Neue Substanzen in der antiemetischen Therapie

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1 Leitthema Onkologe 2009 [jvn]:[afp] [alp] DOI /s Online publiziert: 4. Februar 2009 Springer Medizin Verlag 2009 K. Jordan 1 T. Behlendorf 1 P. Feyer 2 1 Klinik für Innere Medizin IV Onkologie/Hämatologie/Hämostaseologie, Universitätsklinikum Halle (Saale), Halle 2 Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie, Nuklearmedizin, Klinikum Neukölln, Berlin Neue Substanzen in der antiemetischen Therapie Selbst bei cisplatinhaltigen Chemotherapien kann derzeit durch die kombinierte antiemetische Prophylaxe Erbrechen bei 70 90% der Patienten komplett verhindert werden. Eine Grundvoraussetzung für diese vor vielen Jahren noch nicht denkbaren Ansprechraten sind moderne Antiemetika wie die 5-HT 3 -Rezeptor- Antagonisten (5-HT 3 -RA), die Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten (NK 1 - RA) und die e. Um sowohl eine Unterversorgung als auch eine Überversorgung mit den zur Verfügung stehenden Antiemetika zu verhindern, sollte eine leitliniengerechte antiemetische Prophylaxe erfolgen. Neben den ASCO-Guidelines stellen sowohl die im März 2008 aktualisierten MASCC-Guidelines (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) als auch die kürzlich veröffentlichten ISTO-Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft praxistaugliche Handlungsanweisungen dar. Definitionen akutes/ verzögertes/antizipatorisches Erbrechen und Übelkeit Bei chemotherapieinduziertem Erbrechen werden grundsätzlich 3 Formen, basierend auf zeitlichen Gesichtspunkten, unterschieden: das akute, das verzögerte und das antizipatorische Erbrechen: F akutes Erbrechen/Übelkeit: innerhalb der ersten 24 h nach Chemotherapie/ Strahlentherapie auftretend, hauptsächlich durch Serotonin-Freisetzung aus enterochromaffinen Zellen im Dünndarm vermittelt; F verzögertes Erbrechen/Übelkeit: nach 24 h bis 5 Tagen nach Chemotherapie/Strahlentherapie auftretend, hauptsächlich durch Substanz-P-Vermittlung; F antizipatorisches Erbrechen/Übelkeit: Auftreten erst nach erfolgter Chemotherapie/Strahlentherapie möglich, Folge klassischer Konditionierung nach vorausgegangener Übelkeit und Erbrechen, medikamentös nicht ausreichend behandelbar. Risikofaktoren für Übelkeit und Erbrechen Das emetogene Potenzial der Chemotherapie gilt als Hauptrisikofaktor für das zytostatikainduzierte Erbrechen. Die Einteilung der einzelnen Chemotherapeutika erfolgt in 4 Risikoklassen (. Tab. 1, 2), deren genaue Kenntnis für die Auswahl der antiemetischen Medikamente eine Grundvoraussetzung darstellt. Bei Kombinationschemotherapien entscheidet das Zytostatikum mit der höchsten emetogenen Potenz, welche Risikoklasse vorliegt. Ein additiver Effekt durch z. B. zwei moderat emetogene Chemotherapeutika ergibt sich nicht [16, 25]. Auch patientenbezogene Risikofaktoren können das Risiko für Erbrechen unter der Chemotherapie erhöhen. Hierzu zählen insbesondere weibliches Geschlecht, Alter <35 Jahre, vorbestehende Reisekrankheit, ängstliche Persönlichkeitsstruktur, vorausgegangene Chemotherapie und auch regelmäßiger geringer Alkoholgenuss. Regelmäßig exzessiver Alkoholgenuss hingegen verringert eher das Risiko für Übelkeit und Erbrechen nach der Chemotherapie. Antiemetische Therapiestrategien Durch die uns heute zur Verfügung stehenden Antiemetika ist es möglich, bei 70 90% der Patienten Erbrechen selbst nach cisplatinhaltiger Chemotherapie zu verhindern. Die chemotherapieinduzierte Übelkeit kann derzeit noch nicht in diesem Ausmaß kontrolliert werden. Im Wesentlichen orientieren sich die