Schlafstörungen und chronischer Stress. nicht nur Folgen sondern auch Ursachen von Multisystemerkrankungen?

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1 Schlafstörungen und chronischer Stress nicht nur Folgen sondern auch Ursachen von Multisystemerkrankungen? 12. Umweltmedizinische Jahrestagung, Berlin, Oktober 2013 Dr. rer. nat. Katrin Huesker

2 Was ist der Zusammenhang zwischen chronischem Stress und Schlafmangel? Stress und Schlafmangel fördern sich gegenseitig! Stress Schlafmangel Mangel an erholsamem Schlaf Basta et al., Chronic insomnia and stress system. Sleep Med Clin. 2007; 2:

3 Bei Schlafstörungen ist die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol abends und nachts erhöht Patienten mit Schlafstörungen Kontrollprobanden Basta et al., Sleep Med Clin. 2007; 2:

4 Bei Schlafstörungen ist die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol abends und nachts erhöht Patienten mit Schlafstörungen Kontrollprobanden Basta et al., Sleep Med Clin. 2007; 2:

5 Bei Chronifizierung eines Teufelskreises aus Schlafmangel und chronischem Stress: viele Komorbiditäten (Multisystemerkrankungen!) Stress Schlafmangel Rheumatoide Arthritis Übergewicht Fibromyalgie chronische Darmentzündungen Depression Kopfschmerzen Dikeos und Georgantopoulos. Current Opinion in Psychiatry 2011; 24:

6 Belege für die Assoziation von Schlafmangel und... Depression: Alvaro et al., A systematic review assessing bidirectionality between sleep disturbances, anxiety and depression. Sleep 2013; 36: Übergewicht: Theorell-Haglöw et al., Associations between short sleep duration and central obesity in women. Sleep 2010; 33; Diabetes Typ 2: Vgontzas et al., Insomnia with objective short sleep duration is associated with diabetes type 2: A population based study. 2009; 32, Chronische Darmentzündungen: Ali et al., Assessment of the relationship between quality of sleep and disease activity in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis

7 Welche Mechanismen verbinden Schlafmangel mit Multisystemerkrankungen? Schlafmangel Multisystemerkrankungen? Störung biologischer Regelkreise Labordiagnostik: Schlafmangel / Stress können sich in Laborwerten widerspiegeln und sollten dann bei der Interpretation berücksichtigt werden.

8 Chronischer Schlafmangel chronische Entzündung?! IL-6 = Marker für systemische Entzündung und Risikomarker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Insulinresistenz, Osteoporose IL-6 (pg/ml) nach 6h-Schlaf (für 1 Woche) nach 8h-Schlaf Vgontzas et al., J Clin Endocrin Metab 2004; 89; (Probanden: 12m, 13w)

9 Auch TNF- ist bei Schlafentzug erhöht Patienten mit Schlafdefizit Kontrollprobanden Basta et al., Sleep Med Clin. 2007; 2:

10 36-jähriger Patient mit Tagesmüdigkeit: -> chronischer Schlafmangel eine mögliche Ursache chronisch erhöhter Entzündungswerte

11 Hohe Zytokinspiegel korrelieren nicht nur mit Schlafmangel sondern verursachen Müdigkeit Schlafmangel TNF-, IL-1, IL-6 Tagesmüdigkeit Physiologischer Regelkreis! Vgontzas et al., Metabolism 2002; 51:

12 42-jährige Patientin mit Tagesmüdigkeit und Fatigue: -> Kein Hinweis auf Störung des Tryptophan-Serotonin-Stoffwechsels -> erhöhte Zytokinspiegel eine mögliche Ursache für Fatigue -> Was ist der primäre Trigger?

13 Die Bedeutung der Zytokine für Müdigkeit wird durch die Wirkung von TNF- -Antagonisten unterstrichen Etanercept vermindert Tagesmüdigkeit bei Schlaf-Apnoe 8 Patienten mit Schlaf-Apnoe: 3 Wochen Placebo 3 Wochen Etanercept Etanercept Placebo Vgontzas et al., J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:

14 Sind proentzündliche Zytokine an der normalen Schlafregulation beteiligt? Kontrollprobanden Patienten mit Schlaflosigkeit IL-6-Peak verschoben? Vgontzas et al., Metabolism 2002; 51:

15 Auswirkung des Schlafmangels auf das Immunsystem: Schlafmangel fördert nicht nur chronische Entzündung, sondern auch... Schlafmangel chronische Entzündung Störung der TH1-TH2-Balance Verminderung der Immunfunktion Dimitrov et al., Brain, Behaviour and Immunity 2004; 18:

16 Schlafentzug steigert die allergische Reaktion auf Pollen bei Atopikern Patienten mit allerg. Rhinitis 1 Nacht Schlafentzug Verstärkte Antwort im Prick-Test Kimata, International Archives of Allergy and Immunology 2002; 128:

17 Beeinflusst Schlafmangel auch die TH1/TH2-Balance?

18 Schlaf und nächtliche Wachheit beeinflussen den Verlauf der TH1/TH2-Balance während der Nacht wach IFNg (CD4+)/ IL4 (CD4+) schlafend Schlafentzug: verstärkte TH2-Antwort TH1-Dominanz Dimitrov et al., Brain, Behaviour and Immunity 2004; 18:

19 Schlafdefizit führt zu einer in vitro messbaren Veränderung der Immunfunktion -> Verminderte Mitogenantwort in vitro nach 40-stündiger Schlafkarenz (n=12) Palmblad et al., Psychosomatic Medicine 1979; 41:

