht man die metabolisch aktiven Tumoren. Wenn man nach einem Monat Imatinib-Behandlung statt anfänglich nur einen nun plötzlich drei Tumoren in der Leber sieht, ist das kein Misserfolg, sondern man hat die beiden zusätzlichen Tumoren am Anfang nicht gesehen, weil sie fast gleich dicht wie die Leber selbst waren. Man muss sehr genau auf die Bilder schauen, damit man wirklich alles sieht und man braucht Erfahrung mit der radiologischen Untersuchung von GIST. Nach Imatinib sieht man die Tumoren besser, die Ränder sind schärfer und weniger vaskularisiert (durchblutet), die Aussenwand ist dünner. Im Tumor-Inneren kann es Blut haben. Wenn es in einem alten, inaktiven Tumor bei der nächsten Kontrolle kleine hellere (also dichtere) Stellen gibt, dann ist das wahrscheinlich ein Rezidiv, also eine neue Mutation und somit ein neuer aktiver Tumor. In einem CT ohne Kontrastmittel oder mit falscher Anwendung des Kontrastmittels (s. oben) sieht man nichts, das sind dann schlechte CT. In der ersten Zeit der Tumorbehandlung macht man ein CT von Brust-Bauch-Becken, damit man alle Bereiche erfasst hat, wo Tumoren sein könnten. GIST in der Lunge sind zwar sehr selten. Später bei der Routine-Nachsorge mit CT kann man allenfalls nur den Bauch-Becken aufnehmen (Strahlenbelastung) und von der Lunge nur ein einfaches Röntgenbild machen. Man kann heute einen Tumor im CT volumetrieren, also sein Volumen genau bestimmen. Nachsorge: Dafür gibt es genaue Regeln, die z.b. auch im Patientenratgeber GIST des Lebenshauses, 2. Auflage, Seiten 89 bis 91 aufgeführt sind. Es gibt den Fall chirurgische Entfernung R0 und keine weitere Behandlung mit Imatinib: Risiko-Beurteilung nach Fletscher oder neuestens nach Miettinen mit Berücksichtigung des Ortes wo der Tumor lag. Sehr niedriges und niedriges Risiko: erste 2 Jahre alle 6 Monate ein CT, Jahr 3-5 alle 6 Monte ein CT, ab Jahr 6 jährlich ein CT. Mittleres und hohes Risiko: erste 2 Jahre alle 3 Monate ein CT, Jahr 3-5 alle 6 Monate ein CT, ab Jahr 6 alle Jahre ein CT. Zweiter Fall: metastatischer oder nicht operabler Tumor unter Imatinib oder einem anderen Tyrosinkinase-Hemmer: Alle 3 Monate ein CT und Blutuntersuchungen, Blutdruckmessung evtl. Harnuntersuchung. Nach sehr langer Stabilität (4-5 Jahre und mehr) wird dieses Intervall auf 4 oder später auf 6 Monate verlängert. Nie länger als 6 Monate. Wenn der Patient selbst merkt, dass etwas nicht mehr stimmt, muss er bei den grossen Intervallen beim behandelnden Onkologen ein CT verlangen und nicht die Frist abwarten. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

11 Wenn der Patient genau merkt, dass der Tumor wieder wächst (Schmerzen, Druck, Volumen), aber der Radiologe nichts feststellt, muss er über seinen Onkologen eine Zweitmeinung bei einem anderen GIST-erfahrenen Radiologen verlangen. MRT MRT macht keine Strahlenbelastung, hat aber andere Nachteile (s. oben). Mit dem MRT sieht man Tumoren in der Leber sehr gut, aber Tumoren im Bauchfell sieht man nicht oder sehr schlecht. Mit MRT hat man bei GIST viel weniger Erfahrung. Bei jüngeren Patienten, bei welchen über die ganze Lebenszeit die Strahlenbelastung erheblich würde, kann man die Anwendung von MRT überlegen. Bilder, die mit verschiedenen Verfahren gemacht wurden, kann man schlecht vergleichen. Auch beim MRT muss man alles richtig machen, damit man wirklich so viel wie möglich sieht. PET PET ist nicht eine Routineuntersuchung, aber in gewissen Fällen wichtig: Vor Behandlungsbeginn mit Imatinib oder einem anderen Tyrosinkinase-Hemmer macht man ein PET und einen Monat nach Behandlungsbeginn wieder. Wenn im ersten PET nichts zu sehen ist, obwohl ein aktiver Tumor da ist, dann hat man es mit einem Patienten zu tun, der FDG nicht speichert. 