Monoklonale Antikörper in der Behandlung von autoimmunen rheumatischen Erkrankungen
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- Heinz Ursler
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1 Monoklonale Antikörper in der Behandlung von autoimmunen rheumatischen Erkrankungen Adrian Ciurea Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, Universitätsspital Zürich Quintessenz Neue Erkenntnisse in der Pathogenese rheumatischer Erkrankungen haben die Entwicklung spezifischer biologischer Therapien insbesondere der monoklonalen Antikörper erlaubt, welche einzelne Zytokine oder Immunzellen hemmen. Monoklonale Antikörper gegen TNFa vermögen die Krankheitsaktivität bei rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis und Spondylitis ankylosans ausgezeichnet zu supprimieren und den erosiv-destruktiven Prozess bei peripheren Arthritiden zu bremsen. Rituximab, als B-Zell-depletierender, monoklonaler Antikörper gegen CD20, gilt als neue Therapieoption bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und ungenügendem Ansprechen auf TNF-Hemmer. Summary Monoclonal antibodies in the treatment of autoimmune rheumatic diseases Recent advances in our understanding of the pathogenesis of rheumatic diseases have led to the development of specific biologic therapies especially the monoclonal antibodies targeting cytokines and cell-surface molecules. The use of anti-tnf monoclonal antibodies has resulted in significant clinical and radiological benefit to patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis. Rituximab, as a B-cell depleting anti-cd20 monoclonal antibody, has emerged as a new therapeutic option in patients with an inadequate response to TNF inhibitors. Einleitung Unser Immunsystem hat die bemerkenswerte Fähigkeit, uns gegen unterschiedliche Pathogene zu schützen und gleichzeitig nur minimal gegen körpereigene Strukturen zu reagieren [1]. Bei einer Störung des Gleichgewichts zwischen Immunantwort und Autoreaktivität entstehen Autoimmunerkrankungen mit durch T-Zellen oder Antikörper vermittelten Reaktionen gegen Autoantigene. Der Verlauf dieser Krankheiten wird bestimmt durch die zugrunde liegende Art der Autoimmunreaktion, die anschliessende chronische Entzündung und die spezifische Zerstörung von Zielorganen, wobei die genauen pathogenetischen Mechanismen oft unbekannt sind. Die Immunpathologie scheint wie die Immunität durch eine Vielzahl von Zellen orchestriert zu werden: T-Zellen werden durch dendritische Zellen aktiviert und stimulieren ihrerseits B-Lymphozyten und Makrophagen via Zytokine und Zell-Zell-Kontakte. B-Zellen sind in den letzten Jahren vermehrt ins Zentrum des Forschungsinteresses gerückt und werden nicht mehr nur als Produktionsstätten von Antikörpern (AK) angesehen, sondern fungieren unter anderem als antigenpräsentierende Zellen und als Regulatoren der lymphoiden Architektur (Abb. 1 x). Sie produzieren zudem eine Vielzahl von Zytokinen. Nicht jeder Schritt im proinflammatorischen Prozess kann als Ziel eines immuntherapeutischen Ansatzes genutzt werden (Tab. 1 p). Einzelne involvierte Zytokine und Zelloberflächenmoleküle Produktion von Antikörpern B-Zelle Produktion von Zytokinen Tabelle 1. Parameter, welche die Wahl eines Zytokins als therapeutisches Angriffsziel beeinflussen. Zytokin-Charakteristika Funktionelle Redundanz Funktionelle Pleiotropie Expression in spezifischen Geweben Wirt-Charakteristika Heterogenität der Erkrankung Genotypen, Polymorphismen Regulation der Lymphoidarchitektur Spezifische Phänotypen (z.b. Autoantikörperprofil) Antigenpräsentation Regulation der T-Zell-Aktivierung, Differenzierung und Expansion Abbildung 1 Die verschiedenen Funktionen von B-Zellen. CME zu diesem Artikel finden Sie auf S. 179 oder im Internet unter