20 Spiegelt sich Schlafentzug im LTT-Immunfunktion?

21 Schlafmangel steigert die Infektanfälligkeit Kürzere Schlafdauer ~ Rhinovirus-Infektionsrisiko Infektionshäufigkeit Cohen et al., Arch Intern Med 2009; 169: 62-67

22 Schlafentzug kann den Impferfolg mindern 1. Nacht nach Impfung Lange et al., Psychosomatic Medicine 2003; 65:

23 Stress und Schlafmangel steigern die Darmpermeabilität -> Verstärkung der Trigger-Exposition! Schlafmangel Stress leaky gut LPS, immunogene Epitope, Metalle! Entzündung oxidativer Stress nitrosativer Stress Mitochondriopathie erhöhtes Zonulin i.s. Ait-Belagnoui et al., Psychoneuroendocrinology 2012; 37:

24 Eine erhöhte Darmpermeabilität steigert auch die Aufnahme von Metallen aus Zahnersatz

25 Metalle werden zu einem kleineren Teil auch bei normaler Darmpermeabilität resorbiert Hier: proentzündlicher Effect des Methylquecksilbers aus Speisefisch bei Probanden ohne bekannte Veränderung der Darmpermeabilität Entzündungsmarker i.s. Quecksilber i. Vollblut Gump et al., Environ Res. 2012; 112:

26 Multielementanalyse toxische Metalle im Urin

27 Schlafentzug fördert oxidativen Stress Vergleich der Genaktivität in Blutproben nach Schlaf und Schlafentzug Möller-Levet et al., PNAS 2013; 19: E

28 Schlafentzug fördert den Abbau von ATP?! Möller-Levet et al., PNAS 2013; 19: E

29 Schlafentzug steigert den Blutspiegel oxidierter LDL-Spezies Mox-LDL= Myeloperoxidase-modifiziertes LDL (oxidierte LDL-Spezies) Boudjeltia et al., Plos One 2011; 11: E28230.

30 Laborbefund: ATP-Mangel, oxidativer und nitrosativer Stress spielt Schlafdefizienz eine Rolle?

31 Zusammenfassung: Auswirkungen von Schlafmangel erhöhte Zytokinspiegel, chronische Entzündung TH2-Dominanz verminderte Immunfunktion, Infektanfälligkeit gesteigerte Darmpermeabilität oxidativer und nitrosativer Stress ATP-Abbau

32 Institut für Medizinische Diagnostik Schlafmangel und Stress fördern alle Kompartimente im Pall schen Schema: Kunststoffe Psychologischer Stress Metalle Pilze Biozide Industriegifte EMF Mercaptane/Thioether Bakterien Lösungsmittel Weichmacher Viren Nitrosativer Stress + Nahrungsmittel Superoxid Peroxynitrit inos gestörte Immuntoleranz Mitochondriopathie Chronische Entzündung Oxidativer Stress Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

33 Institut für Medizinische Diagnostik Schlafmangel und Stress sind Trigger. Schlafmangel Kunststoffe Psychologischer Stress Metalle Pilze Biozide Industriegifte EMF Mercaptane/Thioether Bakterien Lösungsmittel Weichmacher Viren Nitrosativer Stress + Nahrungsmittel Superoxid Peroxynitrit inos gestörte Immuntoleranz Mitochondriopathie Chronische Entzündung Oxidativer Stress Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

34 Institut für Medizinische Diagnostik.und erhöhen gleichzeitig die Suszeptibilität für andere Trigger! Schlafmangel Kunststoffe Psychologischer Stress Metalle Pilze Biozide Industriegifte EMF Mercaptane/Thioether Bakterien Lösungsmittel Weichmacher Viren Nitrosativer Stress + Nahrungsmittel Superoxid Peroxynitrit inos gestörte Immuntoleranz Mitochondriopathie Chronische Entzündung Oxidativer Stress Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

35 Für die individuelle Suszeptibilität spielt die Genetik eine wichtige Rolle Polymorphismen in z.b. COMT, MAOA, BDNF Stress Schlafmangel COMT Catechol-O-Methyltransferase MAOA Monoaminooxidase A BDNF brain derived neurotrophic factor Alexander et al., Behav Brain Res 2010; Derijk, Neuroimmunomodulation 2009

36 Polymorphismen in den Genen für COMT+MAOA+BDNF bedingen eine Prädisposition für erhöhte Cortisol- Ausschüttung bei Stressreizen

37 Inverse Korrelation zwischen Stress und Schlafmangel und der Qualität der Ernährung Hoher Zucker- und Fettgehalt Wenig Abwechslung

38 Ernährung beeinflusst oxidativen / nitrosativen Stress und chronische Entzündung Ernährung und oxidativer Stress Dierckx et al., Oxidative stress status in patients with diabetes mellitus: relationship to diet. Eur J Clin Nutr 2003; 57: Ernährung und systemische Entzündung: Ghavipour et al., Tomato juice consumption reduces systemic inflammation in overweight and obese females. Br J Nutr. 2013; 109: Cani et al., Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemiainduced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008; 57:

39 Stress und Schlafmangel begünstigen auch über Veränderung der Ernährung die Entwicklung von Multisystemerkrankungen Stress / Schlafmangel Ernährung oxidativer / nitrosativer Stress Systemische Entzündung Multisystemerkrankungen

40 Institut für Medizinische Diagnostik Schlafmangel/Stress wirken direkt und indirekt! Schlafmangel Kunststoffe Psychologischer Stress Metalle Pilze Biozide Industriegifte EMF Mercaptane/Thioether Bakterien Lösungsmittel Weichmacher Viren Nitrosativer Stress + Nahrungsmittel Superoxid Peroxynitrit inos gestörte Immuntoleranz Mitochondriopathie Chronische Entzündung Oxidativer Stress Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses Entwicklung weiterer Sensibilisierungen