5% aller Patienten in Europa speichern FDG nicht, man weiss nicht warum. Das ist somit die Ausnahme. Wenn im Normalfall das erste PET den Tumor zeigte, das zweite PET aber keinen Tumor mehr zeigt, obwohl im CT der Tumor noch gleich gross oder sogar grösser aussieht (s. oben Dichte), dann ist der Tumormetabolismus blockiert und Imatinib wirksam. Die Behandlung ist erfolgreich. Ein PET macht man neben einem CT auch bei der Erstdiagnose vor der Operation: Man will sehen, ob man alle Tumoren entdeckt hatte, damit man die Operation richtig planen kann. Das CT braucht man immer auch für diese Planung, denn in der Leber ist das PET örtlich nicht so klar weil die Aufnahmen zeitlich mit Abstand erfolgen und man nicht so lange den Atem anhalten kann. Die Bilder sind in der Leber verschwommen. Im CT sind sie klar lokalisiert. Wenn man im CT kleine Tumore im Bauchraum sieht aber nicht sicher ist was es wirklich ist, dann macht man ein PET. Aktive Tumoren sieht man dann. In grösseren Intervallen bei einer langjährigen Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern kann man ein PET oder PET-CT machen, um sicher zu sein, dass nicht an neuen Orten Tumore entstanden sind. Im PET sieht man Tumore <1cm in der Regel nicht. PET werden in der Schweiz bezahlt; man muss allenfalls vorgängig bei der Krankenversicherung ein Gesuch stellen, das in der Regel positiv beantwortet wird. In Deutschland werden PET nicht bezahlt. PET-CT Neue Apparate erlauben gleichzeitig die Aufnahme eines PET und eines CT. Das dabei gemachte CT ist aber kleiner als ein CT, welches separat gemacht wurde. Die beiden verschiedenen Bilder sind nicht gut vergleichbar, auf dem CT des PET-CT Apparates sieht man weniger. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

12 Strahlenbelastung bei den Bildgebenden Verfahren Mit dem MRT gibt es keine Strahlenbelastung. Das ZDF brachte am eine Sendung, in der behauptet wurde, dass die Strahlenbelastung eines CT 1000 mal grösser sei als die einer normalen Röntgenaufnahme. Das ist falsch ( Quatsch ). Dr. Antoch schrieb damals für das Lebenshaus eine klare Übersicht über die Strahlenbelastungen, vgl. Web-Site unter GIST - wichtige Informationen, Nutzen und Risiken von CT-Scans, PD Dr. Antoch, Radiologe. Im Folgenden werden die verschiedenen Gesichtspunkte nochmals genau aufgeführt: Die Belastung mit dem CT ist 20 mal grösser als mit einer normalen Röntgenaufnahme. Aber für GIST sieht man in einer Röntgenaufnahme viel zu wenig, im CT sieht man auch die kleineren Metastasen. Bedeutung der Strahlenbelastungen: Einheit ist ein Sievert, 1 Sv, oder milli-sievert, msv. 0,3 msv Röntgenuntersuchung der Lunge 6 msv CT Brustkorb (also 20 fach gegenüber dem Röntgenbild) 14 msv CT Lunge und Bauch und Becken 10 msv CT nur Bauch und Becken 7 msv PET Lunge und Bauch und Becken 25 msv PET-CT Lunge und Bauch und Becken Vergleichswerte im normalen Leben: 2,5 msv die natürliche Strahlenbelastung in Essen oder Frankfurt pro Jahr 5 msv die natürliche Strahlenbelastung im Schwarzwald pro Jahr 5 msv die Strahlenbelastung eines Piloten im Transatlantik-Luftverkehr pro Jahr 1-5 msv die Strahlenbelastung eines Radiologen wie Dr. Antoch pro Jahr Was bedeutet das für das zusätzliche Krebsrisiko durch die Strahlenbelastung: Von den Atombomben in Hiroshima und Nagasaki weiss man, dass 1 Sv (1000 msv) 5% mehr Krebstote verursacht. Ein CT vom Bauch bedeutet also das Risiko von 0.05% mehr Krebstod. Das Risiko, an einem Krebs zu sterben ist in Europa 25%, also jeder vierte Mensch stirbt an einem Krebs. Dies ist die zweithäufigste Todesursache nach dem Herz-Kreislauftod. Mit einem CT steigt dieses Risiko somit von 25% auf 25.05%. Der Wert des CT ist aber für den GIST-Betroffenen, dass man seinen Tumor (z.b. ein Rezidiv) rechtzeitig sieht und dann die richtigen (lebensrettenden) Massnahmen dagegen treffen kann. Wenn man nun statt alle 3 Monte nur alle Jahre ein CT macht, um Rezidive zu sehen, dann ist das Risiko für den GIST-Betroffenen viel grösser als das der Strahlenbelastung, weil dann das Rezidiv viel grösser werden kann. Diese Relationen muss man beachten bei der Beurteilung des Strahlenrisikos von diagnostischen Methoden. Zusammenfassung CT ist die Methode der Wahl für die Erstdiagnose und die Verlaufskontrolle MRT ist möglich bei Fragestellung Leber, nicht geeignet für Metastasen am Bauchfell, nicht die Standardmethode. Allenfalls bei jungen Patienten in Betracht ziehen, bei welchen die Verlaufskontrollen noch viele Jahre lang gemacht werden müssen. PET ist nicht Standard, aber in gewissen Fällen nötig und wichtig. In klinischen Studien und bei Behandlungsbeginn sehr wichtig, in der Verlaufskontrolle weniger wichtig. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

