ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

2 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS AVONEX 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG AVONEX (Interferon beta-1a) ist ein weißes bis weißliches Lyophilisat, das pro Durchstechflasche eine Dosis von 30 µg (6 Mio IE) Interferon beta-1a enthält. Bei Verwendung des World Health Organisation (WHO) Standards für natürliches Interferon beta, den zweiten internationalen Standard für humanes Fibroblasten-Interferon (Gb ), enthalten 30 µg AVONEX eine antivirale Aktivität von 6 Mio IE. Mit anderen Standards gemessene Aktivitäten sind nicht bekannt. 3. DARREICHUNGSFORM AVONEX (Interferon beta-1a) ist ein Pulver und ein Lösungsmittel zum Auflösen zur intramuskulär zu verabreichenden Injektion nach Rekonstitution. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete AVONEX (Interferon beta -1a) ist zur Behandlung gehfähiger Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (MS) indiziert, die durch mindestens 2 wiederkehrende Attacken neurologischer Funktionsstörungen (Schübe) während der letzten 3 Jahre gekennzeichnet war und bei der zwischen den Schüben keine Anzeichen eines kontinuierlichen Fortschreitens der Erkrankung erkennbar waren. Über einen Zeitraum von 2 Jahren verlangsamt AVONEX das Fortschreiten der Behinderung und verringert auch die Häufigkeit klinischer Schübe. AVONEX wurde bei Patienten mit progredienter multipler Sklerose noch nicht klinisch geprüft. AVONEX sollte bei Patienten, bei welchen sich eine progrediente Form der multiplen Sklerose entwickelt, abgesetzt werden. Nicht alle Patienten sprechen auf eine Therapie mit AVONEX an. Es wurden noch keine klinischen Kriterien identifiziert, die das Ansprechen auf die Behandlung voraussagen würden. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Zur Behandlung schubförmiger Verlaufsformen der MS wird die intramuskuläre Injektion von 30 µg (1 ml Lösung) AVONEX (Interferon beta -1a) einmal wöchentlich empfohlen (siehe 6.6 Hinweise für Handhabung und Entsorgung). Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Arztes begonnen werden. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von anderen Dosen als 30 µg, die einmal wöchentlich intramuskulär gegeben werden, sind bei Patienten mit MS nicht geprüft worden. Deshalb konnte die optimale Dosis von Interferon-beta-1a bei multipler Sklerose noch nicht bestimmt werden. Die intramuskuläre Injektionsstelle sollte jede Woche geändert werden (siehe 5.3 Vorklinische Verträglichkeitsdaten).

3 Vor jeder Injektion und über weitere 24 Stunden nach jeder Injektion wird die Einnahme eines fiebersenkenden und schmerzlindernden Medikamentes empfohlen, um die mit der AVONEX- Gabe verknüpften grippeähnlichen Symptome abzumildern. Diese Symptome treten gewöhnlich während der ersten Behandlungsmonate auf. Bei 16jährigen oder jüngeren Patienten gibt es noch keine Erfahrungen mit AVONEX. Deshalb sollte AVONEX bei Kindern nicht eingesetzt werden. Zur Zeit ist noch nicht bekannt, wie lange die Patienten behandelt werden sollten. Es gibt gegenwärtig auch noch keine über 2 Therapiejahre hinausgehenden klinischen Erfahrungen mit AVONEX. Die Patienten sollten nach 2jähriger Therapie klinisch beurteilt werden, und der behandelnde Arzt sollte individuell über eine längerfristige Fortführung der Therapie entscheiden. Bei Entwicklung einer chronisch progredienten multiplen Sklerose sollte die Therapie abgesetzt werden. 4.3 Gegenanzeigen AVONEX (Interferon beta-1a) ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes Interferon beta, Humanserumalbumin oder andere Bestandteile des Präparats. AVONEX ist kontraindiziert bei schwangeren Patienten (siehe auch 4.6 Schwangerschaft und Stillen), Patienten mit schweren Depressionen und/oder Suizidgefährdung sowie bei Patienten mit Epilepsie, deren Anfälle therapeutisch nicht ausreichend kontrollierbar sind. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Langzeitverträglichkeit von AVONEX (Interferon beta- 1a). Bislang wurde eine begrenzte Zahl von Patienten bis zu 2 Jahre lang beobachtet. Die Patienten sind über die häufigsten Nebenwirkungen aufzuklären, die bei der Gabe von Interferon auftreten, einschließlich grippeähnlicher Symptome (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Diese Symptome treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung an Häufigkeit und Schwere ab. Bei Patienten, die unter Depressionen leiden, ist AVONEX mit Vorsicht anzuwenden. Es ist bekannt, daß Depressionen und Suizidgedanken in Zusammenhang mit der Interferon-Therapie und bei Patienten mit MS vermehrt vorkommen. Patienten, die mit AVONEX behandelt werden, sollten daher angehalten werden, Depressionssymptome oder Suizidgedanken unverzüglich dem behandelnden Arzt mitzuteilen. Patienten, die Anzeichen von Depression zeigen, sind während der Therapie mit AVONEX sorgfältig zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Ein Abbruch der Therapie ist zu erwägen. Vorsicht ist geboten bei Verabreichung von AVONEX an Patienten mit vorbestehenden Krampfleiden. Bei Patienten ohne vorbestehendes Krampfleiden, bei welchen unter AVONEX- Therapie Krampfanfälle erstmals auftreten, sollte die Ätiologie ermittelt und vor Wiederaufnahme der AVONEX-Behandlung eine geeignete antikonvulsive Therapie eingeleitet werden. Vorsicht ist geboten und eine enge Kontrolle sollte erwogen werden bei Gabe von AVONEX bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen bzw. mit schwerer Myelosuppression. Patienten mit Herzerkrankungen wie Angina Pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmie sind zu Beginn der Behandlung mit AVONEX sorgfältig auf eine mögliche

