ANTIEMETISCHE THERAPIE RICHTLINIEN. Johannes Andel Abt. Innere Medizin II LKH Steyr

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1 ANTIEMETISCHE THERAPIE RICHTLINIEN Johannes Andel Abt. Innere Medizin II LKH Steyr

2 ANTIEMETISCHE THERAPIE Pat. mit fortgeschrittener Krebserkrankung: 40-70% Übelkeit/Erbrechen Trotz Therapiefortschritte Inzidenz und Schweregrad weitgehend unverändert (Oxford Textbook of Palliative Care 2005) - Therapieeffektivität - Anzahl der hochemetogenen Therapien - Datenerhebung

3 ÜBELKEIT - ERBRECHEN DEFINITION Nausea Wahrnehmung, daß Erbrechen auftreten könnte korreliert mit der Inzidenz an Erbrechen Emesis Anzahl von Episoden an Erbrechen

4 CHEMOREZEPTOR TRIGGER ZONE -BRECHZENTRUM ERREGUNG Direkte Erregung des Brechzentrums (z.b. erhöhter Liquordruck, Entzündung im ZNS) Erregung der Chemorezeptortriggerzone (z.b. Pharmaka, bakt. Endotoxine, Urämie, Azidose) Erregung peripherer Rezeptoren (Vagus/Sympathikus) (z.b. GIT, Leber, Pankreas, Peritoneum, Harntrakt, Herz)

5 CHEMOTHERAPIE INDUZIERTES ERBRECHEN PATHOPHYSIOLOGIE Chemorezeptor TriggerZone 4.Ventrikel Brechzentrum

6 Cisplatin Biphasic Pattern of Chemotherapy- Induced Nausea and Vomiting (CINV) Acute Delayed Time (Days)

7 Postcisplatin: Differential Involvement of Neurotransmitters Over Time ACUTE (Day 1) DELAYED (Days 2 5) Serotonindependent mechanisms (peripheral) Substance P dependent mechanisms (central) Hours after cisplatin

8 CHEMOTHERAPIE INDUZIERTES ERBRECHEN DEFINITION Akutes Erbrechen (<24h nach Therapie) - Freisetzung von Serotonin aus dem GI Trakt - Dopamin - Substanz P. - CTx Metaboliten stimulieren die CTZ Spätes (verzögertes) Erbrechen (>24h 5 Tage nach Therapie) - Pathophysiologie weitgehend unklar - Substanz P. - GI Motilität - Dysbalance der NNR Hormone - CTx Metaboliten Antizipatorisches Erbrechen - Konditionierung nach erfolgter Chemotherapie

9 ANTIEMETISCHE THERAPIE WIRKMECHANISMUS Medikamente binden an Rezeptoren Blockade der Neurotransmitter Medikamentöse Bindung an Rezeptoren mehr oder weniger spezifisch

10 ANTIEMETISCHE THERAPIE Antiemetika hoher therapeutischer Index 5-HT3 Rezeptor Antagonisten Ondansetron (Zofran) Granisetron (Kytril) Tropisetron (Navoban) Palonosetron (Aloxi) Steroid Dexamethason (Fortecortin) NK1 Rezeptor Antagonisten Aprepitant (Emend) Dosis/Tag 24mg p.o./8mg i.v. 2mg p.o./1mg i.v. 5mg p.o./i.v. 0,25mg i.v. 8 20mg p.o./i.v mg p.o.

11 Ratio, 5HIAA*/Creatinine Serotonin Excretion During Cisplatin Chemotherapy 10 mol/mmol Induction of Chemotherapy Time (hours) Urinary 5-HIAA profile during cisplatin chemotherapy with ondansetron hydrochloride, dexamethasone, and propofol antiemetic prophylaxis. Values are means of 30 cycles among 10 women who were previously refractory to ondansetron hydrochloride, and dexamethasone. *5-HIAA = 5-hydroxyindoleacetic acid. Adapted from Wilder-Smith OH et al Cancer 1993;72:2240.