13 Diskussion Muss man wirklich nach 5 Jahren (nach R0 Resektion aller Tumoren, ohne Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern und vorschriftsgemässer Kontrolle während der ersten 5 Jahre) noch weiter alle Jahre lebenslang ein CT machen? Oder ist man dann sicher gesund? Dr. Reichardt macht in seiner Klinik so lange wie möglich (d.h. mit dem Einverständnis des Patienten) weiter einmal jährlich ein CT vom Bauch und ein Röntgenbild der Lunge. Vorteile: Erstens ist man nie sicher, wann ein GIST Metastasen macht. Es gibt Beispiele, wo auch nach 10 Jahren keine Metastase mehr kam, es gibt aber auch die anderen Beispiele, wo nach mehr als 5 Jahren plötzlich eine riesige Metastase gefunden wurde, die man bei jährlicher Kontrolle früher gesehen hätte und mit besseren Chancen hätte behandeln können. Zweitens: dank den Nachkontrollen entdeckt man bei über 15% (bis 30%) der GIST Patienten im Laufe der Nachkontrollen einen anderen Krebs, z.b. einen Lungenkrebs, nicht GIST in der Lunge sondern einen der häufigen Lungentumoren. Man sieht auch andere Erkrankungen wie Herz- Vergrösserung. Die häufigsten Begleittumoren von GIST sind die Tumoren, welche auch sonst häufig sind: Man weiss nicht, ob bei GIST andere Tumoren häufiger auftreten als in der Normalbevölkerung, man kennt auch die Zusammenhänge noch nicht. Progress bei GIST - Klinische Studie mit Nilotinib Behandlungs- Möglichkeiten, wenn alles bisher Bekannte nicht mehr nützt PD Dr.med. Peter Reichardt, HELIOS-Klinikum Bad Saarow. Dr. Reichardt ist Chefarzt der Klinik für innere Medizin III, Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin und Leiter des Sarkomzentrums Berlin-Brandenburg. Herr Dr. Reichardt ist GIST-Experte der ersten Stunde in Europa, Leiter der weltweiten Drittlinienstudie mit Nilotinib bei GIST und Vorsitzender des medizinisch-wissenschaftlichen Beirates des Lebenshauses. Wir erfahren heute von ihm die neuesten Erkenntnisse bei der Diagnose und Behandlung von GIST in den schwierigsten Fällen. Er spricht zuerst über den Progress, dann über die internationale Drittlinienstudie mit Nilotinib bei GIST und wird am Schluss über die neuesten Möglichkeiten, die uns offenstehen in Fällen wo alles bisher Bekannte bei GIST-Progress nicht mehr nützt. Herr Dr. Reichardt wird viel Raum für Fragen offen lassen und diese auch alle beantworten. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

14 Progress bei GIST Zwei grundsätzlich verschiedene Fälle: 1. Der Patient hat wieder Beschwerden und meldet sich bei seinem Onkologen. Beschwerden wie vor Behandlung mit Imatinib oder neue Probleme. Rückfall? Nebenwirkungen? Völlig unabhängige Beschwerden? Alles, was irgendwo zwickt, wird in Bezug zu GIST gesetzt. 2. Der Radiologe sieht einen Progress. Wenn es ein mit GIST erfahrener Radiologe wie Dr. Antoch ist, dann ist es ein Progress. Wenn es irgendein Arzt oder Radiologe sagt, dann muss ein GIST- Experte das kritisch überprüfen. Ist es wirklich ein Progress? Wenn ein Progress am Anfang der Behandlung mit Imatinib vermutet wird, dann stimmt vielleicht die Diagnose GIST nicht. Das kommt heute hin und wieder vor, dass es nicht GIST, sondern eine andere Erkrankung ist. Die Anfangs-Erfolgsquote von Imatinib bei GIST ist heute 90%, ja bei richtiger Sortierung fast 100%. Wenn somit am Anfang Imatinib nicht nützt, ist es wahrscheinlich kein GIST. Wenn ein Progress erst nach ein bis zwei Jahren kommt, dann ist es vielleicht ein Progress: Diagnose GIST stimmt, die Beurteilung CT, MRT, PET stimmt, ein Progress liegt vor: Was ist die erste Frage? Hat der Patient das Imatinib wirklich korrekt und