antiemetischen Prophylaxeempfehlungen an den MASCC-Guidelines (Multinational Association of Supportive Care in Cancer, den updated ASCO Guidelines und den NCCN Guidelines (National Comprehensive Cancer Network, Eine entsprechende autorisierte Übersetzung der MASCC Guidelines und empfehlenswerte weiterführende Literatur sind unter (ASORS, Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin der Deutschen Krebsgesellschaft) zu finden [16, 22, 25]. Neben diesen internationalen Leitlinien ist eine komprimierte Therapieempfehlung in den IS- TO-Leitlinien von 2008 der Deutschen Krebsgesellschaft zusammengefasst. Antiemetische Medikamente Die wichtigsten Substanzklassen sind die 5-HT 3 -RA, NK 1 -RA und e. Substituierte Benzamide wie z. B. das Metoclopramid haben in den internationalen Der Onkologe

2 Leitthema Tab. 1 Emetogenes Potenzial intravenös applizierter Zytostatika Hoch (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe >90%) Carmustin, BCNU Lomustin Cisplatin Mechlorethamin Cyclophosphamid Pentostatin (>1500 mg/m 2 ) Dacarbazin, DTIC Streptozotocin Dactinomycin, Actinomycin D Moderat (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe 30 90%) Altretamin Ifosfamid Carboplatin Irinotecan Cyclophosphamid Melphalan i.v. (< 1500 mg/m 2 ) Cytarabin (>1 g/m 2 ) Mitoxantron (>12 mg/m 2 ) Daunorubicin Oxaliplatin Doxorubicin Treosulfan Epirubicin Trabectedin Idarubicin Gering (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe 10 30%) Asparaginase Mitoxantron (<12 mg/m 2 ) Bortezomib Paclitaxel Cetuximab Pegasparaginase Cytarabin (<1 g/m 2 ) Pemetrexed Docetaxel Teniposid Etoposid i.v. Thiopeta 5-Fluorouracil Topotecan Gemcitabin Trastuzumab Methotrexat (>100 mg/ m 2 ) Minimal (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe <10%) Bleomycin Mercaptopurine Bevacizumab Methotrexat (<100 mg/m 2 ) Busulfan Thioguanin Cladribine Vinblastin Cytarabin (<100 mg/m 2 ) Vincristin Fludarabin Vinorelbin IFN-α, -β, -γ Leitlinien in der First-Line-Prophylaxe keine Berücksichtigung mehr gefunden [15, 16]. Dies steht im Gegensatz zur weiterhin sehr verbreiteten Anwendung von Metoclopramid in der täglichen Routine. In. Tab. 3 sind die derzeit verfügbaren Antiemetika mit ihren jeweiligen Angriffspunkten und ihrem antiemetischen Wirkungsspektrum dargestellt. Tab. 2 Emetogenes Potenzial oral applizierter Zytostatika a Hoch (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe >90%) Hexamethylmelamin Procarbazin Moderat (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe 30 90%) Cyclophosphamid Temozolomid Etoposid Vinorelbin Imatinib Gering (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe 10 30%) Capecitabin Fludarabin Minimal (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe <10%) Chlorambucil Melphalan Erlotinib Methotrexat Gefitinib Sorafenib Hormone Sunitinib Hydroxyurea 6-Thioguanin L-Phenylalanin Mustard a Bei den oral applizierten Zytostatika kann die antiemetische Prophylaxe mitunter von dem in Tab. 7 angegeben Schema abweichen und muss individualisiert werden. 5-HT 3 -Rezeptor-Antagonisten Die 5-HT 3 -RA haben die antiemetische Therapie zu Beginn der 90er Jahre förmlich revolutioniert und sind für die Prophylaxe des akuten Erbrechens bei moderat und hoch emetogenen Chemotherapien indiziert (. Tab. 4). In der Prophylaxe des verzögerten Erbrechens ist ihr Stellenwert eher als gering einzuschätzen. Ob der neue 5-HT 3 -RA Palonosetron den älteren 5-HT 3 -RA überlegen ist, kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Grundsätzlich ist jedoch von einer potenziell besseren Wirksamkeit von Palonosetron