2 haben aber Schlüsselrollen [2], so dass ihre Antagonisierung oder Aktivierung durch spezifisch entwickelte Biologika (seien es monoklonale AK, soluble Rezeptoren und andere mehr) erhebliche therapeutische Effekte zeigen [3]. Auf die monoklonalen AK, die den Weg in den klinisch-rheumatologischen Alltag bereits gefunden haben oder kurz vor der Einführung stehen, soll im folgenden näher eingegangen werden (Tab. 2 p). Monoklonale AK als Inhibitoren von Zytokinen Anti-TNFa-AK TNFa ist ein Schlüsselelement in der proinflammatorischen Zytokinkaskade vieler rheumatischer Erkrankungen. Es wird vorwiegend von aktivierten Monozyten und Makrophagen produziert und entfaltet seine Wirkung durch die Bindung an zwei verschiedene Rezeptoren. TNFa aktiviert Makrophagen, synovialefibroblasten, Chondrozytenund Osteoklasten, stimuliert die Zellproliferation und die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und induziert eine Vielzahl anderer inflammatorischer Zytokine. Hohe TNFa-Spiegel sind in der Synovia bei vielen Arthritis-Formen nachgewiesen worden. Zwei Anti-TNFa-AK sind zurzeit in der Schweiz zugelassen (Infliximab und Adalimumab). Bei einem dritten TNF-Hemmer (Etanercept) handelt es sich um ein TNF- Rezeptor-Fusionsprotein, was aber nicht Gegenstand der aktuellen Ausführungen ist. Infliximab (Remicade ) ist ein chimärer (murin-humaner) IgG1-Anti-TNFa-AK, welcher als intravenöse Infusion von 3 5 mg/kg in vier- bis achtwöchigen Abständen verabreicht wird. Adalimumab (Humira ) ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Anti-TNFa-AK, welcher subkutan in zweiwöchigen Abständen verabreicht wird. Hinsichtlich der Unterscheidung zwischen chimären, humanisierten und vollhumanen AK sowie deren Konsequenz in Bezug auf die Immunogenität der Präparate verweise ich auf den einleitenden Artikel dieser Serie von A. Ochsenbein (SMF Nr. 8/ 2008). In der Schweiz sind zum jetzigen Zeitpunkt beide Präparate mit gewissen Einschränkungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), Infliximab zudem bei Morbus Crohn und schwerer Colitis ulcerosa und Adalimumab bei Psoriasisarthritis, zugelassen und kassenpflichtig. Die Indikationen werden fortlaufend den neueren Studienergebnissen angepasst. Die Indikationsstellung erfordert profunde Erfahrung mit den jeweiligen Präparaten und sollte nicht zuletzt auch aufgrund der hohen Kosten sinnvollerweise in Zusammenarbeit mit einem Spezialisten erfolgen (je nach Präparat, Dosierungsintervall und Gewicht des Patienten sind Kosten zwischen und Franken pro Jahr in Einzelfällen höher zu erwarten). Die klinische Wirksamkeit der Anti-TNFa-AK bei rheumatoider Arthritis wurde in zahlreichen Phase-III-Studien bestätigt [4]. Die zwei Präparate sind bei dieser Indikation zugelassen, wenn die vorausgegangene Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (konventionelle Basistherapeutika) ungenügend