zuverlässig eingenommen (patientcompliance). Wenn der Onkologe dann genau nachfragt, kommt es öfter vor, dass das eben nicht der Fall war. Eine Untersuchung in USA hat gezeigt, dass nur 75% der GIST-Patienten das Imatinib wirklich korrekt und ohne Unterbruch eingenommen haben (übrigens gleich bei CML). Vor allem, wenn es den Patienten gut geht, nehmen sie das Imatinib periodenweise nicht mehr. Das ist dann das Einfachste: nehmen Sie das Glivec wieder, aber zuverlässig, und dann wird der Progress wieder verschwinden. Ist es wirklich ein Progress? Früher war das nicht so klar, aber heute gibt es Radiologen, die mit GIST viel Erfahrung haben und den Befund richtig beurteilen. Dennoch wird man als erstes die ganze Bildgebung von Anfang an nochmals genau aufarbeiten. Dr. Reichardt sah dies bei der Nilotinib-Studie: nicht wenige Patienten hatten nach Imatinib das Sunitinib genommen und dieses hatte nicht mehr genützt. Die genaue Abklärung der Bilder ergab dann, dass unter Imatinib gar kein Progress vorlag und man Sunitinib nicht hätte geben sollen. In diesem Fall wurde einfach wieder Imatinib verschrieben und das Problem war gelöst. Diese Patienten konnten nicht in die Nilotinib- Studie aufgenommen werden. Zwei weitere Grundsätze: Ist es ein lokaler Progress, 10 Tumoren bleiben stabil nur der elfte wächst oder 10 Tumoren bleiben stabil, nur ein neuer wächst. Ist es ein allgemeiner Progress, alle Metastasen beginnen zu wachsen. Mechanismen/Ursachen für Progress 1. Pharmakokinetische Ursache: der Blutspiegel des Medikamentes reicht nicht mehr aus für die Blockierung der Tumoren. Die Tumoren haben sich nicht verändert. Der Blutspiegel muss bestimmt werden (in der Schweiz kann man dies beim CHUV machen, s. oben). Dann muss man die Dosis erhöhen. Es kann bei langfristiger Imatinib-Einnahme bei einzelnen Patienten vorkommen, dass Imatinib schneller metabolisiert und ausgeschieden wird, weil sich die Leberenzyme angepasst haben. Dann wird der Blutspiegel niedriger. Dies wird in letzter Zeit, seit man breitere Erfahrungen mit den Imatinib Blutspiegeln gesammelt hat, zunehmend Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

15 publiziert und diskutiert. Diese Ursache ist möglich, wenn alle Tumoren wachsen. Weitere Untersuchungen sind hiezu nötig. 2. Komplexe Ursache: Die Tumorzellen haben sich weiter verändert, sekundäre Mutationen haben die Stelle verändert, an der das Imatinib andockt und den Zutritt von ATP (Energielieferant für die Tumorzelle) blockiert. Das Imatinib kann nicht mehr andocken. Diese Mutationen passieren zufällig, an einer oder mehreren Stellen. In diesem Fall könnte ein anderes Medikament die Rolle von Imatinib übernehmen, zur Zeit ist dies Sunitinib (Sutent ), das als Zweitlinien-Medikament für GIST registriert ist. Aber ein Wechsel auf Sunitinib kann nur in Frage kommen, wenn die Imatinib-Dosis bis auf 800 mg erhöht worden ist und die Blutspiegel-Bestimmung zeigt, dass der Imatinib-Blutspiegel hoch genug ist. Mit der Erhöhung der Imatinib (Glivec )-Dosierung von 400 mg auf 600 und 800 kann man oft viel erreichen ohne zu schaden, weil Imatinib verhältnismässig gut verträglich ist. Sunitinib hat andere und in der Regel (aber nicht bei allen Patienten) stärkere Nebenwirkungen (s. oben). Sunitinib nützt in der Regel 6 Monate, in einzelnen Fällen bisher bereits 2 Jahre. Letzteres leider seltener. Wenn Sunitinib nicht mehr wirksam ist, kann es vorkommen, dass Imatinib wieder nützt. Wenn nicht, muss man eines der neuesten Medikamente probieren: Darüber s. weiter unten. Diskussion Einzelne Tumoren mutieren unter Imatinib, andere nicht. Wirkt dann Sunitinib auch dort, wo Imatinib noch nützte? Nein, nicht sicher. Es kann sein, dass die unter Imatinib wachsenden Tumoren blockiert werden, aber die unter Imatinib kontrollierten unter Sunitinib wieder wachsen. Deshalb muss man sich sehr genau überlegen, ob ein Wechsel des Medikamentes wirklich richtig ist; welchen Nutzen bringt das neue Medikament B und welche Risiken hat man, wenn man A weglässt. Man