zumindest in der Prophylaxe des verzögerten Erbrechens auszugehen [15]. Einige Grundregeln sollten bei der Gabe der 5-HT 3 -RA immer beachtet werden [12]: F geringste wirksame Dosis ist ausreichend, F tägliche Einmalgabe ist ausreichend, F orale Gabe ist der intravenösen Gabe ebenbürtig. e Die antiemetische Potenz der e wird häufig zu Unrecht unterschätzt; dies mag daran liegen, dass der genaue antiemetische Wirkmechanismus nicht detailliert bekannt ist. In den Leitlinien gelten die e bei fehlenden Kontraindikationen als fester Bestandteil jeder antiemetischen Prophylaxe (. Tab. 5). e werden sowohl für die Prophylaxe der akuten als auch der verzögerten Form des Erbrechens eingesetzt [9]. Das Nebenwirkungspotenzial von Dexamethason ist bei der kurzen Therapiedauer als eher gering einzuschätzen. Neurokinin-1-Rezeptor- Antagonisten Aprepitant ist derzeit der einzige zugelassene NK 1 -RA in Kombination mit 5-HT 3 - RA /- e für die Prophylaxe der Emesis bei cisplatinhaltiger Chemotherapie und moderat emetogener Chemotherapie (. Tab. 6). Aprepitant ist nunmehr neben der oralen Form auch in der intravenösen Applikation als Fosaprepitant verfügbar. Studien zufolge kann durch die zusätzliche Gabe von Aprepitant, neben einem 5-HT 3 -RA und, ein bis zu 20% besseres Ansprechen bei akutem und besonders verzögertem Erbrechen bei hoch emetogener Chemotherapie erzielt werden [13]. Aprepitant besitzt wie auch die 5-HT 3 -RA ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Appetitlosigkeit ist das am häufigsten beschriebene Symptom. Gelegentlich kommt es zu Schluckauf (4 5%), der für den Patienten in seltenen Fällen als unangenehm empfunden wird. Da Aprepitant ein moderater CYP3A4-Inhibitor ist, ist bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason die Dosis des Dexamethasons zu halbieren. Diese Empfehlung trifft jedoch ausschließlich auf die 20-mg- Dexamethason-Dosierung zu, aber nicht auf die 8-mg- oder 12-mg-Dexamethason- Gabe. Vermutete Interaktionen von Aprepitant mit der Chemotherapie (z. B. Docetaxel, Vincristin, Etoposid) konnten bisher nicht bestätigt werden [23, 26]. Demnächst ist die Zulassung von Casopitant, eines zweiten NK-1-RA, geplant. Die bisher dazu vorliegenden Ergebnisse zeigen in Analogie zu Aprepitant ebenso eine sehr gute Wirksamkeit (s. Neuigkeiten). Weitere Antiemetika Metoclopramid. Die Indikation für den Einsatz von Metoclopramid, einem Benz- 122 Der Onkologe

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4 Leitthema Tab. 3 Wirkungsmechanismus verschiedener Antiemetika auf das chemotherapie-induzierte Erbrechen Wirkort Substanzgruppe Wirkstoff (Beispiele) Antiemetische Wirkung 5-HT 3 -Rezeptor 5-HT 3 -Rezeptor- Antagonisten amid, besteht nur noch als sog. Rescue-Medikation bei Therapieversagern. In niedrigen Dosierungen wirkt Metoclopramid über eine D2-Rezeptor-Blockade; in höheren Dosierungen tritt ein zusätzlicher 5-HT 3 -Rezeptor-Antagonismus auf [8]. Üblicherweise werden 3 4 tgl Trpf. (8 10 mg) Metoclopramid gegeben. Der First-Line-Einsatz zur Prophylaxe des akuten Erbrechens wird gemäß den aktuellen Leitlinien heute nicht mehr empfohlen. Die klinische Praxis zeigt allerdings, Ondansetron, Granisetron, Palonosetron Neurokinin-1- Rezeptor Neurokinin-1- Rezeptor-Antagonist Substituierte Benzamide Dopamin-D 2 - Rezeptor GABA-Chloridkanal- Rezeptorkomplex Dopamin-D 2 - Rezeptor Multipel Multipel Glukokortikoide Dexamethason, Methylprednisolon Akutes Erbrechen () () () Aprepitant Casopitant a Fosaprepitant Metoclopramid, Alizaprid () () Benzodiazepine Lorazepam, Diazepam () () Neuroleptika Promethazin, Haloperidol () () Olanzapin Atypisches Neuroleptikum Nicht bekannt Cannabinoide Dronabinol () () Muscarin-Cholin- Rezeptoren Antihistaminika Dimenhydrinat a Zulassung von Casopitant für 2009 erwartet. Tab. 4 5-HT 3 -Rezeptor-Antagonisten: Dosierungen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Intravenös Oral Ondansetron (z. B. Zofran ) 8 mg mg Granisetron (z. B. Kevatril ) 1 mg 2 mg Palonosetron (Aloxi ) 0,25 mg Derzeit nur i.v. verfügbar Tropisetron (z. B. Navoban ) 5 mg 5 mg Dolasetron (z. B. Anemet ) 100 mg 200 mg Tab. 5 Glukokortikoide: Dosierungen Glukokortikoide Intravenös Oral Dexamethason (z. B. Fortecortin ) 8 12 mg 8 12 mg Prednisolon 100 mg 100 mg Verzögertes Erbrechen Tab. 6 Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist: Dosierungen Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist Applikationsform Empfohlene Dosis Aprepitant (Emend ) Oral 125 mg Tag 1, 80 mg Tag 23 Fosaprepitant (IVEmend ) i.v. 115 mg a Tag 1, 80 mg oral Tag 23 a Bioäquivalent zu 125-mg-Aprepitant oral. dass Metoclopramid nach wie vor häufig zum Einsatz kommt. Für die Prophylaxe des akuten Erbrechens, unabhängig vom emetogenen Potenzial, besteht dafür sicherlich keine Indikation mehr. Metoclopramid ist in dieser Indikation keine preiswerte Alternative zu einem 5-HT 3 - RA. In der Prophylaxe des verzögerten Erbrechens bei der moderat emetogenen Chemotherapie ist Metoclopramid nach wie vor durchaus als Alternative zu einem 5-HT 3 -RA vertretbar [1, 2]. Klassische Neuroleptika. Der antiemetische Effekt der Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Promethazin) ist wesentlich geringer ausgeprägt als bei Metoclopramid. Wie auch bei den Benzodiazepinen steht dabei eher die gewünschte psychische Distanzierung im Vordergrund dieser Therapie. Phenothiazine, die sog. niederpotenten Neuroleptika (Levopromazin, Promethazin, Triflupromazin) weisen einen stärkeren sedierenden Effekt als Butyrophenone (hochpotente Neuroleptika: Haloperidol, Droperidol) auf. Dafür sind die extrapyramidalen Nebenwirkungen (Parkinsonoid) bei den Phenothiazinen wesentlich geringer ausgeprägt als bei den Butyrophenonen. A t y p i s c h e s N e u r o l e p t i k u m Olanzapin. In den letzten Jahren hat das atypische Neuroleptikum Olanzapin (Zyprexa ) als Rescue-Medikation an Bedeutung gewonnen [24]. In aktuelleren Studien wurden mit Olanzapin in Kombination mit einem 5-HT 3 -RA und einem klinisch relevante Ansprechraten erzielt [21]. Die empfohlene Dosierung liegt bei 5 10 mg in einer täglichen Einmalgabe. Extrapyramidale Nebenwirkungen werden bei Olanzapin nur sehr selten beobachtet; allerdings besteht eine sedierende Wirkung. Benzodiazepine. Benzodiazepine (z. B. Lorazepam, Diazepam) haben keine primäre antiemetische Wirkung. Allerdings sollte diese Substanzgruppe nicht unterschätzt werden, da sie durch ihre anxiolytische Wirkung und ihren sedierenden Effekt insbesondere beim antizipatorischen Erbrechen und beim unstillbaren Erbrechen sehr wirkungsvoll sein kann. Eine praktikable Darreichungsform ist Lorazepam als Schmelztablette (z. B. Tavor Expidet 1 mg), die unmittelbar über die Mundschleimhaut aufgenommen wird. Antihistaminika. Obwohl sie noch häufig verwendet werden, konnte für Antihistaminika keine antiemetische Aktivität beim chemotherapiebedingten Erbrechen nachgewiesen werden. 124 Der Onkologe

