Antiemetika: Aktuelle Therapie-Strategien

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1 Karin Jordan, Christoph Sippel, Dagmar Roßberg, Hans-Joachim Schmoll,Klinik für Innere Medizin IV,Onkologie/ Hämatologie, Halle. 01. August 2007 Antiemetika: Aktuelle Therapie-Strategien Nach wie vor zählen Übelkeit und Erbrechen zu den unangenehmsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie (Tabelle 1). Die Prävention und Behandlung des Chemotherapie-induzierten Erbrechens ist daher einer der wichtigsten Bestandteile der supportiven Therapie. Nachdem durch die Entwicklung der 5-HT -Rezeptorantagonisten (5-HT -RA) Anfang der 90er Jahre ein wahrer Durchbruch in der antiemetischen Therapie gelang, wurde dieser nunmehr durch die Einführung der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-RA) maßgeblich verbessert. Durch die Kombination eines 5-HT -Rezeptorantagonisten mit einem Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten und einem Steroid können Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen inzwischen bei 70-90% der Patienten verhindert werden. Dieses Ergebnis setzt jedoch eine optimale an den aktualisierten MASCC bzw. ASCO Guidelines angelehnte antiemetische Prophylaxe voraus. Pathophysiologie des Chemotherapie-induzierten Erbrechens Die Einteilung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen erfolgt nach zeitlichen Gesichtspunkten in Formen. In klinischen Alltag spielen das akute und verzögerte Erbrechen die Hauptrolle. akutes Erbrechen/Übelkeit: innerhalb der ersten 24 h nach Chemotherapie auftretend, hauptsächlich durch Serotonin-Freisetzung aus enterochromaffinen Zellen vermittelt. verzögertes Erbrechen/Übelkeit: nach 24h bis 5 Tagen nach Chemotherapie auftretend, hauptsächlich durch Substanz-P-Vermittlung. antizipatorisches Erbrechen/Übelkeit: Auftreten erst nach erfolgter Chemotherapie möglich, Folge klassischer Konditionierung nach vorausgegangener Übelkeit und Erbrechen. Medikamentös nicht gut behandelbar. 0 1 Risikofaktoren für Übelkeit und Erbrechen Das emetogene Potential der Chemotherapie gilt als Hauptrisikofaktor für das Zytostatikainduzierte Erbrechen. Die Einteilung der einzelnen Chemotherapeutika erfolgt in 4 Risikoklassen (Tabelle 2 und ). Die Kenntnis dieser Risikoklassen ist insofern von wesentlicher Bedeutung, da sich die antiemetische Prophylaxe danach ausrichtet. Bei der Kombination von z.b. zwei gering emetogenen Chemotherapeutika bleibt das Emesis-Risiko gering. Es ergibt sich kein additiver Effekt [4, 5]. Als patientenbezogene Risikofaktoren für Erbrechen gelten: regelmäßiger geringer Alkoholgenuss, weibliches Geschlecht, Alter < 5 Jahre, vorbestehende Reisekrankheit und

2 vorausgegangene Chemotherapie sowie vorbestehende Übelkeit. Antiemetische Medikamente Die wichtigsten Substanzklassen sind die 5-HT -RA, Steroide und NK-1-RA. Substituierte Benzamide wie z.b. das Metoclopramid haben an Bedeutung verloren [4, 6]. In Tabelle 4 sind die derzeit verfügbaren Antiemetika mit ihrem jeweiligen Angriffspunkt und ihrer antiemetischen Wirkung aufgeführt. 5-HT -Rezeptor-Antagonisten (5-HT -RA) Die 5-HT -RA haben die antiemetische Therapie zu Beginn der 90er Jahre förmlich revolutioniert. Sie sind für die Prophylaxe des akuten Erbrechens bei moderat und hoch emetogenen Chemotherapien indiziert (Tabelle 5). In der Prophylaxe des verzögerten Erbrechens ist ihr Stellenwert sehr gering. Im Wesentlichen sind die 5-HT -RA bei äquipotenter Dosierung als ebenbürtig zu betrachten [7]. Bei Einsatz der 5-HT -RA sollten einige Grundregeln beachtet werden, um eine maximale Wirkung und Kosten-Nutzen-Relation zu