Clarithromycin Sandoz

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1 Stand: August BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Clarithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZU- SAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin. Sonstige Bestandteile siehe unter DARREICHUNGSFORM Filmtablette Hellgelbe, oval förmige Filmtabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Clarithromycin Filmtabletten sind bei Erwachsenen und Jugendlichen über zwölf Jahren zur Behandlung der folgenden akuten und chronischen bakteriellen Infektionen indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). bakterielle Pharyngitis akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert) akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert) leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonien. leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, wie z. B. Follikulitis, Zellulitis und Erysipel Clarithromycin Filmtabletten können in geeigneter Kombination mit einem zweiten Antibiotikum, in entsprechendem Therapieregimes, und einem geeigneten Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit Helicobacter pylori-assoziierten Ulzera, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Offi zielle Empfehlungen zur adäquaten Anwendung von antibakteriellen Arzneimitteln sollen berücksichtigt werden. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Dosierung von Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen. Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter): Standarddosierung: Die übliche Dosis beträgt zweimal täglich 250 mg. Behandlung mit hohen Dosen (schwere Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden. Kinder (unter 12 Jahre): Clarithromycin Tabletten sind für Kinder unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg nicht geeignet. Verwenden Sie pädiatrische Clarithromycin-Suspensionen. Elimination von Helicobacter pylori bei Erwachsenen: Bei Patienten mit Gastroduodenalulzera, die durch die Infektion mit H. pylori verursacht wurden, kann Clarithromycin in einer Dosis von zweimal täglich 500 mg angewendet werden. Die allgemeinen Richtlinien zur Eradikation von H. pylori müssen berücksichtigt werden. Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis halbiert werden, z. B. einmal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen zweimal täglich 250 mg. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung nicht über 14 Tage hinausgehen. Dauer der Therapie Die Dauer der Therapie mit Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Dauer der Therapie ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage. Die Therapie sollte nach dem Abklingen der Symptome mindestens noch 2 Tage fortgesetzt werden. Bei Infektionen durch beta-hämolysierende Streptokokken sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen wie rheumatischem Fieber und Glomerulonephritis vorzubeugen. Die Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori, z. B. mit zweimal täglich 500 mg Clarithromycin (zwei Tabletten zu 250 mg oder eine Tablette zu 500 mg) zusammen mit zweimal täglich mg Amoxicillin und zweimal täglich 20 mg Omeprazol sollte 7 Tage lang durchgeführt werden: Die allgemeinen Richtlinien zur Eradikation von H. pylori müssen berücksichtigt werden. Art der Anwendung Clarithromycin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Clarithromycin, anderen Makrolid-Antibiotika oder einem der sonstigen Bestandteile. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert, da dies zu Ergotismus führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit einem der folgenden Arzneistoffe ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachyarrhythmien, Kammerflimmern und Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf bei hypokaliämischen Patienten nicht angewendet werden (Gefahr einer Verlängerung des QT-Intervalls, siehe Abschnitt 4.4). Clarithromycin darf bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen einschließlich Torsade de pointes aufgetreten sind, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Clarithromycin darf aufgrund des Risikos einer Rhabdomyolyse nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statinen), Lovastatin oder Simvastatin, angewendet werden. Eine Behandlung mit diesen Wirkstoffen sollte während der Clarithromycin-Therapie unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Clarithromycin darf bei Patienten, die an schwerem Leberversagen in Verbindung mit einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, nicht angewendet werden. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Clarithromycin sollte in der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vom Arzt verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.6). Bei schweren akuten Überempfi ndlichkeitsreaktionen wie z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sollte die Clarithromycin-Therapie sofort unterbrochen und dringend mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden. Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitig eingeschränkter Nierenfunktion, angewendet wird (siehe auch Abschnitt 4.3)