12 ANTIEMETISCHE THERAPIE 5-HT3 Rezeptorantagonisten: - Blockierung der Serotonin Wirkung (Akutemesis) - Gutes NW-Profil (Cephalea, Obstipation) - 1x tgl. ausreichend - p.o. = i.v. Applikation - Dosissteigerung Effekt (Rezeptorsättigung) - Aloxi > Kytril > Zofran bzgl. Rezeptoraffinität und HWZ 5-HT3 Rezeptorantagonisten Effizienz: - dzt. keine klare Favorisierung in Metaanalysen (konträre Daten Aloxi vs. Zofran)

13 Dosierungsempfehlung für Serotonin Rezeptor- (5-HT 3 ) Antagonisten bei akuter Emesis SUBSTANZ APPLIKATION DOSIERUNG i.v. Ondansetron oral 8 mg oder 0,15 mg / kg 16 mg* Granisetron i.v. oral 1 mg oder 0,01 mg / kg 2 mg (oder 1 mg**) Dolasetron*** oral 100 mg i.v. Tropisetron oral 5 mg 5 mg Palonosetron i.v. oral 0,25 mg 0,5 mg

14 ANTIEMETISCHE THERAPIE Steroide: - Wirkmechanismus unklar - Prävention der Akut- und Spätemesis durch Studien mehrfach belegt - NW Profil (Immunsupp., BZ, Gastrointest.-NW, Insomnie ) - Keine vergleichende Studien - Dosis Wirkungsbeziehung: mg

15 Dosierungsempfehlungen für Kortikosteroide* (Dexamethason) Hohes Risiko DEXAMETHASON - Akute Emesis - Verzögerte Emesis Dosierung und Schema 20 mg einmal (12 mg einmal bei Aprepitant oder Fosaprepitant)** 8 mg 2 x tägl. für 3-4 Tage (8 mg einmal bei Aprepitant oder Fosaprepitant) Moderates Risiko Geringes Risiko - Akute Emesis 8 mg einmal - Verzögerte Emesis 8 mg tägl. für 2-3 Tage (viele Diskussionsteilnehmer gaben die Dosis als 4 mg 2 x tägl. an) - Akute Emesis 4-8 mg einmal *Obwohl auch andere Kortikosteroide als Dexamethason wirksame Antiemetika sind, hat sich Dexamethason aufgrund seiner Dosierung und seines Schemas in Verbindung mit den zahlreichen verfügbaren Wirkstärken als das Mittel der Wahl in den Guidelines etabliert. **Die 12 mg Dosierung von Dexamethason ist die einzige, die mit Aprepitant in großen randomisierten Studien geprüft wurde.

16 ANTIEMETISCHE THERAPIE NK 1 Rezeptorantagonisten: - Aprepitant (Emend) - Blockade von Substanz P am Rezeptor - Prävention von Akut- und Spätemesis (hoch und moderat emetogene Therapien) - Dosisstufen 125mg und 80mg p.o., 150mg i.v. - NW Profil (Obstipation, Singultus, Cephalea, Fatique) - Verlängerte Steroidexposition durch hepatische Elimination

17 Dosierungsempfehlungen für NK 1 - Rezeptor-Antagonisten* APREPITANT und FOSAPREPITANT** - Akute Emesis - Verzögerte Emesis Dosierung Aprepitant: 125 mg oral, einmal am Tag der Chemotherapie oder Fosaprepitant: 150 mg i.v. einmal am Tag der Chemotherapie Aprepitant 80 mg oral, einmal täglich für 2 Tage nach der Chemotherapie * Derzeit sind Aprepitant und Fosaprepitant die einzigen zugelassenen NK 1 -Antagonisten. ** Fosaprepitant ist ein intravenös verabreichtes Prodrug von Aprepitant und ist nur zur Substitution von oralem Aprepitant (125 mg) am ersten Tag indiziert. Werden am Tag der Chemotherapie Aprepitant oder Fosaprepitant eingesetzt, sollte an den beiden folgenden Tagen jeweils orales Aprepitant (80 mg) gegeben werden. Fosaprepitant wurde aufgrund seines ähnlichen pharmakokinetischen Profils wie Aprepitant zugelassen, nicht aufgrund klinischer Vergleichsstudien mit anderen Antiemetika.

18 % of patients Efficacy: Percentage of Patients Who Remained Free of Vomiting over Time in Cycle Regimen with EMEND* (n=520) 60 p< Acute (0 24 hours) Delayed Control regimen** (n=523) 20 0 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Days since initiation of cisplatin therapy *Ondansetron 32 mg IV + dexamethasone 12 mg PO on day 1; dexamethasone 8 mg PO on days 2 4 **Ondansetron 32 mg IV + dexamethasone 20 mg PO on day 1; dexamethasone 16 mg PO on days 2 4 Adapted from Warr DG et al Eur J Cancer 2005;41: Trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA

19 ANTIEMETISCHE THERAPIE Antiemetika niedriger therapeutischer Index - Blockade der Dopaminrezeptoren bzw. unspez. sedativ - Nicht als Monotherapie, kein Einsatz in der Therapie mit stark emetogenen Substanzen - Vorbehaltlich Patienten mit Intoleranz oder Refraktärität auf konventionelle Therapie - Gegebenenfalls als zusätzliche Therapie

20 ANTIEMETISCHE THERAPIE Antiemetika niedriger therapeutischer Index Dopamin Rezeptorantagonisten Dosis/Tag - Metoclopamid (Paspertin) 10mg 2mg/kg KG/d - Domperidon (Motilium) < 80mg p.o./d - Haloperidol (Haldol) 1-2mg p.o./8-12h, 5mg i.v. - Triflupromazin (Psyquil) 1-3mg i.v./d - Thiethylperazin (Torecan) Benzodiazepine - Diazepam (Valium) <20mg p.o., i.v./d - Lorazepam (Temesta) <4mg p.o., i.v./d Andere - Cannabinoide 1-3mg p.o./d

21 ANTIEMETISCHE THERAPIE Grundsätze - Primäres Ziel: Prophylaxe/Verhinderung der Emesis - Antiemetika zur Vermeidung der Akutemesis 30min. vor Th. - Antiemetische Prophylaxe für Spätemesis Therapiewahl - Chemotherapie - Patientenfaktoren, Nebenwirkungsprofil - Wirksame Einzelsubstanzen (5-HT3 Antagon., NK-1 Antagon., Steroide) - Synergieeffekte durch Kombination

22 MASCC/ESMO LEITLINIEN FÜR DIE ANTIEMETISCHE PROPHYLAXE UND THERAPIE 2011 Definition der 4 Emesis-Risikogruppen HOCH Risiko bei fast allen Patienten (> 90%) MODERAT GERING Risiko bei 30% bis 90% der Patienten Risiko bei 10% bis 30% der Patienten MINIMAL Risiko bei weniger als 10% der Patienten

23 MASCC/ESMO LEITLINIEN FÜR DIE ANTIEMETISCHE PROPHYLAXE UND THERAPIE 2011 Einstufungen der Zytostatika-Substanzen in die Emesis-Risikogruppen - intravenöse Therapie - HOCH MODERAT Cisplatin Mechlorethamin Streptozocin Cyclophosphamid > 1500 mg/m 2 Carmustin Dacarbazin Oxaliplatin Cytarabin > 1000 mg/m 2 Carboplatin Ifosfamid Cyclophosphamid <1500 mg/m 2 Azacitidin Alemtuzumab Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin Irinotecan Bendamustin Clofarabin

24 MASCC/ESMO LEITLINIEN FÜR DIE ANTIEMETISCHE PROPHYLAXE UND THERAPIE 2011 Einstufungen der Zytostatika-Substanzen in die Emesis-Risikogruppen - intravenöse Therapie - GERING Paclitaxel Docetaxel Mitoxantron Topotecan Etoposid Pemetrexed Methotrexat Liposomales Doxorubicin Temsirolimus Ixabepilon Mitomycin Gemcitabin Cytarabin < 1000 mg/m 2 5-Fluorouracil Bortezomib Cetuximab Trastuzumab Catumaxomab Panitumumab

25 MASCC/ESMO LEITLINIEN FÜR DIE ANTIEMETISCHE PROPHYLAXE UND THERAPIE 2011 Einstufungen der Zytostatika-Substanzen in die Emesis-Risikogruppen - intravenöse Therapie - MINIMAL Bleomycin Busulfan Cladribin Fludarabin Vinblastin Vincristin Vinorelbin Bevacizumab

26 MASCC/ESMO LEITLINIEN FÜR DIE ANTIEMETISCHE PROPHYLAXE UND THERAPIE 2011 Einstufungen der Zytostatika-Substanzen in die Emesis-Risikogruppen - orale Therapie - HOCH MODERAT GERING MINIMAL Hexamethylmelamin Procarbazin Cyclophosphamid Temozolomid Capecitabin Tegafur Uracil Etoposid Sunitinib Fludarabin Chlorambucil Hydroxyharnstoff Melphalan Methotrexat Vinorelbin Imatinib Everolimus Lapatinib Lenalidomid Thalidomid 6-Thioguanin Gefitinib Sorafenib Erlotinib