hat auch schon diskutiert, Imatinib und Sunitinib zu kombinieren. Doch wegen der sehr schlechten Verträglichkeit dieser Kombination ist das keine Lösung. Wenn die Erkrankung sehr langsam fortschreitet, muss man gut überlegen, ob man wirklich den Wechsel will. Es ist eben so: Progress ist nicht gleich Progress, es gibt Unterschiede. Man muss die Risiken genau überlegen. Wenn es nur ein kleiner radiologischer Progress ist (z.b. In 3 Monaten nur von 2 auf 2,5 cm) aber keinerlei Schmerzen oder andere Symptome, kommt man vielleicht zum Schluss, dass es kein schlimmer Progress ist und dass ein Wechsel gefährlicher ist als das Weiterführen der bisherigen Therapie. Es gibt bei GIST selten akute Prozesse (ausser beim Platzen eines Tumors, wo man sofort operieren muss), Keine Kurzschlusshandlungen vornehmen. Es kann also sein, dass man trotz richtig diagnostiziertem Progress nichts ändert, sondern vorläufig weiterfährt. Für GIST gilt dies generell. Bei anderen Tumoren, die man mit Chemotherapien behandelt, ist dies ganz anders. Dort muss man eine unwirksame Chemotherapie sofort abbrechen/ändern. Deshalb braucht man bei GIST Onkologen und Radiologen mit viel GIST-Erfahrung. Macht es einen Unterschied, ob man Imatinib morgens oder abends nimmt? Nein, aber man sollte das gleichbleibend tun, also nicht ständig ändern. Wenn man den Versuch macht, das zu ändern, dann muss man mindestens 2 Wochen dabei bleiben und dann kann man feststellen, ob es besser ist. Man muss Imatinib immer mit dem Essen nehmen und immer dazu genug Wasser trinken. Bei hohen Dosen, z.b. 800 mg, nimmt man mit Vorteil 400 mg am Morgen und 400 mg am Abend. Bei Glivec und Sutent ist das nicht so wichtig. Bei den neuen Präparaten wie Nilotinib und Dasatinib ist das anders. Da muss man die Hälfte der Dosis am Morgen und die andere Hälfte am Abend nehmen und noch weitere Vorschriften beachten. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

16 Soll man bei Progress die wachsenden Tumoren chirurgisch entfernen? Insgesamt hat sich diese Beurteilung in den letzten 2 Jahren verschoben: Vor wenigen Jahren hat man bei isoliertem Progress die wachsenden Tumoren immer chirurgisch oder z.b. mir RFA (Radiofrequenz Ablation) entfernt bzw. verkocht. Inzwischen ist man kritischer geworden, weil man gesehen hat, dass nach Entfernung eines solchen Tumors schon nach wenigen Monaten wieder ein neuer Tumor wuchs und dann wieder und wieder, so dass man ständig operieren musste ohne dass man das Problem lösen konnte. Heute hat man eher die Ansicht, dass die Krankheit langsam ausser Kontrolle gerät und man vielleicht die medikamentöse Behandlung ändern sollte (Dosis erhöhen oder neues Medikament einsetzen). Doch (s. oben) muss man dies individuell und sorgfältig überlegen. Beides kann richtig sein, aber nicht immer muss man automatisch schneiden. Wann soll man denn nun operieren? Je besser die Gesamtkrankheit kontrolliert ist und je isolierte der Tumor ist, umso eher soll man operieren. Wenn die 10 Tumoren noch blockiert sind und nur der elfte wächst, soll man diesen einen chirurgisch entfernen (oder auch mit RFA). Wenn aber mehrere Tumoren wachsen und der Blutspiegel stimmt, dann müsste man eher die medikamentöse Behandlung ändern. Das sind individuelle Einzelfall-Entscheide, die nur ein GIST-Experte fällen kann. Es geht nicht um die Technik; es wird viele Chirurgen mit grosser Erfahrung bei der Operation der hundertmal häufigeren Darmkrebse geben, die das technisch perfekt können. Es ist nur die Frage, ob es sinnvoll für GIST ist. Nicht alles, was technisch möglich ist, ist auch sinnvoll bei GIST. Deshalb empfehlen wir, dass man für solche Entscheide in eine der Kliniken mit GIST-Kompetenz geht, wo ein Team von Chirurg, Onkologe, Pathologe und Radiologe mit viel Erfahrung bei GIST zusammenarbeiten. Bei dieser seltenen Krankheit gibt es nur eine beschränkte Anzahl solcher Klinken mit genug GIST-Erfahrung. Für die Schweiz wird auf unsere Web-Site verwiesen, wo die nötigen Angaben vorhanden sind: Klinische Studie mit