4 Verschlechterung ihres klinischen Zustands hin zu überwachen. Grippeähnliche Symptome, die bei der Behandlung mit AVONEX beobachtet werden, können für Patienten mit schweren Herzerkrankungen eine zusätzliche Belastung darstellen. Die Patienten sind über eine mögliche abortive Wirkung von Interferon beta aufzuklären (siehe 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Bei Verabreichung von Interferonen werden abnorme Laborwerte beobachtet. Neben den Laborparametern, deren Bestimmung bei Patienten mit multipler Sklerose normalerweise erforderlich ist, wird deshalb während der Behandlung mit AVONEX eine Überwachung des Blutbilds mit Differentialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte (einschließlich Leberfunktionstests) empfohlen. Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine häufigere Überprüfung des Blutbilds mit Differentialblutbild sowie der Thrombozytenwerte erforderlich sein. Es können sich neutralisierende Antikörper gegen AVONEX im Serum entwickeln. Die genaue Inzidenzrate der Antikörperbildung läßt sich zur Zeit nicht sicher angeben. Erste Daten deuten darauf hin, daß sich nach 12monatiger Behandlung ca. 15% der Patienten (95%iges Konfidenzintervall, 6-30%) Serumantikörper gegen AVONEX bilden. Es wird angenommen, daß dieser Wert ein Inzidenzplateau der Antikörperbildung kennzeichnet. Weitere Daten deuten darauf hin, daß Serumantikörper bei einigen Patienten mit einer verminderten Wirksamkeit einhergehen. Da verschiedenartige Testverfahren zur Bestimmung von Serumantikörpern gegen Interferone verwendet werden, ist ein Vergleich der Antigenität unterschiedlicher Präparate nur begrenzt möglich. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechslwirkungen Bislang wurden noch keine gesonderten Studien zur Medikamentenwechselwirkung mit AVONEX (Interferon beta-1a) beim Menschen durchgeführt. Die Wechselwirkung zwischen AVONEX und Kortikosteroiden oder ACTH wurde nicht systematisch untersucht. Die klinischen Studien deuten darauf hin, daß Patienten mit multipler Sklerose AVONEX und Kortikosteroide oder ACTH während eines Schubes gleichzeitig erhalten dürfen. Es wurde berichtet, daß Interferone die Aktivität von Zytochrom-P450-abhängigen Leberenzymen bei Menschen und Tieren verringern. Die Wirkung von hochdosiertem AVONEX auf den P450-abhängigen Stoffwechsel wurde beim Affen untersucht, und dabei fand man keine Beeinträchtigung des Leberstoffwechsels. Vorsicht ist angebracht bei Gabe von AVONEX in Kombination mit Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite, deren Ausscheidung weitgehend vom Zytochrom-P450-System der Leber abhängt wie z.b. Antiepileptika und einige Antidepressiva-Substanzgruppen. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Wegen der möglichen Gefahren für den Fötus ist AVONEX (Interferon beta-1a) bei Schwangerschaft kontraindiziert. Es gibt keine Studien mit Interferon beta-1a bei schwangeren Frauen. Bei Gabe hoher Dosen wurden bei Rhesus-Affen abortive Wirkungen beobachtet. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, daß solche Wirkungen auch beim Menschen zu beobachten sein werden.