2 Es wurden Fälle von letalem Leberversagen (siehe Abschnitt 4.8) beschrieben. Einige der Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder nahmen weitere hepatotoxische Arzneimittel ein. Die Patienten sollten informiert werden, die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sich Anzeichen oder Symptome einer Lebererkrankung wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder Empfindlichkeit des Bauchs entwickeln. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte wie bei anderen Antibiotika eine Reduzierung der Dosis von Clarithromycin in Abhängigkeit vom Schweregrad der Insuffizienz vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion stets in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist bei schwerer Niereninsuffizienz geboten. Die Therapie von H. pylori Infektionen mit Clarithromycin kann zur Selektion von arzneimittelresistenten Organismen führen. Bei Patienten, die überempfindlich gegenüber Lincomycin oder Clindamycin sind, kann auch eine Überempfindlichkeit gegenüber Clarithromycin vorliegen. Deshalb ist bei der Verordnung von Clarithromycin bei solchen Patienten Vorsicht geboten. Zu beachten ist auch die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Lincomycin und Clindamycin. Langzeitanwendung oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann zu einem übermäßigen Wachstum von nicht-empfindlichen Bakterien oder Pilzen führen. Wenn eine Superinfektion auftritt, sollte die Clarithromycin-Behandlung abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Bei fast allen antibakteriellen Wirkstoffen einschließlich Makrolide wurde eine pseudomembranöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad von mild bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei der Anwendung fast aller antibakteriellen Wirkstoffe einschließlich Clarithromycin wurde eine Clostridium diffi cile-assoziierte Diarrhö (CDAD) berichtet, deren Schweregrad von einer leichten Diarrhö bis zu einer letalen Kolitis reichen kann (siehe Abschnitt 4.8). Durch die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert sich die normale Dickdarmfl ora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. diffi cile führen kann. Bei allen Patienten, die nach Anwendung eines Antibiotikums eine Diarrhö entwickeln, muss eine CDAD in Betracht gezogen werden. Es ist eine sorgfältige Anamnese erforderlich, da ein Auftreten der CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Wirkstoffen berichtet wurde. Deshalb sollte ungeachtet der Indikation eine Unterbrechung der Clarithromycin-Therapie in Betracht gezogen werden. Es sollten mikrobiologische Tests durchgeführt und mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind zu vermeiden. Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen, schwerer Herzinsuffizienz, nicht-kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (Puls < 50 Schläge/Min) oder wenn gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen können (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht von Patienten mit angeborener oder nachgewiesener erworbener Verlängerung des QT-Intervalls oder mit ventrikulären Arrhythmien in der Vorgeschichte angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Nach dem Inverkehrbringen wurde über eine Colchicin-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin insbesondere bei älteren Patienten berichtet, wobei einige dieser Fälle bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftraten. Bei einigen dieser Patienten wurden Todesfälle beschrieben (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Clarithromycin notwendig ist, sollten die Patienten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Toxizität überwacht werden. Vorsicht ist geboten in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen wie z. B. Triazolam und Midazolam (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden. Die Gleichgewichts- und Hörfunktion sollte während und nach der Behandlung überwacht werden. Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn eine Anwendung bei Patienten indiziert ist, die mit einem Induktor von CYP3A4 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin inhibiert CYP3A4 und eine gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die zu einem großen Teil durch dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Situationen beschränkt werden, in denen diese Anwendung unbedingt erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5). HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie bei anderen Makroliden wurde beobachtet, dass Clarithromycin die Konzentrationen von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erhöht (siehe Abschnitt 4.5). In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig einnahmen, über eine Rhabdomyolyse berichtet. Patienten sollten in Bezug auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden. In seltenen Fällen wurde auch bei Patienten, die Atorvastatin oder Rosuvastatin gleichzeitig mit Clarithromycin einnahmen, eine Rhabdomyolyse beschrieben. Bei Anwendung mit Clarithromycin sollte Atorvastatin bzw. Rosuvastatin in der geringstmöglichen Dosierung verabreicht werden. Es sollte eine Anpassung der Statindosis oder die Anwendung eines Statins, das nicht über CYP3A metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin oder Pravastatin), in Betracht gezogen werden. Orale Hypoglykämika/Insulin: Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Hypoglykämika und/oder Insulin kann zu einer signifikanten Hypoglyk ämie führen. Bei bestimmten hypoklyk ämischen Arzneimitteln wie z. B. Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid und Rosiglitazon kann eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin beteiligt sein und bei gleichzeitiger Anwendung eine Hypoglykämie verursachen. Es wird eine sorgfältige Glukoseüberwachung empfohlen. Orale Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit Warfarin besteht das Risiko einer schweren Hämorrhagie sowie eines signifikanten Anstiegs der International Normalized Ratio (INR) und der Prothrombinzeit (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Patienten gleichzeitig mit Clarithromycin und oralen Antikoagulantien behandelt werden, sollten INR und Prothrombinzeiten häufig überwacht werden. Bei mit Clarithromycin behandelten Patienten wurde über eine Verschlimmerung von Myasthenia-gravis-Symptomen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Pneumonie: In Anbetracht der sich herausbildenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist es wichtig, dass bei der Verschreibung von 2