5 Zusammenfassung Abstract Tab. 7 Antiemetische Prophylaxe des chemotherapieinduzierten Erbrechens (interdisziplinäre Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft [14]) Emetogenes Potenzial Hoch Moderat Gering Akute Phase (bis 24 h nach Chemotherapie) 5-HT 3 -RA Granisetron; 2 mg p.o./1 mg i.v. Ondansetron; mg p.o./8 mg i.v. Palonosetron; 0,25 mg i.v. Tropisetron; 5 mg p.o./i.v. Dolasetron; 200 mg p.o./100 mg i.v. Dexamethason; 12 mg p.o/i.v. NK-1-RA Aprepitant; 125 mg p.o. oder Fosaprepitant 115 mg i.v. 1. Bei Anthrazyklin-/Cyclophosphamid- (AC-)basierten Chemotherapien wie bei hoch emetogener Chemotherapie 2. Andere Chemotherapien: 5-HT 3 -RA (Dosis s.o.) Dexamethason; 8 mg p.o/i.v. Dexamethason; 8 mg p.o/i.v. Verzögerte Phase (ab Stunde 24 bis Tag 5 nach Chemotherapie) Dexamethason; 8 mg p.o/i.v. für 3 Tage NK-1-RA Aprepitant; 80 mg p.o. für 2 Tage 1. Bei Anthrazyklin-/Cyclophosphamid- (AC-)basierten Chemotherapien NK-1-RA Aprepitant, 80 mg p.o. für 2 Tage Dexamethason, 8 mg p.o/i.v. für 2 Tage 2. Andere Chemotherapien: Dexamethason, 8 mg p.o/i.v. für 2 Tage oder alternativ (nicht 1. Wahl) 5-HT 3 -RA, (Dosis s.o.) oder alternativ Metoclopramid 3 4 tgl Trpf. Keine Routineprophylaxe Minimal Keine Routineprophylaxe Keine Routineprophylaxe Onkologe 2009 [jvn]:[afp] [alp] DOI /s Springer Medizin Verlag 2009 K. Jordan T. Behlendorf P. Feyer Neue Substanzen in der antiemetischen Therapie Zusammenfassung Eine leitliniengerechte antiemetische Prophylaxe und Therapie vor der Chemotherapie stellt eine unbedingte Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Chemotherapie dar. Durch den Einsatz der modernen Antiemetika ist es inzwischen möglich, Übelkeit und Erbrechen weitestgehend zu verhindern. Dabei muss zwischen akutem und verzögertem Erbrechen differenziert werden. Zu den wichtigsten Antiemetika zählen die 5-HT 3 -Rezeptor-Antagonisten (5-HT 3 -RA), die Neurokinin- 1-Rezeptor-Antagonisten (NK 1 -RA) und auch die e. Die alltägliche klinische Praxis erfordert die Kenntnis der emetogenen Potenz der einzelnen Zytostatika, um eine leitliniengerechte antiemetische Prophylaxe anzuwenden. Schlüsselwörter Antiemetische Prophylaxe und Therapie 5-HT 3 -Rezeptor-Antagonist Neurokinin-1- Rezeptor-Antagonist e MASCC-Leitlinien New drugs in antiemetic therapy Abstract Antiemetische Prophylaxe und Therapie, standardgemäßes Vorgehen Zunächst sollte das emetogene Potenzial der Chemotherapie (s.. Tab. 1, 2) festgelegt werden. Für die Therapie ist das Zytostatikum mit dem höchsten emetogenen Potenzial ausschlaggebend; es ergibt sich kein additiver Effekt durch weitere Zytostatika. Eine prophylaktische Antiemese vor Start der Chemotherapie ist unverzichtbar; dies gilt insbesondere auch für die verzögerte Phase des Erbrechens. Bei ambulanten Patienten ist strikt darauf zu achten, dass für die Prophylaxe des verzögerten Erbrechens ein entsprechender schriftlicher Einnahmeplan mitzugeben ist. Die orale Gabe der Antiemetika ist der i.v.-gabe ebenbürtig. Die einmalige tägliche Gabe der Antiemetika ist ausreichend [14]. Prophylaxe akutes Erbrechen (innerhalb der ersten 24 h nach Chemotherapie) Hoch emetogene Chemotherapie. Jeder Patient mit hoch emetogener Chemotherapie sollte eine Kombinationstherapie, bestehend aus einem 5-HT 3 -RA, einem NK-1-RA plus einem erhalten (. Tab. 7). Moderat emetogene Chemotherapie. Die Prophylaxe bei der moderat emetogenen Chemotherapie sieht in jedem Fall eine Kombination aus 5-HT 3 -RA plus vor. Patienten, die eine hochmoderat emetogene Chemotherapie, laut Leitlinie Adriamycin/Cyclosphosphamid, erhalten, oder auch Patienten mit einem erhöhten individuellen Risikoprofil sollten zusätzlich einen NK-1-RA erhalten, also analog zur hoch emetogenen Chemotherapie eine Tripel-Antiemese (5-HT 3 - A guideline-based approach for anti-emetic prophylaxis and treatment is