Nilotinib (Tasigna ) Nilotinib ist eine Weiterentwicklung von Imatinib von Novartis. Für CML ist es auch in der Schweiz bereits zugelassen unter dem Markennamen Tasigna als Zweitlinienpräparat nach Imatinib. Dort ist es so gut wirksam, so passgenau und besser als Imatinib, dass es vielleicht später Imatinib ersetzen wird. Ob das auch bei GIST möglich ist, weiss man noch nicht. Die gegenwärtig laufende klinische Studie ist eine Drittlinienstudie von Nilotinib nach Imatinib und Sunitinib. Nilotinib wirkt bei allen Tumoren, wo Imatinib nützt und es kann auch funktionieren bei einigen anderen Tumoren, wo Imatinib nicht nützt. Dies ist vorläufig eine Hoffnung. Für Nilotinib spricht auch, dass seine Konzentration in den Tumorzellen, also dort wo es wirksam ist, viel höher ist als bei Imatinib. In vielen Vorversuchen hat man gesehen, dass Nilotinib bei ¾ der Patienten, bei welchen Imatinib und Sunitinib nicht mehr half, nochmals zu Stabilität führte, in Einzelfällen zur Reduktion der Tumorgrösse. Wie lange das anhält, weiss man noch nicht. Aufgrund dieser Erfahrungen und Überlegungen hat man sich entschieden, die nun laufende Drittlinienprüfung in grossem internationalem Rahmen durchzuführen. Details dieser Studie können Sie in unserer Web-Site im Kapitel klinische Prüfungen finden. Diese Studie wurde am geschlossen, weil die nötige Anzahl Patienten (243 von 280 geprüften Patienten) nun eingeschlossen sind. Das Ziel waren 237 Patienten. Neue Patienten können nicht mehr in diese Studie aufgenommen werden. Die Patienten, welche in der Studie sind, werden das Nilotinib so lange erhalten, wie es bei ihnen wirkt. Erste Ergebnisse der Studie können nicht vor Anfang 2009 erwartet werden. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

17 Nebenwirkungen: Nilotinib ist mindestens so gut verträglich wie Imatinib. Etwas häufiger sind die Haustausschläge, etwas seltener die Wassereinlagerungen. Zur Zeit kann man nur sagen: ähnlich wie Imatinib, anders als Sunitinib. Wie komme ich jetzt zu Nilotinib, wenn ich es brauchen würde? In Deutschland ist eine Anschluss-Studie geplant, die in einigen Wochen beginnt. Die Einschlusskriterien sind weniger streng; jeder, der nach Imatinib und Sunitinib etwas braucht, kann Nilotinib erhalten. Dr. Reichardt leitet auch diese Studie. Vielleicht kann auch die Schweiz dabei mitmachen und auch andere europäische Länder. Der Vorteil: jeder hat eine Chance und wir lernen dazu. Dr. Montemurro erläutert, wie das in der Schweiz heute möglich ist: Er wird für jeden solchen Patienten die entsprechende Krankenversicherung anfragen. Wenn die Versicherung nicht bezahlt, sind das Einzelfälle, die einzeln gelöst werden müssen. Die GIST-Patienten werden gebeten, in einem solchen Fall den Experten in ihrer Klinik mit GIST Kompetenz anzufragen. In der Schweiz wurde die Drittlinienstudie mit Nilotinib von Dr. von Moos am Kantonsspital Graubünden in Chur und vom CHUV (Prof. Leyvraz, Dr. Montemurro) durchgeführt. Diese beiden Stellen würden sich dann in erster Linie um die Fälle mit Nilotinib kümmern. Die Experten der Kliniken mit GIST- Kompetenz arbeiten zusammen. Gibt es unterstützende Therapien, spezielle Ernährung, Zusatzstoffe, ein halber Tag frei, flankierende Massnahmen? Nein, man gibt keine vorbeugenden Medikamente wie zum Beispiel bei Chemotherapien, wo man gegen Erbrechen vorbeugend behandelt. Man gibt allenfalls gezielt Medikamente gegen Nebenwirkungen, die wirklich aufgetreten sind und die man damit mildern kann. Es gibt auch keine spezielle Ernährung oder Zusatzstoffe, die etwas nützen würden. Am besten ernährt man sich ausgewogen und isst das, was man gern hat und nicht zu viel. Daneben sollte man etwas Sport machen: wandern, schwimmen, Sauna, Home-Trainer etc., aber keine riskanten Sportarten und nicht übertreiben. Bewegung und eine gewisse Fitness sind wichtig, damit geht es einem insgesamt besser. Damit kann man z.b. auch Muskelkrämpfe mildern, die als Nebenwirkung bei Imatinib auftreten. Nilotinib als Erstlinienpräparat bei GIST: In