war. Sowohl Infliximab wie auch Adalimumab werden vorwiegend in Kombination mit Methotrexat angewendet, da Monotherapien mit Methotrexat oder einem Tabelle 2.Therapeutische monoklonale Antikörper bei rheumatischen Erkrankungen. Name Typ Zielmolekül Applikation Dosierung Studien Zulassung 8/07 Infliximab chimär TNF i.v. Infusion über 1 2 h 3 mg/kg bei RA; 5 mg/kg bei AS RA, PsA, AS, JIA RA, AS (Remicade ) Woche 0, 2, 6 Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen Entz. Myositiden M. Crohn (Dosissteigerung oder Verkürzung Colitis ulcerosa des Intervalls bei Bedarf möglich) Adalimumab human TNF subkutane Injektion 40 mg alle 2 Wochen idem RA, AS, PsA (Humira ) Golimumab human TNF subkutane Injektion ausstehend RA Certolizumab humanisiert TNF subkutane Injektion 400 mg RA Pegol (Cimzia ) Fab -Fragment Woche 0, 2, 4, dann alle 4 Wochen ACZ 885 human IL-1b i.v. Infusion 600 mg RA Woche 0 und 2, dann alle 6 Wochen Tocilizumab humanisiert IL-6R i.v. Infusion 8 mg/kg monatlich RA (Actemra ) Belimumab human BlyS i.v. Infusion ausstehend RA, SLE Rituximab chimär CD20 i.v. Infusion je 1 g im Abstand von 2 Wochen RA, SLE, Sjögren, RA, NHL (Mabthera ) Wiederholung bei Reaktivierung M.Wegener, (meist nach 6 12 Monaten) Dermatomyositis Ocrelizumab humanisiert CD20 i.v. Infusion Woche 0 und 2 RA Wiederholung alle 6 Monate Epratuzumab humanisiert CD22 i.v. Infusion 360 mg/m 2 alle 2 Wochen (4x) SLE, Sjögren Abkürzungen: AS: Spondylitis ankylosans JIA: juvenile idiopathische Arthritis NHL: Non-Hodgkin-Lymphom PsA: Psoriasisarthritis RA: rheumatoide Arthritis SLE: systemischer Lupus erythematodes
3 A * * TNF-Hemmer deutlich weniger effektiv sind als die Kombinationsbehandlung. Dieser Synergismus zwischen den Substanzen schlägt sich nicht nur in der klinischen Wirksamkeit, sondern auch in der Verhinderung der radiologisch nachweisbaren Progression der Erkrankung nieder. TNF-Hemmer sind auch zur Behandlung der aktiven, therapieresistenten Spondylitis ankylosans zugelassen [5]. Weil das entzündlich befallene Achsenskelett (Spondylitis, Fazettengelenkarthritis, Iliosakralgelenkarthritis) kaum auf konventionelle Basistherapeutika wie Sulfasalazin, Methotrexat oder Leflunomid anspricht, galten bisher einzig nichsteroidale Antirheumatika (NSAR) und gelegentlich Kortikosteroide als medikamentöse Therapieoptionen. Unter einer Behandlung mit Anti-TNFa zeigten gegenüber Plazebo signifikant mehr Patienten mit Spondylitis ankylosans eine Reduktion der Symptome (Schmerzen, Morgensteifigkeit) und der Befunde (Wirbelsäulenbeweglichkeit, periphere Arthritiden, Enthesitiden). Mittels MRI konnte zudem eine deutliche Regredienz der Entzündung (Knochenödem) im Bereich der Wirbelsäule und der Iliosakralgelenke nachgewiesen werden (Abb. 2 x). Hingegen konnte bisher kein vollständiges Sistieren der radiologischen Progression (Bildung von Syndesmophyten, Ankylose) erreicht werden. Der entzündliche Prozess und die für Spondarthropathien typische Knochenneubildung scheinen sich somit zumindest teilweise pathogenetisch zu unterscheiden. Die Wirksamkeit von Anti-TNFa-AK ist zudem auch bei der Psoriasisarthritis mittels randomisierter und kontrollierter Studien belegt worden [6]. Die Präparate werden bei Patienten mit aktiver Erkrankung und fehlender Besserung unter konventionellen Basistherapeutika