of great importance for a successful chemotherapy. With the use of modern anti-emetics it is nowadays possible to abolish nausea and vomiting to a great extent. The differentiation between acute and delayed emesis has to be considered in the daily clinical practice. The most potent anti-emetics are 5-HT 3 receptor antagonists, neurokinin-1 receptor-antagonists and also steroids. In the daily clinical practice it is important to be aware of the emetogenic potential of the chemotherapeutic agents to apply the appropriate anti-emetic prophylaxis. Keywords Anti-emetic prophylaxis and therapy 5-HT 3 -receptor antagonists Neurokinin-1 receptor antagonists s MASCC guidelines Der Onkologe

6 RA, NK-1-RA, ). Patienten, die eine anderweitig moderat emetogene Chemotherapie erhalten oder kein individuelles Risikoprofil aufweisen, erhalten standardmäßig die Kombination aus einem 5- HT 3 -RA plus. Gering emetogene Chemotherapie. Bei der gering emetogenen Chemotherapie reicht die Gabe eines s vollkommen aus. Eine routinemäßige Prophylaxe mit einem 5-HT 3 -RA ist nicht vorgesehen. Hier kommt es häufig zur Übertherapie, z. B. benötigt ein Patient mit einer Paclitaxeltherapie routinemäßig keinen 5- HT 3 -RA. Minimal emetogene Chemotherapie. Eine antiemetische Prophylaxe ist routinemäßig bei minimal emetogener Chemotherapie nicht vorgesehen. Prophylaxe verzögertes Erbrechen (Tag 2 5 nach Chemotherapie) Insbesondere Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid verursachen lang andauernd verzögerte Übelkeit und Erbrechen. Das Auftreten von verzögertem Erbrechen wird häufig unterschätzt, sodass oftmals keine adäquate Vorbeugung erfolgt [10]. Hoch emetogene Chemotherapie. Die routinemäßige Prophylaxe sollte aus einem NK-1-RA plus einem (. Tab. 7) bestehen. Die zusätzliche Gabe eines 5-HT 3 -RA ist nicht notwendig. Leitthema Moderat emetogene Chemotherapie. War ein NK-1-RA Bestandteil der akuten Prophylaxe, sollte er für 2 weitere Tage gegeben werden. Routinemäßig wird die Gabe eines s empfohlen. Bei Kontraindikation gegen die gabe kann als Alternative ein 5-HT 3 -RA eingesetzt werden. Obwohl in den internationalen Leitlinien bereits nicht mehr empfohlen, kann an Stelle des 5-HT 3 -RA auch Metoclopramid eingesetzt werden [17]. Gering und minimal emetogene Chemotherapie. Eine routinemäßige antiemetische Prophylaxe ist für die verzögerte Phase nicht vorgesehen. Therapie des antizipatorischen Erbrechens Eine Therapie des antizipatorischen Erbrechens mit konventionellen Antiemetika ist wirkungslos. Allerdings kann eine Behandlung mit niedrig dosierten Benzodiazepinen insbesondere vor der Chemotherapie erfolgreich sein. Da es sich aber beim antizipatorischen Erbrechen im eigentlichen Sinne um einen erlernten Prozess handelt, sollten psychologische Interventionsmaßnahmen Mittel der Wahl sein, wobei die Umsetzung in die Praxis sicherlich nicht immer einfach zu realisieren ist [18]. Zu den Interventionsmaßnahmen zählen die progressive Muskelrelaxation, die systemische Desensibilisierung, die Hypnose und die kognitive Distraktion [6]. Therapie bei nicht ausreichender antiemetischer Wirksamkeit Kommt es trotz antiemetischer Prophylaxe nach der Chemotherapie zu Erbrechen, sollte zunächst überprüft werden, ob der Patient eine leitliniengerechte Antiemese erhalten hat. Die weitere therapeutische Herangehensweise ist hierbei unabhängig vom emetogenen Potenzial. Eine wiederholte Gabe der zuvor gegebenen Antiemetika führt meist nicht zu dem gewünschten Erfolg; dies gilt insbesondere auch für 5-HT 3 -RA [5]. Auch der Wechsel des 5- HT 3 -RA bietet meist keinen