Kürze wird, auch unter Leitung von Dr. Reichardt, eine Erstlinienstudie mit Nilotinib bei GIST beginnen. Dies wird in wenigen Zentren geschehen. Man will sehen, ob Nilotinib wie bei CML auch bei GIST besser ist als Imatinib. Im Vergleich der Erstlinienstudien Dasatinib Nilotinib hat Dr. Reichardt gewisse Bedenken, dass Dasatinib (s. oben, Vortrag von Dr. Montemurro) mehr Nebenwirkungen haben wird als Nilotinib. Auch Dasatinib ist übrigens in der Schweiz und international für CML als Zweitlinienpräparat nach Imatinib registriert. Nach Ansicht von Prof. Leyvraz und Dr. Montemurro vom CHUV hat Dasatinib aber möglicherweise eine breitere Wirksamkeit als Imatinib und Nilotinib, weil Dasatinib an mehreren zusätzlichen Stellen blockiert. Bei CML sind seine Nebenwirkungen nicht besonders auffällig, soweit dies bis heute bekannt ist. Dr. Reichardt legt Wert darauf, dass bei gut kontrollierten klinischen Studien für beide Produkte die Sicherheit der Patienten gewährleistet ist. Er betont aber, dass dies nur bei guter Kontrolle von GIST-Experten der Fall ist. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

18 Behandlungsmöglichkeiten, wenn alles bisher Bekannte nicht mehr nützt Dr. Reichardt wollte sich hier beschränken auf die Möglichkeiten, die uns in Deutschland und der Schweiz offen stehen und nicht die 10 bis 15 Substanzen auflisten, die irgendwo in USA oder Europa für Untersuchungen mit GIST in Betracht gezogen werden. Konkret sind das Dasatinib und Sorafenib. Über Dasatinib wurde schon genügend gesprochen. Dasatinib ist möglicherweise auch eine Möglichkeit zum Einsatz bei GIST in dritter Linie, doch gibt es keine dokumentierten Untersuchungen darüber. Im April hat ja die Erstlinienstudie im CHUV begonnen (s. oben). Sorafenib (Nexavar ) ist in Europa registriert und im Handel für Leberkrebs und Nierenkrebs. Für GIST läuft bisher noch keine Studie. Dennoch wurden von Dr. Reichardt und im CHUV bei GIST einige vielversprechende Effekte gesehen. Dr. Reichardt gibt ein Beispiel, wo eine Frau in der Bahre in die Klinik gebracht wurde, nachdem Imatinib, Sunitinib und Nilotinib nicht mehr halfen. Nach gründlicher Besprechung entschied sich dann Dr. Reichardt dieser Frau Sorafenib zu geben, obwohl sie in einem sehr schlechten Zustand war und an keiner Studie mehr hätte teilnehmen können. Nach vier Wochen konnte diese Frau mit Auto und dann zu Fuss in die Klinik kommen und nach 3 Monaten geht es ihr so gut wie schon lange nicht mehr. Bei Dr. Reichardt haben bisher 6 Patienten Sorafenib erhalten und es werden ständig mehr. Dies ist auch ein Trost für die drei Patientinnen, die Sorafenib in der Schweiz im CHUV bekommen. Zwei von diesen sind heute bei uns. Die Bezahlung von Sorafenib wird in Deutschland und der Schweiz gleich gelöst wie oben bei Nilotinib erwähnt. In der Schweiz wendet man sich hiefür über seinen Experten an einer der Kliniken mit GIST-Kompetenz an Dr. Montemurro im CHUV. IPI 504 (Retaspimycin) ist ein Chaperone Inhibitor. Es blockiert das HSP 90 (Heat Shock Protein 90), welches für das Überleben von Krebs-Zellen wichtig ist. Die Firma, welche das in USA entwickelt, heisst Infinity Pharmaceuticals. In Boston läuft schon eine Viert-Linien-Studie, die demnächst auch international in einigen Zentren geöffnet wird. Dr. Reichardt wird auch daran teilnehmen. Diese Substanz funktioniert nach einem ganz anderen Wirkmechanismus. Man hofft deshalb, dass es eine interessante Ergänzung zu den bisher bei GIST angewandten Präparaten sein könnte. Das Lebenshaus und die GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz werden Sie laufend über alle Neuerungen informieren, die in der Schweiz oder in Deutschland für Patienten interessant sein können. Dr. Reichardt legt grosses Gewicht darauf, dass man solche spezielle Behandlungen mit neuen Substanzen ausserhalb einer klinischen Studie nur und ausschliesslich bei GIST- Experten an einer der Kliniken mit GIST-Kompetenz machen darf, sonst kann es gefährlich werden. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