5 Empfängnisfähige Frauen sollten unter AVONEX-Therapie geeignete kontrazeptive Maßnahmen ergreifen. Eine Schwangerschaft planende bzw. schwanger werdende Patientinnen sollten über mögliche Gefahren aufgeklärt und AVONEX abgesetzt werden. Stillzeit Bisher ist nicht bekannt, ob AVONEX in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der möglicherweise ernsthaften Nebenwirkungen beim Säugling sollte entweder abgestillt oder die AVONEX-Behandlung ausgesetzt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Gewisse seltener berichtete unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen bei empfindlichen Patienten beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen der Interferon-Therapie sind grippeähnliche Symptome. Zu den am häufigsten berichteten grippeähnlichen Symptomen zählen Muskel-schmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die grippeähnlichen Symptome treten vorwiegend zu Beginn der Therapie auf und nehmen im Laufe der Behandlung an Häufigkeit ab. Zu den weniger häufigen Nebenwirkungen gehören: Durchfall, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gelenkschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel, Angstzustände, Hautausschlag, Reaktionen an der Injektionsstelle, Gefäßerweiterung und Herzklopfen. Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, und es sollte dann eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Krampfanfälle und Arrhythmien können in seltenen Fällen während der Behandlung mit AVONEX (Interferon beta-1a) auftreten (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Fälle von Depression und Suizid wurden berichtet; bei Patienten, die unter Depression leiden, ist AVONEX daher mit Vorsicht anzuwenden (siehe 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Während der Behandlung mit AVONEX können bestimmte, wenngleich in der Regel nicht behandlungsbedürftige Veränderungen der Laborwerte auftreten. Es kann es zur Verminderung der Zahl von Lymphozyten, Leukozyten, Thrombozyten und Neutrophilen im peripheren Blut sowie zur Verringerung des Hämatokrits kommen. Im allgemeinen können bei der Interferon-Therapie vorübergehende Erhöhungen der Werte von Kreatinin, Kalium, Harnstoffstickstoff, Alanintransaminase und Aspartattransaminase auftreten. Auch vorübergehende geringfügige Erhöhungen von Kalzium im Harn können vorkommen. 4.9 Überdosierung Berichte über eine Überdosierung liegen nicht vor. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten jedoch zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen und eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

6 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine, ACT-Code: AL03 AA. Interferone sind eine Gruppe natürlich vorkommender Proteine, die von eukaryotischen Zellen im Rahmen der Immunantwort auf virale Infektionen und andere biologische Stimuli gebildet werden. Interferone sind Zytokine, die antiviral, antiproliferativ und immunmodulierend wirken. Sie werden in drei Hauptgruppen eingeteilt: Interferon alpha, Interferon beta und Interferon gamma. Interferon alpha und Interferon beta bilden zusammen die Interferon-Klasse I und Interferon gamma gehört zur Interferon-Klasse II. Die verschiedenen Interferone besitzen sich überschneidende, aber klar voneinander abgrenzbare biologische Wirkungen und können sich auch in bezug auf den zellulären Ort ihrer Synthese unterscheiden. Interferon beta wird von verschiedenen Zelltypen, u.a. den Fibroblasten und Makrophagen, produziert. Natürliches Interferon beta und AVONEX (Interferon beta-1a) sind glykosyliert und haben eine an ein Stickstoffatom geknüpfte komplexe Kohlenhydratkomponente. Von der Glykosylierung anderer Proteine ist bekannt, daß diese deren Stabilität, Aktivität, Gewebeverteilung und Halbwertszeit im Blut beeinflußt. Die Wirkungen von Interferon beta, die von der Glykolisierung abhängen, sind noch nicht vollständig erforscht. AVONEX entwickelt seine biologische Wirkung durch Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der menschlichen Zellen. Diese Bindung leitet eine komplexe Kaskade intrazellulärer Reaktionen ein, die zur Exprimierung zahlreicher Interferon-induzierter Genprodukte und Marker führt. Dazu gehören MHC-Klasse I-Antigene, Mx-Protein, 2,5 - Oligoadenylat-Synthetase, ß2-Mikroglobulin und Neopterin. Einige dieser Substanzen wurden im Serum und in den Zellfraktionen aus Blutproben von Patienten gemessen, die mit AVONEX behandelt wurden. Nach einer einzelnen intramuskulären Gabe von AVONEX bleibt der Serumspiegel dieser Substanzen 4 Tage bis eine Woche lang erhöht. Ob der Wirkungsmechanismus von AVONEX bei multipler Sklerose durch denselben Reaktionsweg vermittelt wird wie die oben beschriebenen biologischen Wirkungen ist unbekannt, weil die Pathophysiologie der multiplen Sklerose nicht ausreichend erforscht ist. Die Wirkungen der AVONEX-Behandlung wurde in einer placebokontrollierten Studie an 301 Patienten (AVONEX, n = 158; Placebo, n = 143) mit schubförmiger MS gezeigt. Dem Studienplan entsprechend wurden die Patienten für eine unterschiedliche Zeitdauer in die Studie eingeschlossen. 150 Patienten waren mindestens 1 Jahr und 85 Patienten volle 2 Jahre mit AVONEX in der Studie behandelt worden. Der kumulative Prozentsatz von Patienten, die in der Studie nach 2 Jahren (gemäß Kaplan-Meier Life-table-Analyse) ein Fortschreiten der Behinderung zeigten, betrug 35% bei Placebo-Patienten und 22% bei Patienten, die mit AVONEX behandelte waren. Das Fortschreiten der Behinderung wurde anhand der Expanded Disability Status Scale (EDSS) gemessen, wobei eine Zunahme des Punktwertes um 1,0 mindestens 6 Monate andauern mußte. Weiterhin wurde in der Studie eine Verringerung der jährlichen Schubrate um ein Drittel nachgewiesen. Die letztere klinische Wirkung wurde nach mehr als einjähriger Behandlung beobachtet.