eingesetzt. Ein signifikant besseres Ansprechen gegenüber Plazebo kann sowohl von seiten der polyartikulären Aktivität wie auch des Befall des Achsenskeletts und des Hautbefalls erwartet werden. Es konnte auch ein Aufhalten der radiologischen Progression Abbildung 2 Deutliche Abnahme der ISG-Arthritis bei einem 45jährigen Patienten mit Spondylitis ankylosans unter TNF-Blockade. MRI beider Iliosakralgelenke (*) vor (A) und 4 Monate nach (B) Beginn einer Behandlung mit Infliximab (T1-gewichtete Aufnahmen, nach Gadolinium-Verabreichung, fettsupprimiert). B dokumentiert werden. Das Design der Studien erschwert allerdings eine Beurteilung der Wirksamkeit der TNF-Hemmer in der Monotherapie gegenüber deren Kombination mit Methotrexat, so dass, obwohl ein therapeutischer Synergismus zwischen TNF-Inhibitoren und Methotrexat in Analogie zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis vermutet wird, dieser formell noch nicht bewiesen werden konnte. Fallserien belegen auch eine mögliche Rolle der Anti-TNFa-AK in der Behandlung therapieresistenter Fälle bei Uveitiden, M. Behçet, Sarkoidose, Takaysu-Arteriitis, M. Wegener, Cogan-Syndrom, M. Still, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis. Hingegen liess sich in randomisierten Studien kein Vorteil dieser Präparate bei der Behandlung des Sjögren-Syndroms und der Arteriitis temporalis nachweisen. Die Verträglichkeit der Anti-TNFa-AK ist oft ausgezeichnet, wobei man die Gefahr einer Tuberkulose-Reaktivierung (Screening vor Therapiebeginn!) sowie das etwas erhöhte Infektrisiko beachten muss. Insbesondere sind schwerere Infekte und atypische Verläufe möglich. Hinsichtlich des ausführlichen Nebenwirkungsprofils verweise ich auf die regelmässig aktualisierten Konsensus- Richtlinien für den Einsatz von Biologika bei rheumatischen Erkrankungen [7]. Die therapeutische Kombination von Anti-TNFa-AK mit anderen Biologika ist vorerst nicht zu empfehlen, weil das Risiko für schwere Infektionen weiter erheblich steigen kann. Randomisierte, kontrollierte Studien, welche die beiden Anti-TNFa-AK vergleichen, sind bisher nicht durchgeführt worden. Die Wahl des Präparates hängt von anderen Kriterien ab und insbesondere von der Vorliebe des Patienten (subkutane Verabreichung vs. Infusion). Bei fehlendem Ansprechen auf einen der beiden Anti-TNFa-AK, insbesondere wenn es sich um einen sekundären Wirkungsverlust handelt, kann der andere versucht werden. Häufig, wenn nicht bereits zu Beginn, wird jedoch der dritte TNF-Hemmer (das Fusionsprotein Etanercept) in einer solchen Situation eingesetzt. Mehr als zehn weitere Anti-TNFa-AK befinden sich zurzeit in präklinischen oder klinischen Untersuchungen (vorwiegend bei rheumatoider Arthritis), und zwei haben die Stufe der Phase-III- Studien erreicht: Golimumab besitzt eine deutlich höhere Affinität gegen TNFa als die bisherigen TNF-Hemmer. Certolizumab Pegol ist ein pegyliertes humanisiertes Fab -Fragment mit einer hohen Bindungsaffinität für TNFa. Inwieweit die in diesem Präparat fehlende Fc-Region mit einer verbesserten Verträglichkeit aufgrund einer geringeren zellulären Toxizität einhergeht, wird sich in weiteren Studien zeigen. Wie bei den weiter unten behandelten monoklonalen AK gegen weitere Zytokine ist ihr Stellenwert in den Behandlungsstrategien von Autoimmunerkrankungen noch unklar.