19 Abschluss der Veranstaltung Das 6. Treffen der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz in Zürich wird am Freitag, 24. April 2009 stattfinden. Bitte reservieren Sie sich dieses Datum. Ich danke den Referenten, die alle ohne Honorar gearbeitet haben, herzlich für die sehr interessanten und für uns wichtigen Ausführungen. Ebenso danke ich allen Teilnehmern für ihr Kommen und die aktive Mitarbeit. Ich danke den Vertretern der Firmen Bristol Myers Squibb Schweiz, Novartis Pharma Schweiz und Pfizer Schweiz für ihre Teilnahme am heutigen Treffen und danke Ihren Firmen nochmals für die finanzielle Unterstützung, die uns die Durchführung unserer Aktivitäten ermöglichen. Ich danke auch für die Zusammenarbeit mit den Firmen. Wir danken den Simultan-Übersetzern / Dolmetschern Frau Susanne Blach und Herrn Chaime Calvé für die professionelle Simultan-Übersetzung, von der heute vor allem unsere Romands profitiert haben. Wir danken Herrn Alois Imfeld von der Firma Bluetrac, die Tontechnik war einwandfrei und dank der Tonbandaufnahme konnte ich dieses genaue Protokoll formulieren. Schliesslich danken wir der Firma Candrian Catering und Frau Petra Diethelm für die ausgezeichnete Organisation und die gute Bewirtung. Es hat alles bestens geklappt. Künftiges Programm für das nächste Jahr (Sept bis August 2009): Aufgrund der Stellungnahmen der Teilnehmer seit der Tagung vom habe ich mich entschlossen, das 6. Treffen vom ähnlich zu gestalten wie das heutige 5. Treffen. Die Diskussionen über Onko-Psychologie werden wir an den regionalen Treffen unter Leitung der hiefür zuständigen regionalen Gruppenleiter abhalten. Ich habe mit Herrn Fröhlicher und den vier Herren (Herbert Blatter, Jürg Forster, Matthias Merki, Urs Notter) am 6. September 2008 ein Treffen in Solothurn vereinbart, wo wir das Vorgehen besprechen können. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom

20 Dank der Vernetzung im Global GIST Network mit dem Lebenshaus, der Life Raft Group und anderen Organisationen, der guten Zusammenarbeit mit den GIST Experten international und den Pharma-Firmen, welche auf GIST forschen und entwickeln, sind wir immer über das Neueste bei GIST auf dem Laufenden. Wir werden Sie weiterhin darüber periodisch informieren. Insbesondere die Zusammenarbeit mit Markus Wartenberg und dem Lebenshaus ist sehr wichtig und nützlich. Als Schweizer Landesgruppe des Lebenshauses werden wir uns weiterhin vor allem um unsere Schweizer Mitglieder, die Experten und die Pharma-Firmen in der Schweiz kümmern. Den Austausch mit dem Lebenshaus pflegen wir ständig und Sie erhalten ja die Informationen des Lebenshauses direkt per Post. Alle wichtigen Unterlagen, die ich unseren Mitgliedern der GIST-Selbsthifegruppe Schweiz verteile, lasse ich von einer Übersetzungsagentur auf Französisch übersetzen, die sehr professionell arbeitet (Clipper Übersetzungen Zürich AG). Unterlagen vom Lebenshaus und von der Life Raft Group, von Firmen oder Kliniken (z.b. CHUV) die für uns sehr wichtig sind, stelle ich in geeigneter Fassung in Deutsch und Französisch bereit und verteile sie per Post oder attachment und stelle sie auch in unsere Web-Site, die bekanntlich in deutscher und französischer Sprache geführt wird. Dabei informiere ich das Lebenshaus immer und die Life Raft Group in besonderen Fällen mit Kopie. Denn niemand ist allein mit GIST Eine unserer wichtigsten Aufgaben ist es, mit möglichst vielen GIST Patienten in der Schweiz in Kontakt zu kommen. Wir bitten unsere Mitglieder, aber auch die Experten und Ärzte und die Pharmazeutischen Firmen Patienten wo immer möglich auf die GIST- Selbsthilfegruppe Schweiz aufmerksam zu machen. Freundliche Grüsse Ulrich Schnorf Dr.sc.nat. Leiter GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz Sterenweg 7, 6300 Zug Tel. +41 (0) FAX +41 (0) P.S. Der Einfachheit ist in diesem Dokument immer die männliche Form verwendet worden. Es ist selbstverständlich, dass die weibliche Form gleichberechtigt ist. Protokioll 5. GIST-Treffen in Zürich vom