27 Emesis-Risiko bei Strahlentherapie RISIKOSTUFE HOCH MODERAT GERING BEHANDLUNGSORT TBI (Ganzkörperbestrahlung), Total nodale Bestrahlung Oberes Abdomen, Halbkörperbestrahlung, Oberkörperbestrahlung Untere Thoraxregion, Becken, Kopf-Hals- Bereich, Schädel, Craniospinale Achse MINIMAL Extremitäten, Brust

28 ZUSAMMENFASSUNG AKUTE ÜBELKEIT UND ERBRECHEN EMETOGENE RISIKOGRUPPE ANTIEMETIKA Hoch Anthrazyklin Cyclophosphamid (AC) + + Moderat (ohne AC) + Gering Minimal 5HT3 DEX APR 5HT3 DEX APR 5HT3 DEX APR 5HT3 DEX APR PALO DEX PALO + DEX 5HT3 od. DEX od. DRA DEX Keine Routine-Prophylaxe 5HT3 = Serotonin Rezeptor-Antagonist DEX = DEXAMETHASON APR = APREPITANT PALO = PALONOSETRON DRA = Dopamin Rezeptor-Antagonist * ACHTUNG: Ist bei AC-Chemotherapie kein NK1-Rezeptor-Antagonist verfügbar, ist Palonosetron der bevorzugte 5-HT3-Rezeptor-Antagonist. The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010;

29 ZUSAMMENFASSUNG VERZÖGERTE ÜBELKEIT UND ERBRECHEN EMETOGENE ANTIEMETIKA RISIKOGRUPPE DEX APR 5HT3 DEX APR Hoch Anthrazyklin + Cyclophosphamid (AC) Moderat (ohne AC) Gering Minimal APR 5HT3 DEX APR PALO DEX DEX Keine Routine-Prophylaxe DEX Keine Routine-Prophylaxe DEX = DEXAMETHASON APR= APREPITANT The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010;

30 Dosierungsempfehlungen für Kortikosteroide* (Dexamethason) Hohes Risiko DEXAMETHASON - Akute Emesis - Verzögerte Emesis Dosierung und Schema 20 mg einmal (12 mg einmal bei Aprepitant oder Fosaprepitant)** 8 mg 2 x tägl. für 3-4 Tage (8 mg einmal bei Aprepitant oder Fosaprepitant) Moderates Risiko Geringes Risiko - Akute Emesis 8 mg einmal - Verzögerte Emesis 8 mg tägl. für 2-3 Tage (viele Diskussionsteilnehmer gaben die Dosis als 4 mg 2 x tägl. an) - Akute Emesis 4-8 mg einmal *Obwohl auch andere Kortikosteroide als Dexamethason wirksame Antiemetika sind, hat sich Dexamethason aufgrund seiner Dosierung und seines Schemas in Verbindung mit den zahlreichen verfügbaren Wirkstärken als das Mittel der Wahl in den Guidelines etabliert. **Die 12 mg Dosierung von Dexamethason ist die einzige, die mit Aprepitant in großen randomisierten Studien geprüft wurde.

31 Dosierungsempfehlungen für NK 1 - Rezeptor-Antagonisten* APREPITANT und FOSAPREPITANT** - Akute Emesis - Verzögerte Emesis Dosierung Aprepitant: 125 mg oral, einmal am Tag der Chemotherapie oder Fosaprepitant: 115 mg i.v. einmal am Tag der Chemotherapie Aprepitant 80 mg oral, einmal täglich für 2 Tage nach der Chemotherapie * Derzeit sind Aprepitant und Fosaprepitant die einzigen zugelassenen NK 1 -Antagonisten. ** Fosaprepitant ist ein intravenös verabreichtes Prodrug von Aprepitant und ist nur zur Substitution von oralem Aprepitant (125 mg) am ersten Tag indiziert. Werden am Tag der Chemotherapie Aprepitant oder Fosaprepitant eingesetzt, sollte an den beiden folgenden Tagen jeweils orales Aprepitant (80 mg) gegeben werden. Fosaprepitant wurde aufgrund seines ähnlichen pharmakokinetischen Profils wie Aprepitant zugelassen, nicht aufgrund klinischer Vergleichsstudien mit anderen Antiemetika.

32 ANTIEMETISCHE THERAPIE PROBLEMFÄLLE Antzipatorisches Erbrechen - Benzodiazepine empfohlen - keine Daten aus prospektiven Studien - Prophylaxe!!! Therapieversager - Zugabe Benzodiazepin - Hochdosiertes Metoclopramid anstatt 5-HT3 Antagonist - Ev. Zugabe Neuroleptikum