3 Clarithromycin gegen eine ambulant erworbene Pneumonie ein Sensibilitätstest durchgeführt wird. Bei einer stationär erworbenen Pneumonie sollte Clarithromycin in Verbindung mit zusätzlichen geeigneten Antibiotika angewendet werden. Leichte bis mäßige Haut- und Weichteilinfektionen: Solche Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide gegen Makrolide resistent sein können. Deshalb ist es wichtig, dass ein Sensibilitätstest durchgeführt wird. In Fällen, in denen keine Betalactam-Antibiotika angewendet werden können (z. B. Allergie), können andere Antibiotika wie beispielsweise Clindamycin das Arzneimittel der ersten Wahl sein. Gegenwärtig sollen Makrolide nur bei einigen Hautund Weichteilinfektionen eine Rolle spielen, z. B. bei den durch Corynebacterium minutissimum verursachten Infektionen (Erythrasma), Acne vulgaris, Erysipel und in Situationen, in denen eine Penicillinbehandlung nicht angewendet werden kann. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel beobachtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT- Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beschrieben, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3). Es wurde berichtet, dass Makrolide den Terfenadin-Metabolismus verändern, was zu höheren Terfenadin-Spiegeln führt. Dies stand gelegentlich mit Herzrhythmusstörungen wie Verlängerung des QT- Intervalls, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes in Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.3). Bei einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des Serumspiegels des sauren Terfenadin-Metaboliten und zu einer Verlängerung des QT- Intervalls, was keine klinisch feststellbare Wirkung zur Folge hatte. Ähnliche Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet. Ergotamin/Dihydroergotamin Berichte nach dem Inverkehrbringen lassen darauf schließen, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit einem akuten Ergotismus in Zusammenhang stand, der durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben einschließlich des Zentralnervensystems gekennzeichnet war. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin Tabletten Clarithromycin wird über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Starke Inhibitoren dieses Enzyms können daher die Metabolisierung von Clarithromycin hemmen, was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Clarithromycin führt. Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Metabolisierung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Clarithromycin und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Wenn Clarithromycin eindeutig indiziert ist, kann es notwendig sein, die Dosis von Clarithromycin zu erhöhen und die Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen. Weiterhin könnte eine Überwachung der Plasmaspiegel des CYP3A4-Induktors nötig sein, da diese wegen der durch Clarithromycin verursachten Hemmung von CYP3A4 erhöht sein können (siehe auch in den entsprechenden Produktinformationen für den verwendeten CYP3A4-Induktor). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einem Anstieg und einer Verringerung im Serumspiegel, verbunden mit einem erhöhten Uveitis-Risiko. Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt oder wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen; gegebenenfalls sollten eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin Starke Induktoren des Cytochrom-P450- Stoffwechselsystems wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und so die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während sie die Plasmaspiegel von 14-OH-Clarithromycin, einem ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten, erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Enzyminduktoren die beabsichtigte therapeutische Wirkung beeinträchtigt werden. Fluconazol Die gleichzeitige Anwendung von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin führte bei 21 gesunden Probanden zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentration (C min) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC (Area Under the Curve) um 33 % bzw. 18 %. Die Steady- State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurden nicht signifi kant durch die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Ritonavir Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir (3-mal täglich 200 mg), wurde die Metabolisierung von Clarithromycin (2- mal täglich 500 mg) gehemmt, wodurch sich die Werte für C max, C min und AUC um 31 %, 182 % und 77 % erhöhten. Die Bildung des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten war nahezu komplett gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion üblicherweise nicht empfohlen, die Tagesdosis an Clarithromycin sollte aber 1 g nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance zwischen 30 und 60 ml/min sollte die Clarithromycin Dosis um 50 % und bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min um 75 % reduziert werden. Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquivanir angewendet wird (siehe Abschnitt unten Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen ). Interaktion bei Behandlungen zur Eradikation von H. pylori Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzeitiger Gabe erhöht sein können, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der empfohlenen Dosis gibt es keine klinisch signifi kante Interaktion zwischen Clarithromycin und Lansoprazol. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch auftreten, wenn es gleichzeitig mit Antazida oder Ranitidin angewendet wird. 3