erzielen: geringste wirksame Dosis ist ausreichend bei Blockade aller Rezeptoren führt eine Dosissteigerung nicht zu einer zusätzlichen Wirkung, tägliche Einmalgabe ist ausreichend zahlreiche randomisierte Studien zeigten eine Vergleichbarkeit von Einmal- und Mehrfachgabe, orale Gabe ist der intravenösen Gabe gleichwertig bei guter oraler Bioverfügbarkeit (50-80%). Metabolismus der 5-HT -RA und Cytochrom-P450-Polymorphismus Zunehmend wird die unterschiedliche Metabolisierung der einzelnen 5-HT -Rezeptor- Antagonisten durch das Cytochrom P450-(CYP)-Enzymsystem und dessen Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6 und CYPA4 diskutiert. Es sind CYP2D6-Allele bekannt, bei denen die Enzymaktivität reduziert, vollständig fehlt oder gesteigert ist. Bei ca. 7% der weißen Bevölkerung liegt eine Defizienz dieses Enzyms (schlechte Metabolisierer) vor, wohingegen 1,5-5% sehr hohe CYP2D6- Aktivitäten aufweisen (ultraschnelle Metabolisierer). So können 5-HT -Rezeptor-Antagonisten, die mit dem interindividuell polymorphen CYP2D6 interagieren, schnell bzw. langsam metabolisiert werden. Dazu gehört z.b. das Tropisetron [8]. Granisetron und Palonosetron werden nicht über das CYP2D6 Isoenzym metabolisiert. Größere Studien zur klinischen Relevanz gibt es bisher nicht Steroide Der antiemetische Wirkmechanismus der Steroide ist nicht detailliert bekannt. Dennoch gelten sie bei fehlenden Kontraindikationen als fester Bestandteil jeder antiemetischen Prophylaxe (Tabelle 6). Steroide werden sowohl für die Prophylaxe der akuten als auch der verzögerten Form des Erbrechens eingesetzt. Aus Praktikabilitätsgründen wird eine Dosierung von 8 mg Dexamethason 1 x täglich sowohl für die akute und verzögerte Phase sowohl bei der hoch und moderat emetogenen Chemotherapie empfohlen. Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant ist derzeit der einzige zugelassene Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist, der für die Prophylaxe der Emesis bei cisplatinhaltiger Chemotherapie und moderat emetogener Chemotherapie zugelassen ist (Tab. 7). Studien zufolge kann durch die zusätzliche Gabe von Aprepitant das Auftreten von akutem und besonders verzögertem Erbrechen in bis zu 20% der

3 Fälle bei hoch emetogenen Chemotherapien gesenkt werden [2,,9]. Weitere Antiemetika Metoclopramid: Die Indikation für den Einsatz von Metoclopramid besteht nur noch als Rescue- Medikation bei Therapieversagern (s.u.). Üblicherweise werden -4x tgl Trpf. (8-10 mg) Metoclopramid gegeben. Der Firstline- Einsatz zur Prophylaxe des akuten Erbrechens wird heute nicht mehr empfohlen. Neuroleptika: Der antiemetische Effekt der Neuroleptika (z.b. Haloperidol, Promethazin) ist wesentlich geringer ausgeprägt als bei Metoclopramid. Wie auch bei den Benzodiazepinen steht eher die gewünschte psychische Distanzierung im Vordergrund dieser Therapie. In den letzten Jahren hat das atypische Neuroleptikum Olanzapin (Zyprexa ) an Bedeutung gewonnen. In einer allerdings recht kleinen sehr aktuellen Studie konnte durch die Kombination von Olanzapin, Dexamethason und Palonosetron sehr gute Ansprechraten in der akuten und verzögerten Phase erzielt werden [10]. Benzodiazepine: Benzodiazepine (z.b. Lorazepam, Diazepam) haben keine primäre antiemetische Wirkung. Allerdings sollte diese Substanzgruppe nicht unterschätzt werden, da sie durch ihre anxiolytische Wirkung und ihren sedierenden Effekt insbesondere beim antizipatorischen Erbrechen und beim unstillbaren Erbrechen sehr wirkungsvoll sein kann. Antihistaminika: Obwohl sie häufig verwendet werden, konnte für Antihistaminika nie eine antiemetische Aktivität beim