4 Anti-IL-1-Antikörper Mitglieder der IL-1-Familie sind wie TNFa sehr potenteproinflammatorischezytokine,dieverschiedene Signalkaskaden auslösen können. Nachdem die rekombinante Form von IL-1-Rezeptor-Antagonisten (Anakinra, Kineret) eine nur bescheidene Wirkung bei rheumatoider Arthritis gezeigt hat, wird aktuell ein erfolgversprechender humaner, monoklonaler AK gegen IL-1b (ACZ 885) in Phase-III-Studien untersucht. Anti-IL-6-Antikörper IL-6 ist ein pluripotentes Zytokin, das T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen und Osteoklasten in Anwesenheit des löslichen IL-6-Rezeptors (IL-6R) aktiviert. Erhöhte Produktion von IL-6 bei Patienten mit RA führt zu einer Aktivierung von T- und B-Zellen sowie Osteoklasten, mit einer weiteren Rekrutierung von immunkompententen Zellen in der entzündeten Synovialmembran. Tocilizumab (Actemra ) ist ein humanisierter monoklonaler AK gegen IL-6R, welcher die Bindung von IL-6 an IL-6R verhindert. Japanische und europäische Phase-II-Studien zeigten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine signifikante klinische Verbesserung unter einer Behandlung mit Tocilizumab gegenüber Plazebo und unter einer Kombinationsbehandlung Tocilizumab/Methotrexat gegenüber einer Methotrexat-Monotherapie. Es zeigt sich zudem eine Verminderung der radiologischen Progression. Anti-BLyS-Antikörper BLyS (B-lymphocyte stimulator; auch bekannt als BAFF) wird vorwiegend von aktivierten Makrophagen und anderen Zellen der myeloiden Zellreihe produziert und fördert die Maturation, die Funktion und das Überleben von B-Zellen, indem es die Apoptose verhindert. Belimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler AK gegen BLyS. Vorläufige Studienresultate bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes belegen einen mässigen B-Zell-depletierenden Effekt und eine Verminderung der Autoantikörpertiter. Es ist schwierig abzusehen, inwieweit sich dieses Präparat tatsächlich als eine therapeutische Option bei der Behandlung dieser Erkrankungen etablieren wird. B-Zellen als Ziel monoklonaler Antikörper Anti-CD20-Antikörper Bei Autoimmunerkrankungen, welche mit der Bildung von Autoantikörpern einhergehen, war es naheliegend, B-Zell-depletierendemonoklonaleAK zu untersuchen [8], umso mehr, als ein solches Präparat (Rituximab) bereits für die Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen entwickelt und erfolgreich eingesetzt wurde (siehe auch den Artikel dieser Serie über den Einsatz von monoklonalen AK in der Onkologie, SMF Nr. 9/2008). Rituximab (Mabthera ) ist ein chimärer (murin-humaner) monoklonaler AK gegen das B-Zell-spezifische Oberflächenmolekül CD20. Letzteres wird von vielen B-Zell-Subpopulationen während der Reifung bis zur Plasmazelldifferenzierung exprimiert. Rituximab depletiert diese B-Zellen durch eine Induktion der Apoptose. Ocrelizumab, ein monoklonaler, humanisierter Anti-CD20-AK der zweiten Generation, befindet sich bereits in Phase-III-Studien zur rheumatoiden Arthritis. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wird Rituximab im Rahmen von zwei Infusionen à 1g im Abstand von zwei Wochen verabreicht [9]. Das Präparat ist für diese Indikation bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf einen oder mehrere TNF-Hemmer seit Juni 2006 zugelassen. Um die Inzidenz von Infusionsreaktionen zu reduzieren (welche sonst bei etwa einem Drittel der Patienten auftreten würden), werden intravenöse KortikosteroidealsPrämedikationeingesetzt. Inklinischen Studien zeigt Rituximab in Kombination mit Methotrexat eine signifikante Besserung der entzündlichen Aktivität nach 8 16 Wochen bei Patienten mit zuvor ungenügendem Ansprechen auf eine Monotherapie mit Methotrexat. Eine 20prozentige Verbesserung der Krankheitssymptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) kann bei leicht mehr als der Hälfte der Patienten und eine 50prozentige Reduktion bei einem Drittel der Patienten erwartet werden. Bei Patienten, welche sowohl für Rheumafaktoren, wie auch Anti-CCP-AK negativ getestet wurden, fällt das therapeutische Ansprechen deutlich geringer aus. Rituximab vermindert auch die radiologische Progression. Bei Reaktivierung der Krankheitsaktivität (nach rund sechs bis zwölf Monaten) kann ein weiterer Behandlungszyklus erfolgen. Die entscheidende Frage nach den Konsequenzen einer langfristigen Depletion von CD20 + -B-Zellen (Abnahme der Immunglobulin-Spiegel? Zunahme des Infektionsrisikos?) bleibt vorerst unbeantwortet. Aufgrund von offenen Fallserien und Dosissteigerungsstudien bestehen Hinweise für die Wirksamkeit der B-Zell-Depletion mit Rituximab bei der Behandlung von Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Dermatomyositis) und ANCA-assoziierten Vaskulitiden [8]. Grössere randomisierte Studien wurden bereits eingeleitet. Anti-CD22-Antikörper Epratuzumab, ein humanisierter monoklonaler AK gegen das B-Zell-Antigen CD22, induziert nur eine mässige B-Zell-Depletion, hemmt aber erfolgreich die B-Zell-Aktivierung. Bisherige Resultate bei systemischem Lupus erythematodes und Sjögren-Syndrom sind erfolgversprechend. Phase-III-Studien sind bereits eingeleitet worden.