4 Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es gibt keine pharmakokinetischen Interaktionen mit relevanten Antibiotika, die zur Eradikation von H. pylori angewendet werden. Auswirkungen von Clarithromycin Filmtabletten auf andere Arzneimittel Clarithromycin inhibiert das Stoffwechselenzym CYP3A4 und das Transportprotein P-Glykoprotein. Das Ausmaß der Hemmung bei verschiedenen CYP3A4 Substraten ist schwierig vorherzusagen. Deshalb sollte Clarithromycin während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden nicht eingesetzt werden, es sei denn Plasmaspiegel, Wirkungen oder Nebenwirkungen des CYP3A4-Substrates können streng überwacht werden. Eine Dosisreduktion der Arzneimittel die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden kann erforderlich sein, falls diese zusammen mit Clarithromycin angewendet werden. Alternativ kann auch die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Behandlung mit Clarithromycin unterbrochen werden. CYP3A-basierte Wechselwirkungen Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, das als CYP3A-Hemmer bekannt ist, und einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern könnten. Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche als CYP3A-Enzymsubstrate bekannt sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat einen engen Sicherheitsspielraum aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat weitgehend über dieses Enzym verstoffwechselt wird. Dosisanpassungen können in Betracht gezogen werden und wenn möglich sollten die Serumkonzentrationen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden. Von den folgenden Arzneimitteln oder Arzneimittelklassen ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie über das gleiche CYP3A-Isoenzym verstoffwechselt werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Mutterkornalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin), Pimozid, Quinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Arzneimittel, mit denen Wechselwirkungen durch ähnliche Mechanismen über andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom-P450-Systems bestehen, sind u. a. Phenytoin, Theophyllin und Valproat. Antiarrhythmika Fälle von Torsades de Pointes wurden bei Patienten beschrieben, bei denen Clarithromycin zusammen mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Diese Kombination sollte deshalb vermieden oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid streng kontrolliert werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme bezüglich einer Verlängerung des QT-Intervalls überwacht werden. Bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Omeprazol Gesunden erwachsenen Probanden wurde Clarithromycin (alle 8 Stunden 500 mg) in Kombination mit Omeprazol (täglich 40 mg) verabreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin erhöht (C max, AUC 0-24 und t 1/2 erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale ph-wert betrug bei alleiniger Gabe von Omeprazol 5,2 und bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin 5,7. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil Jeder dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren wird zumindest teilweise über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann durch gleichzeitig angewendetes Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil würde wahrscheinlich zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Phosphodiesterase-Inhibitoren führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin sollte eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil in Betracht gezogen werden. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie bei anderen Makroliden wurde beobachtet, dass Clarithromycin die Konzentrationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde über eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig einnahmen, berichtet. Die Patienten sollten in Bezug auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden. Auch bei Patienten, die Atorvastatin oder Rosuvastatin gleichzeitig mit Clarithromycin einnahmen, wurde selten über eine Rhabdomyolyse berichtet. Bei Anwendung mit Clarithromycin sollte Atorvastatin oder Rosuvastatin in den geringstmöglichen Dosen verabreicht werden. Es sollte eine Anpassung der Statindosis oder die Anwendung eines Statins, das nicht über CYP3A metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin oder Pravastatin), in Betracht gezogen werden. Theophyllin, Carbamazepin Ergebnisse von klinischen Studien weisen darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines dieser Arzneimittel mit Clarithromycin ein geringer, aber statistisch signifikanter (p 0,05) Anstieg der Plasmakonzentrationen von Theophyllin bzw. Carbamazepin auftrat. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden. Tolterodin Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über die 2D6-Isoform des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft der identifi zierte Weg der Metabolisierung jedoch über CYP3A. In dieser Untergruppe der Population führt eine Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Bei der Population der Langsam- Metabolisierer kann, wenn CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Clarithromycin vorhanden sind, eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung erforderlich sein. Benzodiazepine Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (zweimal täglich 250 mg), war die AUC von Midazolam nach intravenöser Anwendung 2,7-fach, nach oraler Anwendung 7-fach erhöht. Die gleichzeitige orale Anwendung von Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Midazolam muss der Patient streng überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für andere Benzodiazepine, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, insbesondere Triazolam, aber auch Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 verstoffwechselt werden (Tetrazepam, Nitrazepam, Lorazepam) sind Wechselwirkungen mit Clarithromycin unwahrscheinlich. Nach dem Inverkehrbringen wurden Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme 4