7 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Das pharmakokinetische Profil von AVONEX (Interferon beta-1a) wurde indirekt mit Hilfe eines Testverfahrens bestimmt, das die antivirale Interferon-Aktivität mißt. Dieser Test ist begrenzt aussagefähig, da er für alle Interferone empfindlich ist; er besitzt also keine Spezifität für Interferon beta. Alternative Testverfahren sind nicht empfindlich genug. Die antivirale Aktivität im Serum erreicht normalerweise 5 bis 15 Stunden achintramuskulärer Gabe von AVONEX ihren Höhepunkt und sinkt dann allmählich mit einer Halbwertszeit von ca. 10 Stunden. Bei angemessener Korrektur für die Absorptionsrate am Injektionsort beträgt die berechnete Bioverfügbarkeit etwa 40%. Die berechnete Bioverfügbarkeit ist größer ohne eine solche Korrektur. Die intramuskuläre Bioverfügbarkeit ist 3mal höher als die subkutane Bioverfügbarkeit. Die intramuskuläre Gabe kann nicht durch eine subkutane Applikation ersetzt werden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Karzinogenität: Für Interferon beta-1a liegen keine Daten zur Karzinogenität bei Menschen oder Tieren vor. Chronische Toxizität: Für Interferon beta-1a liegen keine Daten zur chronischen Toxizität bei Tieren vor. Lokale Verträglichkeit: Die intramuskuläre Verträglichkeit nach wiederholten Injektionen an derselben Stelle wurde noch nicht bei Tieren untersucht. Mutagenität: Begrenzte aber relevante Mutagenitätstests wurden durchgeführt. Die Ergebnisse waren negativ. Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Mit einer vergleichbaren Form des Interferon beta-1a wurden Fertilitäts- und Entwicklungsstudien bei Rhesusaffen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden anovulatorische und abortive Wirkungen bei Testtieren beobachtet. Ähnliche dosisabhängige reproduktive Wirkungen wurden auch mit anderen Formen von Interferon alpha oder beta beobachtet. Es wurden keine teratogenen Effekte oder Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet, aber die verfügbare Information über die Wirkungen von Interferon beta-1a in der peri- und postnatalen Zeit ist begrenzt. Es gibt keine Informationen über die Wirkungen von Interferon beta-1a auf die Fruchtbarkeit bei Männern. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Humanserumalbin, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid. 6.2 Inkompatibilitäten Sind nicht bekannt.