chemotherapiebedingten Erbrechen nachgewiesen werden. Wirkung zeigen Antihistaminika bei labyrinthär ausgelöstem Schwindel. Da z.b. Dimenhydrinat extrapyramidale Störungen verhindern kann, wurde es früher als Adjuvans in Kombination mit Metoclopramid eingesetzt. Antiemetische Prophylaxe/ Therapie Die antiemetischen Prophylaxeempfehlungen orientieren sich an den MASCC-Guidelines, ASCO-Guidelines und den NCCN-Guidelines [4, 5, 11]. Prophylaxe akute Phase (bis 24h nach Chemotherapieende) Klar definierte Leitlinien bestehen für die Prophylaxe der hoch emetogenen Chemotherapie. Jeder Patient mit hoch emetogener Chemotherapie sollte eine Kombinationstherapie bestehend aus einem 5-HT -RA, NK-1-RA und einem Steroid erhalten (Tabelle 8).Die Prophylaxe der moderat emetogenen Chemotherapie sieht auf jeden Fall eine Kombination aus 5-HT -RA und einem Steroid vor. Patienten, die ein entsprechendes Risikoprofil aufweisen oder eine hoch-moderat emetogene Chemotherapie erhalten, (cyclophosphamid- und/oder anthrazyklinhaltige Chemotherapie laut ASCO) sollten zusätz lich einen NK-1-RA einnehmen. In der Prophylaxe der gering emetogenen Chemotherapie reicht die Gabe eines Steroids. Hier kommt es oft zur Übertherapie, z.b. wird mit einer Docetaxel- oder Paclitaxel-Therapie routinemäßig keine 5-HT -RA benötigt.bei minimal emetogener Chemotherapie ist keine antiemetische Prophylaxe notwendig. 7 Prophylaxe verzögerte Phase:24h bis 5 Tage nach Chemotherapie Das Auftreten von verzögertem Erbrechen wird häufig unterschätzt, so dass oftmals keine adäquate Vorbeugung erfolgt. Die Prophylaxe des verzögerten Erbrechens bei hoch emetogener Chemotherapie sollte aus einem Steroid plus einem NK-1-RA bestehen (Tab. 8). Die zusätzliche Gabe eines 5-HT -RA ist routinemäßig nicht notwendig. Bei der moderat emetogenen

4 Chemotherapie sollte ein NK-1-RA gegeben werden, wenn er Bestandteil der akuten Prophylaxe war. In allen anderen Fällen wird die Gabe eines Steroids empfohlen. Bei Kontraindikationen gegen die Steroidgabe kann ein 5-HT -RA eingesetzt werden. Obwohl es in den Leitlinien nicht mehr empfohlen wird, kann an Stelle des 5-HT -RA auch Metoclopramid eingesetzt werden. Bei der gering und minimal emetogenen Chemotherapie muss keine routinemäßige antiemetische Prophylaxe erfolgen. 8 Management bei nicht ausreichender antiemetischer Wirksamkeit Bei Erbrechen oder Übelkeit trotz Prophylaxe führt eine wiederholte Gabe der zuvor verabreichten Antiemetika meist nicht zu dem gewünschten Erfolg; dies gilt insbesondere auch für 5-HT -RA. Bei Patienten, die eine Kombination aus einem 5-HT -RA und Steroid erhalten haben, sollte zusätzlich einen NK-1-RA gegeben werden. Allerdings ist bis dato nicht geklärt, ob dieser in der Lage ist, bereits gebundene Substanz P aus der Bindungsstelle am Neurokinin- Rezeptor zu lösen. Bei anhaltendem Erbrechen kann auch der Einsatz von Metoclopramid, Benzodiazepinen oder Neuroleptika wirksam sein. Aus eigenen Erfahrungen und gestützt durch neuere Studiendaten kann der Einsatz des atypischen Neuroleptikums Olanzapin (5-10 mg 1x tgl.) erfolgversprechend sein [10]. Parallel zur medikamentösen Therapie müssen stets andere Ursachen, wie z.b. emetogene Komedikation (z.b. Imipenem), Hirnmetastasen oder gastrointestinale Obstruktionen, bedacht bzw. abgeklärt werden. Brennpunkte Welche Rolle spielt der 5-HT -RA in der Prophylaxe des verzögerten Erbrechens? In der Prophylaxe des verzögerten Erbrechens ist die Effektivität der 5-HT -RA aus klinischer und aus pathophysio logischer Sicht umstritten. Es konnte gezeigt werden, dass 5- Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) als