5 Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen Atazanavir Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, wobei es Belege für eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) mit Atazanavir (einmal täglich 400 mg) führte zu einer 2-fachen Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Clarithromycin und einer um 70 % verringerten systemischen Verfügbarkeit von 14-OH- Clarithromycin bei einer um 28 % erhöhten AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduzierung erforderlich sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunkvon Clarithromycin und Triazolam beschrieben. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus Die gleichzeitige orale Anwendung von Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus führt zu einem mehr als zweifachen Anstieg der C min-spiegel sowohl von Ciclosporin als auch von Tacrolimus. Vergleichbare Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Zu Beginn einer Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die bereits eines dieser Immunsuppressiva einnehmen, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus streng überwacht werden und die Dosis wie erforderlich reduziert werden. Wenn die Behandlung mit Clarithromycin bei diesen Patienten unterbrochen wird, ist wiederum eine strenge Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um die Dosis anzupassen. Antikoagulantien Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Warfarin oder Phenprocoumon erhalten, kann zu einer Potenzierung der Wirkung von Warfarin oder Phenprocoumon führen. Die Prothrombinzeit sollte bei diesen Patienten häufig überwacht werden. Andere Arzneimittelwechselwirkungen Colchicin Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch den Effl ux-transporter P-Glykoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen. Die Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Digoxin Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Effl ux-transporter P- Glykoprotein (Pgp) ist. Von Clarithromycin ist bekannt, dass es Pgp hemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin zusammen angewendet werden, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Digoxin führen. Erhöhte Digoxin- Serumkonzentrationen bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, wurden auch bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen, die mit einer Digoxin-Vergiftung konsistent sind, einschließlich potentiell letaler Herzrhythmusstörungen. Wenn Patienten gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin- Serumkonzentrationen sorgfältig überwacht werden. Zidovudin Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann eine verminderte Plasmakonzentration von Zidovudin im Steady-State zur Folge haben. Da Clarithromycin die Aufnahme von gleichzeitig verabreichtem oralen Zidovudin zu stören scheint, kann diese Wechselwirkung durch eine um vier Stunden versetzte Einnahme der Clarithromycinund Zidovudin-Dosen weitgehend vermieden werden. Diese Wechselwirkung tritt nicht bei pädiatrischen HIV-Patienten auf, die eine Clarithromycin-Suspension mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnehmen. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin über eine intravenöse Infusion verabreicht wird. Phenytoin und Valproat Es gibt spontane oder veröffentlichte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren einschließlich Clarithromycin mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie über CYP3A verstoffwechselt werden (z. B. Phenytoin und Valproat). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin wird empfohlen, die Serumspiegel dieser Arzneimittel zu bestimmen. Es wurde über erhöhte Serumspiegel berichtet. Andere ototoxische Arzneimittel, insbesondere Aminoglykoside Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden, sollte während und nach der Behandlung die Gleichgewichts- und Hörfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). tion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis durch eine geeignete Darreichungsform des Clarithromycins um 75 % verringert werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Proteaseinhibitoren sollte eine Clarithromycin-Dosis von 1000 mg/ Tag nicht überschritten werden. Itraconazol Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, die zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechselwirkung führen. Clarithromycin kann die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten eng in Bezug auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung überwacht werden. Saquinavir Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, wobei es Belege für eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Saquinavir (Weichgelatinekapseln, dreimal täglich 1200 mg) führte bei 12 gesunden Probanden dazu, dass der Steady-State-AUC-Wert und der C max-wert von Saquinavir 177 % bzw. 187 % höher war als bei der alleinigen Verabreichung von Saquinavir. Der AUC-Wert und der C max-wert von Clarithromycin lag ca. 40 % höher als bei der alleinigen Verabreichung von Clarithromycin. Wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Dosen/Darreichungsformen für begrenzte Zeit gleichzeitig eingenommen werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Weichgelatinekapseln sind nicht unbedingt für die Wirkungen repräsentativ, die sich bei Anwendung von Saquinavir- Hartgelatinekapseln zeigen. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt für die Wirkungen repräsentativ, die bei einer Saquinavir-/Ritonavir-Therapie zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, sollten die möglichen Wirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin berücksichtigt werden (siehe Abschnitt Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin Filmtabletten ). Verapamil Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, wurden Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet. 5