5 T-Zellen als Ziel monoklonaler Antikörper Anti-CD4-Antikörper CD4 + -T-Zellen sind auf verschiedenen Ebenen in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen involviert, so dass sie zunächst als optimaler Angriffspunkt von depletierenden monoklonalen AK galten. Frühe klinische Studien mit Anti-CD4-AK bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigten aber keine signifikante Wirksamkeit und waren mit zum Teil schweren Nebenwirkungen (Infusionsreaktionen, persistierende schwere T-Zell-Depletion) vergesellschaftet. Aus diesem Grund haben sie keinen Eingang ins therapeutische Instrumentarium gefunden. Anti-CD28-Antikörper Dass biologische Effekte, Zell-Depletionen oder Nebenwirkungen in vivo nicht immer, wie bei den Anti-CD4-AK, durch Experimente und Tierversuche in vitro oder ex vivo vorhergesehen werden können, zeigen die tragischen Folgen der Verabreichung eines monoklonalen AK gegen CD28, eines costimulatorischen Moleküls auf T-Zellen, an sechs gesunden Freiwilligen am 13. März 2006 [10]. Der als aktivierend geltende «super-agonistische» humanisierte monoklonale AK TGN1412 führte bei allen zu einem kardiovaskulären Schock und Multiorganversagen als Folge einer schweren inflammatorischen Zytokinantwort («cytokine storm»). Ausblick Der Einsatz von Biologika und unter ihnen einer Vielzahl von monoklonalen AK hat die Behandlung von Autoimmunerkrankungen in der Rheumatologie revolutioniert. Weitere Untersuchungen sollen der Therapieoptimierung dienen (genauere Dosierungen, Zeitfenster der Behandlung, Begleittherapien, Langzeitverträglichkeit und Kosteneffektivität). Angesichts der heterogenen Natur der rheumatischen Erkrankungen hinsichtlich Pathogenese und klinischer Präsentation muss besser definiert werden, welche Subpopulation an Patienten von welchem Präparat am meisten profitiert. Bereits bestehende Präparate werden fortlaufend durch neue Generationen von monoklonalen AK ergänzt oder ersetzt. Weitere proinflammatorische Elemente des Zytokin-Netzwerkes (IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, IL-32), Chemokine, Tolllike Rezeptoren und auch andere costimulatorische Moleküle auf dendritischen Zellen, auf B- oder T-Zellen gelten als zusätzliche Angriffsziele, die spezifisch angegangen werden können. Danksagung Ich danke Herrn Dr. med. Andreas Krebs, Kloten, für die kritische Durchsicht des Manuskriptes. Korrespondenz: Dr. Adrian Ciurea Oberarzt Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin Universitätsspital Zürich CH-8091 Zürich adrian.ciurea@usz.ch Literatur 1Goodnow CC, Sprent J, Fazekas de St Groth B, Vinuesa CG. Cellular and genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity. Nature. 2005;435: McInnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Imm. 2007;7: Feldmann M, Steinman L. Design of effective immunotherapy for human autoimmunity. Nature. 2005;435: Scott DL, Kingsley GH. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2006;355: Henderson C, Davis JC. Drug insight: anti-tumor-necrosisfactor therapy for ankylosing spondylitis. Nat Clin Pract Rheum. 2006;2: Mease PJ, Antoni CE. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifiers. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl.2): Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Emery P, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, Ann Rheum Dis. 2006;65(Suppl.III):iii2 iii15. 8 Edwards JCW, Cambridge G. B-cell targeting in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Nat Rev Immunology. 2006;6: Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of B-celltargeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350: Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello- Cortes A, Brunner MD, et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-cd28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 2006;355:
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