zusätzlichen Nutzen, wobei dies nicht auf den neuen 5- HT 3 -RA Palonosetron zuzutreffen scheint [19]. Bei Patienten, die eine Kombination aus einem 5-HT 3 -RA plus erhalten haben, sollte zusätzlich Aprepitant gegeben werden. Allerdings ist bis dato nicht geklärt, ob der NK-1-RA in der Lage ist, bereits gebundene Substanz P aus der Bindungsstelle am Neurokininrezeptor zu lösen [3]. Bei anhaltendem Erbrechen kann auch der Einsatz von Metoclopramid, Benzodiazepinen oder Neuroleptika, insbesondere des Olanzapins, wirksam sein [12]. Folgende Medikamente können eingesetzt werden: F Metoclopramid (z. B. Paspertin ) mg p.o. alle 4 6 h (z. B Trpf.) oder 1 Ampulle (1 Ampulle: 10 mg) i.v., F Olanzapin (z. B. Zyprexa ) mg Tbl., Die patientenfreundliche Alternative. Merck Serono Oncology Combination is key

7 F Benzodiazepine: Lorazepam (z. B. Tavor ) mg Tbl.; Alprazolam 0,25 1,0 mg Tbl., F Haloperidol (z. B. Haldol ) 1 2 mg p.o. alle 8 12 h (z. B Trpf.) oder ¼ ½ Ampulle (1 Ampulle entspricht 5 mg) als Kurzinfusion, F Promethazin (z. B. Atosil ) Trpf. oder ½ Ampulle (1 Ampulle entspricht 50 mg) als Kurzinfusion, F Dronabinol 5 10 mg p.o. alle 3 6 h (maximale empfohlene Tagesdosis 50 mg). Parallel zur medikamentösen Therapie müssen stets andere Ursachen wie z. B. emetogene Komedikation, Hirnmetastasen oder gastrointestinale Obstruktionen als Ursache der Symptomatik bedacht bzw. abgeklärt werden [11]. Vorgehen bei Mehrtages- Cisplatin-Chemotherapie An den Tagen der jeweiligen Cisplatintherapie (akute Phase) sollten ein 5-HT3-RA plus appliziert werden. Die Prophylaxe an den Tagen 2 3 nach Ende der Chemotherapie (verzögerte Phase) besteht aus der Gabe eines s. Die zusätzliche Gabe von Aprepitant sollte unbedingt erwogen werden [20, 25]. Der bevorzugte 5-HT 3 -RA gemäß den aktualisierten MASCC-Leitlinien ist Palonosetron. Aufgrund der langen Halbwertszeit des Palonosetrons wird die Applikation an den Tagen 1, 3 und 5 bei der 5-Tages-Chemotherapie empfohlen. Vorgehen bei Hochdosischemotherapie An den Tagen der Hochdosischemotherapie (akute Phase) sollte ein 5-HT3-RA plus gegeben werden. Die Prophylaxe an den Tagen 2 3 nach Ende der Hochdosischemotherapie (verzögerte Phase) besteht ebenfalls in der Gabe eines s. Die zusätzliche Gabe von Aprepitant ist möglich [4, 20]. Neue Substanzen in der antiemetischen Therapie Casopitant Tab. 8 Ergebnisse Phase-III-Studien Casopitant bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie Emetogenes Potenzial Studienarm Akute Phase (%) Verzögerte Phase (%) Gesamt (%) Hoch Kontrollarm Casopitant Tag 1: 90 mg i.v., Tag 2 3: 50 mg p.o. Casopitant Tag 1 only (150 mg) Moderat Kontrollarm Nicht verfügbar Nicht verfügbar 59 Casopitant Tag 1: 90 mg i.v., Nicht verfügbar Nicht verfügbar 74 Tag 2 3: 50 mg p.o. Casopitant Tag 1 only Nicht verfügbar Nicht verfügbar 73 (150 mg) Casopitant Tag 1: 150 mg p.o. Tag 2 3: 50 mg p.o. Casopitant Nicht verfügbar Nicht verfügbar 73 Beim Casopitant handelt sich um einen NK-1-RA in intravenöser und oraler Formulierung. Sowohl bei der FDA und der EMEA ist dieses Medikament zur Zulassung eingereicht, wobei die Zulassung für Deutschland 2009 erwartet wird. Aller Voraussicht nach scheint die einmalige Gabe dieses NK-1-RA ausreichend zu sein. Diesbezüglich wurden auf dem AS- CO 2008 dazu die aktuellen Phase-III- Studien zur hoch und moderat emetogenen Chemotherapie vorgestellt. Hoch emetogene Chemotherapie In dieser dreiarmigen Studie (n=810) von Herrstedt et al. (#9549)) wurde (a) Casopitant 90 mg i.v. (Tag 1) gefolgt von Casopitant 50 mg p.o. (Tag 2 und 3) vs. (b) Casopitant 150 mg