6 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Daten über die Anwendung von Clarithromycin im ersten Trimester bei mehr als 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder Nebenwirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die im ersten Trimester mit Clarithromycin behandelt wurden, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Fehlgeburtsrisiko. Derzeit stehen keine anderen relevanten epidemiologischen Daten zur Verfügung. Ergebnisse von Tierversuchen belegen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin sollte Schwangeren nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden. Stillzeit Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb kann es bei gestillten Säuglingen zu Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute kommen, so dass das Stillen möglicherweise unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht werden. Der Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es liegen keine Daten über Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor. Bei diesen Tätigkeiten sollte die Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen wie Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit in Betracht gezogen werden. 4.8 Nebenwirkungen a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Clarithromycin-Therapie sind sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Populationen Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen. Diese Nebenwirkungen weisen gewöhnlich eine milde Intensität auf und sind mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolid-Antibiotika konsistent (siehe Absatz b in Abschnitt 4.8). Bei den klinischen Prüfungen gab es bezüglich der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen keinen signifikanten Unterschied zwischen der Patientenpopulation mit und der Patientenpopulation ohne vorbestehende mykobakterielle Infektionen. b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen In diesem Abschnitt werden die Nebenwirkungen wie folgt bewertet: Sehr häufig ( 1/10) Häufig ( 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100) Selten ( 1/ bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) (siehe Tabelle 1 Seite 7) c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen In sehr seltenen Fällen wurde ein Leberversagen mit letalem Ausgang berichtet, das gewöhnlich mit schweren Grunderkrankungen und/oder der gleichzeitigen Anwendung anderer Arzneimittel in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 4.4). Besonders sollte auf Diarrhö geachtet werden, da bei der Anwendung fast aller antibakteriellen Wirkstoffe einschließlich Clarithromycin über eine Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) berichtet wurde, deren Schweregrad von einer leichten Diarrhö bis zu einer letalen Kolitis reichen kann (siehe Abschnitt 4.4). Über Fälle von pseudomembranöser Kolitis wurde bei Anwendung fast aller antibakteriell wirksamen Substanzen, einschließlich Clarithromycin, berichtet, wobei der Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, die während oder kurz nach der Behandlung an Durchfall leiden (siehe Abschnitt 4.4). Bei schweren akuten Überempfi ndlichkeitsreaktionen wie z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sollte die Clarithromycin-Therapie sofort unterbrochen und dringend mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wie bei anderen Makroliden wurden für Clarithromycin selten eine Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Tachykardie und Torsade de pointes beschrieben (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). In einigen der Berichte über eine Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol angewendet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Nach dem Inverkehrbringen wurde über eine Colchicin-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin insbesondere bei älteren Patienten und/oder Patienten mit Niereninsuffizienz berichtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Selten wurde eine Hypoglykämie berichtet, wobei einige dieser Fälle bei Patienten auftraten, die gleichzeitig mit oralen Hypoglykämika oder Insulin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Nach dem Inverkehrbringen wurden Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS, z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam berichtet. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit Warfarin oder Phenprocoumon besteht das Risiko einer schweren Hämorrhagie sowie eines signifikanten Anstiegs der INR und der Prothrombinzeit. Wenn Patienten gleichzeitig mit Clarithromycin und oralen Antikoagulantien behandelt werden, sollten INR und Prothrombinzeiten häufig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Spezielle Population: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Absatz e) d. Pädiatrische Populationen Es wurden klinische Prüfungen an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren mit einer pädiatrischen Clarithromycin-Suspension durchgeführt. Deshalb sollte bei Kindern unter 12 Jahren die pädiatrische Clarithromycin-Suspension angewendet werden. Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gleich sind wie bei Erwachsenen. e. Andere spezielle Populationen Immungeschwächte Patienten Bei AIDS-Patienten und Patienten mit anderweitig geschwächtem Immunsystem, die über längere Zeiträume wegen mykobakterieller Infektionen mit Clarithromycin in höheren Dosierungen behandelt wurden, war es oft schwierig, Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Clarithromycin-Therapie zusammenhingen, von zugrundeliegenden Anzeichen der HIV-Erkrankung (HIV: Humanes Immundefizienz-Virus) oder einer interkurrenten Krankheit zu unterscheiden. Bei erwachsenen Patienten, die mit einer Tagesdosis von 1000 mg bzw mg Clarithromycin behandelt wurden, wurden am häufigsten folgende Nebenwirkungen beobachtet: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen, 6