8 6.3 Dauer der Haltbarkeit AVONEX (Interferon beta-1a) ist 18 Monate haltbar. 6.4 Besondere Lagerungshinweise AVONEX (Interferon beta-1a) kann bei Temperaturen < 25 C aufbewahrt werden. Das gefriergetrocknete oder rekonstituierte Präparat NICHT EINFRIEREN! 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses AVONEX ist verfügbar als Packung mit vier Einzeldosispackungen: AVONEX (Interferon beta- 1a) in einer 3 ml großen, klaren Glas-Durchstechflasche mit einem 13 mm-bromobutyl- Gummistopfen und einem Aluminiumverschluß. Es wird geliefert mit einer Glas-Fertigspritze, die 1 ml Lösungsmittel zur Rekonstitution enthält, und 2 Kanülen (Nadeln). 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) AVONEX sollte nach der Rekonstitution eingesetzt werden. Die rekonstituierte Lösung kann jedoch vor der Injektion bei 2-8 C bis zu 6 Stunden lang aufbewahrt werden. Zur Rekonstitution von AVONEX vor der Injektion wird die mit Lösungsmittel gefüllte Fertigspritze mitgeliefert. Kein anderes Lösungsmittel verwenden! Der Spritzeninhalt wird mit Hilfe der grünen Rekonstitutionskanüle in die AVONEX Durchstechflasche gegeben. Den Inhalt der Durchstechflasche vorsichtig mischen, bis sich alle festen Bestandteile gelöst haben; NICHT SCHÜTTELN! Falls die Lösung bei der Inspektion Partikel oder Verfärbungen - mit Ausnahme einer leichten Gelbfärbung - aufweist, darf die Durchstechflasche nicht mehr verwendet werden. Nach Rekonstitution wird 1ml der Lösung (Markierung auf der Fertigspritze) auf die Spritze aufgezogen zur Verabreichung von 30 µg AVONEX. Die Nadel zur intramuskulären Injektion (blau) liegt bei. Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Jede Durchstechflasche AVONEX enthält nur eine Einzeldosis. Der restliche Inhalt der Durchstechflasche ist zu verwerfen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER BIOGEN FRANCE S.A. Le Capitole 55, Avenue des Champs Pierreux Nanterre Cedex - France 8. NUMMER(N) IM ARNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

9 ANHANG II DER INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE EINFUHR UND FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST, SOWIE DIE BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH UND SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND

10 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS Hersteller, der für die Einfuhr und die Chargenfreigabe im Europäischen Wirtschaftsraum verantwortlich ist Solvay Duphar B.V. Medical Devices, Veerweg 12, 8121 AA Olst, Niederlande Die Herstellungserlaubnis wurde erteilt am 28. Oktober 1991 vom Ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Hoofdinspectie voor de Geneesmiddelen, Postbus 5406, 2280 HK Rijkswijk, Niederlande. B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung, deren Abgabe nicht wiederholt werden kann. C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat entsprechend den Zeitvorgaben die folgenden Studien durchzuführen; anhand der Ergebnisse dieser Studien wird alljährlich ein neuer Bewertungsbericht über das Nutzen/Risiko-Verhältnis erstellt. Klinische Aspekte a) Studie C94-801: Eine offene 4-Jahres-Studie an Patienten mit Multipler Sklerose (MS). Dreihundertachtzig (380) Patienten wurden in diese Studie einbezogen. Über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren wird regelmäßig eine Dosis von 30 µg intramuskulär verabreicht. Die Patienten werden unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit und der Bildung von Antikörpern beobachtet. Die Sicherheits- und Antikörper-Daten werden kontinuierlich beobachtet, aber auch alljährlich in einem vorläufigen Sicherheitsbericht formal analysiert und erörtert. Eine Analyse der Auswirkungen von neutralisierenden Antikörpern auf die pharmakodynamische Reaktion auf AVONEX wird mit dem nächsten Sicherheitsbericht im September 1997 vorgelegt. Ein Abschlußbericht über die Studie wird im Dezember 2000 verfügbar sein. b) Studie C94-805: Eine 3jährige randomisierte, geblindete Dosisvergleichstudie an Patienten mit schubförmiger MS. Primärer klinischer Endpunkt: Invalidität. Die vorgeschlagene 30 µg-dosis wird mit einer einmal wöchentlich intramuskulär verabreichten 60 µg-dosis verglichen. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist das Fortschreiten der Behinderung. Zusätzlich zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit der Dosierungen werden die Auswirkungen von neutralisierenden Antikörpern auf klinische und MRT 6 -Resultate bestimmt, indem innerhalb jeder Dosierungsgruppe die Ergebnisse bei Patienten mit Antikörperbildung und Patienten ohne Antikörperbildung verglichen werden. Es wird erwartet, daß durch diese Studie endgültige Daten über Grenzwerte für neutralisierende Antikörper gewonnen werden, die es erlauben, den Verlust des klinischen Nutzens vorherzusagen. 6 Magnet-Resonanz-Tomographie