p.o. (nur an Tag 1) jeweils zusammen mit Dexamethason an den Tagen 1 bis 4 und Ondansetron an Tag 1 gegeben. Der Kontrollarm (c) bestand aus Ondansetron 32 mg i.v. (Tag 1) und Dexamethason 12 mg p.o. (Tag 1) und Dexamethason 2 8 mg p.o. (Tag 2 4). Die Ansprechraten zur akuten (Tag 1), verzögerten (Tag 2 5) und zum gesamten Beobachtungszeitraum (Tag 1 5) sind in. Tab. 8 dargestellt. Moderat emetogene Chemotherapie Die Ergebnisse zur Phase-III-Studie (n=1933) wurden auf dem ASCO 2008 von Grunberg et al. (#9540) präsentiert. In dieser vierarmigen Studie wurden 1. Casopitant 90 mg i. v. (Tag 1) und Casopitant 50 mg p. o. (Tag 2 3) vs. 2. Casopitant 150 mg p. o. (nur Tag 1) vs. 3. Casopitant 150 mg p. o. (Tag) und Casopitant 50 mg p. o. (Tag 2 3) vs. 4. Kontrollarm miteinander verglichen. Bei allen 3 Casopitant-Regimen wurde zusätzlich Ondansetron 2 8 mg p.o. (Tag 1 3) und Dexamethason 8 mg i.v. (Tag 1 only ) appliziert. Der Kontrollarm bestand aus Ondansetron 2 8 mg p.o. (Tag 1 3) und Dexamethason 8 mg i.v. (Tag 1 only ). Die entsprechenden Ergebnisse sind in. Tab. 8 aufgeführt. Fosaprepitant-Dimeglumin (IVEMEND ) Die EU-Zulassung für Fosaprepitant ist Anfang 2008 erteilt worden. Hierbei handelt es sich um die intravenöse Form ( pro drug ) der oralen Darreichungsform von Aprepitant. Fosaprepitant kann als neue Option am Tag 1 der Chemotherapie mit einer Dosierung von 115 mg i.v. alternativ zur oralen Darreichungsform (125 mg) eingesetzt werden. Das sich anschließende Therapieregime für den Tag 2 und 3 ist nach wie vor mit der oralen Dosierung von 80 mg vorgesehen. Die Zulassung von Fosaprepitant basiert auf einer Studie, die die Bioäquivalenz von 115 mg i.v. im Vergleich zu 125 mg oraler Substanz gezeigt hat. Der Onkologe

8 Palonosetron bei cisplatinhaltigen Mehrtages-Chemotherapien In den aktualisierten MASCC-Leitlinien vom März 2008 wird bei Mehrtages-Cisplatin-Chemotherapien dem 5-HT 3 -RA Palonosetron der Vorzug gegeben. Einer kleineren Studie von Einhorn et al. [7] zufolge ist die Palonosetrongabe (i.v.) nur an den Tagen 1, 3 und 5 bei einer 5-Tages- Chemotherapie notwendig. Fazit für die Praxis Das praktische Vorgehen zur antiemetischen Prophylaxe kann folgendermaßen zusammengefasst werden: F Festlegung des emetogenen Potenzials der Chemotherapie (. Tab. 1, 2). Für die Therapie ausschlaggebend ist das Zytostatikum mit dem höchsten emetogenen Potenzial. Es ergibt sich kein additiver emetogener Effekt bei einer Kombinationschemotherapie. Das individuelle Risikoprofil des Patienten sollte allerdings ebenfalls berücksichtigt werden und die Antiemese ggf. bedarfsgerecht angepasst werden. F Eine prophylaktische Antiemetikagabe ist unverzichtbar! Wichtig: Das Auftreten von verzögertem Erbrechen wird häufig unterschätzt, deshalb ist unbedingt an die Prophylaxe an den Tagen 2 bis 5 zu denken. F Antiemetische Prophylaxe, s. dazu. Tab. 7. F Bei Mehrtagestherapien mit unverändertem emetogenen Potenzial Gabe der Antiemetika wie an Tag 1. Nach Ende der Chemotherapie Prophylaxe des verzögerten Erbrechens einleiten. F Bei anhaltender Übelkeit und Erbrechen sollten immer differenzialdiagnostische Ursachen in Erwägung gezogen werden. Leitthema Korrespondenzadresse Dr. K. Jordan Klinik für Innere Medizin IV Onkologie/Hämatologie/ Hämostaseologie, Universitätsklinikum Halle (Saale), Ernst-Grube-Straße 40, Halle karin.jordan@medizin.uni-halle.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehung/en hin: Die Autorin, Dr. K. Jordan, ist als Referentin für die Fa. MSD Sharp & Dohme GmbH tätig. 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