Metabolit des Serotonins 6 h nach der Chemotherapie seinen Ausschüttungspeak aufweist [12] und nach 16 h seinen Ausgangswert wieder erreicht hat (s. Abb. 1). Daher liegt nahe, dass dem verzögerten Erbrechen vom Serotoninstoffwechsel abweichende Pathomechanismen zugrunde liegen. Diese Annahme wird durch eine veröffentlichte Metaanalyse gestützt, in der gezeigt werden konnte, dass der Einsatz von 5-HT - RA 24h nach Chemotherapieende keinen zusätzlichen antiemetischen Schutz erbringt [1]. Welche Antiemetika sollten bei MehrtagesChemotherapien verwendet werden? In den aktuellen MASCC-Leitlinien ist die Kombination aus einem 5-HT -RA und einem Steroid bei moderat und hoch emetogener Chemotherapie an den Tagen der Chemotherapie empfohlen [5]. Randomisierte vollpublizierte Studien ergebnisse zum Einsatz von Aprepitant bei Mehrtageschemotherapien existieren derzeit noch nicht. Allerdings gab es auf dem diesjährigen ASCO erste Hinweise zur Sicherheit und Effektivität von Aprepitant in Kombination mit Granisetron und Dexamethason bei Mehrtages-Chemotherapien [14]. 9 Fazit für die Praxis Abschließend eine Zusammenfassung, die beispielhaft das praktische Vorgehen zur antiemetischen Prophylaxe darlegt: Festlegung emetogenes Potentials der Chemotherapie (Tab. 2 und ). Zytostatikum mit dem höchsten emetogenen Potential zählt, kein additiver Effekt durch weitere Zytostatika.

5 Immer prophylaktische Antiemetikagabe vor Start der Chemotherapie entsprechend dem emetogenen Potenzial der Chemotherapie (Tab. 9), auch in der verzögerten Phase. Die orale Gabe der Antiemetika ist der i.v. Gabe ebenbürtig. Bei Therapieversagen zusätzliche Möglichkeiten: Metoclopramid (z.b. Paspertin ) 4x0 Trpf. oder 1 A (1 A= 10 mg) i.v. Lorazepam (z.b. Tavor ) 1-2x 1 mg Olanzapin (Zyprexa ) 1x 5-10 mg Haloperidol (z.b. Haldol ) 1-2x 20 Trpf. oder 1?4-1?2 A (1 A= 5 mg) als Kurzinfusion Promethazin (z.b. Atosil ) 1-x 20 Trpf. oder 1?2 A (1 A= 50 mg) als Kurzinfusion Weitere Informationen unter: und Quelle: Literatur 1. Coates A, Abraham S, Kaye SB et al. On the receiving end-patient perception of the side-effects of cancer chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 198; 19: Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1-antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 200; 21: Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S et al. Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy in high-dose cisplatin treatment. Ann Oncol 2006; 17: Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update J Clin Oncol 2006; 24: Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006; 17: Jordan K, Schmoll HJ, Aapro MS. Comparative activity of antiemetic drugs. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 61: Jordan K, Hinke A, Grothey A et al. A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT -receptor antagonists for acute chemotherapy-induced emesis. Support Care Cancer Kaiser R, Sezer O, Papies A et al. Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6 genotypes. J Clin Oncol 2002; 20: Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 200; 97: Navari RM, Einhorn LH, Loehrer PJ, Sr. et al. A phase II trial of olanzapine, dexamethasone, and palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a Hoosier oncology group study. Support Care Cancer NCCN. National Comprehensive Cancer Network: Antiemesis, Clinical Practice Guidelines in Oncology-v.1. In Edition 2007; v Wilder-Smith OH, Borgeat A, Chappuis P et al. Urinary serotonin metabolite excretion during cisplatin chemotherapy. Cancer 199; 72:

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