7 Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Häufig 1/100 bis < 1/10 Gelegentlich 1/1.000 bis < 1/100 Sehr selten < 1/ Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Infektionen und parasitäre Erkrankungen orale Candidiasis Candidiasis, Vaginalinfektion Erysipel, Erythrasma Blut und Lymphsystem Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie allergische Reaktionen von Urtikaria und leichten Hauterscheinungen bis hin zur Anaphylaxie Anorexie, verminderter Appetit Agranulozytose, Thrombozytopenie anaphylaktische Reaktion Schlaflosigkeit Angstzustände psychotische Störung, verwirrter Zustand, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzination, abnorme Träume Dysgeusie, Kopfschmerzen, Störungen des Geruchssinns, Geschmacksstörung d. h. metallischer oder bitterer Geschmack Gefäßerkrankungen Erkrankungen des Diarrhö, Erbrechen, Gastrointestinaltrakts Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulaturund Bindegewebserkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Anwendungsstelle Untersuchungen anormale Leberfunktionstests Benommenheit, Somnolenz, Tremor Schwindel, Hörbeeinträchtigung, Tinnitus Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, Palpitationen Gastritis, Stomatitis, Glossitis, Blähbauch, Verstopfung, trockener Mund, Aufstoßen, Blähungen Leberfunktionsstörungen, welche üblicherweise vorübergehend und reversibel sind; Cholestase, Hepatitis, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht Parästhesien reversibler Hörverlust Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere nach gleichzeitiger Gabe mit Antidiabetika und Insulin Krampfanfälle, Ageusie, Parosmie, Anosmie Taubheit Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie Hämorrhagie akute Pankreatitis; Berichte von pseudomembranöser Kolitis unter Clarithromycin, deren Schweregrad zwischen mild bis lebensbedrohend liegen kann; reversible Zahnverfärbung und Zungenverfärbung Über tödliches Leberversagen wurde vor allem bei Patienten berichtet, die an einer Grunderkrankung der Leber litten oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen; hepatozelluläre Gelbsucht Ausschlag, Hyperhidrose Pruritus, Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) erhöht Arthralgie, Myalgie Unwohlsein, Asthenie, Brustschmerz, Schüttelfrost, Müdigkeit Serum-Kreatinin erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht Myopathie, Verschlimmerung von Myastheniagravis-Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) Nierenversagen, interstitielle Nephritis International Normalized Ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Urinfarbe anormal 7

8 Anstieg von Serum-Glutamat-Oxalacetat- Transferase (SGOT) und Serum-Glutamat- Pyruvat-Transferase (SGPT). Zusätzlich traten mit geringer Häufigkeit u. a. Dyspnoe, Schlaflosigkeit und trockener Mund auf. Die Inzidenzen waren bei mit 1000 mg und 2000 mg behandelten Patienten vergleichbar, aber gewöhnlich 3- bis 4-mal so häufig bei Patienten, die eine Tagesdosis von 4000 mg Clarithromycin erhielten. Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden bei der Auswertung der Laborwerte jeweils die Werte analysiert, die sich außerhalb der schwerwiegend anormalen Werte (d. h. der extremen Ober- bzw. Untergrenze) für den betreffenden Test befanden. Ausgehend von diesen Kriterien wiesen etwa 2 % bis 3 % der Patienten, die täglich 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin erhielten, einen schwerwiegend anormalen SGOT- und SGPT-Anstieg sowie anormal niedrige Leukozyten- und Thrombozytenzahlen auf. Bei einem geringeren Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen waren auch erhöhte Blutharnstoffstickstoff-Werte zu verzeichnen. Bei Patienten, die täglich 4000 mg erhielten, wurde für alle Parameter außer den Leukozyten eine geringfügig höhere Inzidenz anormaler Werte festgestellt. 4.9 Überdosierung Symptome einer Intoxikation Aus Berichten geht hervor, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss. Überdosierungssymptome können mit dem Nebenwirkungsprofil weitgehend übereinstimmen. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Anamnese nahm 8 Gramm Clarithromycin ein und zeigte danach eine veränderte mentale Verfassung, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie. Therapie bei Intoxikation Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Überdosierung. Die Clarithromycin-Serumspiegel können nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse reduziert werden. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Überdosierung auftreten, sollten durch Magenspülung und entsprechende unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Schwere akute allergische Reaktionen, z. B. anaphylaktischer Schock, wurden sehr selten beobachtet. Beim Auftreten der ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Clarithromycin abgebrochen werden und die erforderlichen Maßnahmen müssen unverzüglich eingeleitet werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring. ATC-Code J01FA09 Wirkungsweise Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt. Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp). Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rrns ist die Affi nität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB- Phänotyp). Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung. Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz. Grenzwerte Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt: Siehe Tabelle 2 unten. Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben. Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und studien (Stand: Dezember 2012): Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Streptococcus pyogenes Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Haemophilus influenzae $ Helicobacter pylori 1 Moraxella catarrhalis Andere Mikroorganismen Chlamydophila pneumoniae Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium intrazellulare Mycobacterium kansasii Mycoplasma pneumoniae Tabelle 2: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte Erreger Sensibel Resistent Staphylococcus spp. 1 mg/l > 2 mg/l Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Streptococcus pneumoniae 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Haemophilus influenzae 1 mg/l > 32 mg/l Moraxella catarrhalis 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Helicobacter pylori 0,25 mg/l > 0,5 mg/l 8

9 Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus (Methicillinsensibel) Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) + Streptococcus pneumoniae Ω Andere Mikroorganismen Mycobacterium fortuitum Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. $ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich. + In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %. 1 Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten 50 %. Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10%. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Clarithromycin wird nach oraler Anwendung schnell und gleichmäßig im Gastrointestinaltrakt primär im Jejunum resorbiert, unterliegt aber einem ausgeprägten First-pass Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette zu 250 mg Clarithromycin beträgt ungefähr 50 %. Die Resorption wird durch Nahrung leicht verzögert, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Deshalb können Clarithromycin Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Durch seine chemische Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Spitzenplasmakonzentrationen von 1-2 μg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach Einnahme von 250 mg zweimal täglich beobachtet. Nach der Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich lag die Spitzenplasmakonzentration bei 2,8 μg/ml. Nach der Anwendung von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit Spitzenplasmakonzentrationen von 0,6 μg/ml. Das Steady-State wird innerhalb von 2 Behandlungstagen erreicht. Verteilung Clarithromycin penetriert gut in die verschiedenen Gewebe mit einem berechneten Verteilungsvolumen von l. Clarithromycin erreicht in manchen Geweben Konzentrationen, die um ein Mehrfaches gegenüber dem Wirkstoffspiegel im Blutkreislauf erhöht sind. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch in die Magenschleimhaut. Die Plasmaproteinbindung von Clarithromycin beträgt bei therapeutischen Konzentrationen ungefähr 80 %. Biotransformation und Elimination Clarithromycin wird schnell und umfassend in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel erfolgt hauptsächlich über N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung in Position C 14. Die Pharmakokinetik ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des Lebermetabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshalbwertszeit erhöht sich von 2-4 Stunden nach Gabe von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich auf 5 Stunden nach Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy- Metaboliten liegt zwischen 5 und 6 Stunden. Nach oraler Gabe von radioaktivem Clarithromycin wurden % der Aktivität in den Faeces wiedergefunden. Circa % des Clarithromycins werden als unveränderter Wirkstoff im Urin gesammelt. Dieser Anteil ist erhöht, wenn die Dosis gesteigert wird. Niereninsuffizienz erhöht die Clarithromycinspiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht reduziert wird. Die totale Plasma-Clearance wurde berechnet mit ungefähr 700 ml/min, bei einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min. Bestimmte Patientengruppen Einschränkung der Nierenfunktion: Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängt. Bei allen Spezies wurden erste Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; dort traten Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen auf. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Wirkstoffkonzentrationen sind im Einzelnen nicht bekannt, aber die toxischen Dosen lagen deutlich über den für Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Kardiovaskuläre Fehlbildungen wurden bei Ratten, die mit Dosen von 150 mg/kg/ Tag behandelt wurden, beobachtet. Bei in vitro- und in vivo-studien mit Clarithromycin wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin bei Dosierung der zweifachen Menge der klinischen Dosis bei Kaninchen (i.v) und bei Dosierung der 10fachen Menge der klinischen Dosis bei Affen (p.o.) zu einer erhöhten Inzidenz von spontanen Aborten führte. Diese Dosen waren maternal toxisch. Bei Studien mit Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen, die Dosierungen, die dem 70fachen der klinischen Dosis entsprachen, erhielten, traten Gaumenspalten mit unterschiedlicher Inzidenz (3-30 %) auf. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstige Bestandteile Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat Povidon K 30 Hochdisperses Siliciumdioxid Talkum Filmüberzug: Hyprolose Hypromellose Propylenglycol Sorbitanoleat Chinolingelb (E 104) Titandioxid (E 171) Vanillin 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen 14 Filmtabletten 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße Holzkirchen 9