11 Im Protokoll wird die Forderung nach einer Zwischenanalyse der Wirksamkeit ein oder zwei Jahre nach Einbeziehung aller Patienten in die Studie gestellt. Da die Einbeziehung von Patienten Anfang 1997 abgeschlossen sein wird, werden diese Zwischenanalysen im September 1998 bzw durchgeführt werden. Der Abschlußbericht der Studie über Sicherheit und primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte ist für März 2001 vorgesehen. c) Studie C95-812: Eine placebokontrollierte 3-Jahres-Studie an Patienten mit einem ersten Auftreten von Demyelinisierung und 2 oder mehreren durch MRT nachweisbaren Hirnläsionen als Folge von MS. Endpunkte dieser Studie sind der Zeitraum bis zum Eintreten einer klinisch bestätigten MS und multiple MRT-Parameter. Diese Studie wird den bestätigenden Nachweis für die Wirksamkeit von AVONEX in Form einer Verlangsamung des Krankheitsprozesses bei MS erbringen. Protokollgemäß wird 2 Jahre nach Einbeziehung des letzten Patienten eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit durchgeführt werden. Es wird davon ausgegangen, daß diese Analyse im Dezember 1999 durchgeführt wird. Diese Studie wird mit der Zwischenanalyse beendet, wenn der p-wert für den primären Endpunkt, der Zeitraum bis zum Eintreten der klinisch bestätigten MS, weniger als 0,029 beträgt. Andernfalls ist der Abschlußbericht für September 2001 vorgesehen (Siehe Tabelle) KLINISCHE STUDIEN Studie Offene Studie von MS (C94-801) Dosierungsvergleich 30 µg und 60 µg bei Patienten mit schubweiser MS (C94-805) -Wirksamkeit einer höheren Dosis -Sicherheit -Auswirkung der neutralisierende n Antikörper auf die klinische Wirksamkeit/MRT -Wirksamkeit im Frühstadium von MS -Auswirkung der neutralisierende n Antikörper auf die klinische Wirksamkeit Placebokontrollierte Studie an Patienten mit einem ersten Auftreten von Demyelinisierun g und 2 mit Zeitraum bis zu einer Zunahme um 1,5 Punkte oder Erreichen von 6,0 Punkten auf der EDSS- Skala Zeitraum bis zur Entwicklung einer klinisch bestätigten MS Bis zu 808 Bis zu 380 Zeitplan Primärer Endpunkt Anzahl der Patienten Hauptziele Sicherheit 380 -Sicherheit -Antigenizität -Auswirkung der neutralisierende n Antikörper auf die Pharmakodynamik Sicherheitsanalysen: Sept Sept Sept Abschlußbericht : Dez Zwischenanalyse n der Wirksamkeit gem. Protokoll: Sept Sept Abschlußbericht : März 2001 Zwischenanalyse n der Wirksamkeit gem. Protokoll: Sept Abschlußbericht :

12 MRT nachweisbaren Hirnläsionen (C95-812) Sept Alle sechs Monate werden, wie vorgeschrieben, aktualisierte Daten zur Sicherheit vorgelegt. Die erste Aktualisierung ist für September 1997 zu demselben Zeitpunkt wie der Schlußtermin für Quartalsberichte an andere Behörden vorgesehen. Gegebenenfalls wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittel revidiert werden. Die aus allen Studien resultierenden Daten werden kombiniert und analysiert, um die klinische Relevanz der neutralisierenden Antikörper zu bestimmen. Wenn ein klinisch relevanter Titer für neutralisierende Antikörper nachgewiesen wird, wird Biogen dafür sorgen, daß ein Testverfahren für die Anwendung in der routinemäßigen klinischen Praxis zur Verfügung steht.

13 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

14 A. ETIKETTIERUNG

15 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DER PRIMÄRVERPACKUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS AVONEX (Interferon beta-1a) 2. ARZNEILICH WIRKSAME BESTANDTEILE Jede Durchstechflasche enthält 30 µg (6 Mio IE) Interferon beta-1a 3. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Pulver und Lösungsmittel zur Injektion der Lösung - Packungen mit vier Dosen in Form von: Arzneimittel, Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution, 2 Kanülen (Nadeln): eine zur Rekonstitution (BD-Kanüle 21 G, 1 1/2 ) und eine zur intramuskulären Injektion (BD-Kanüle 23 G, 1 1/4). 4. HILFSSTOFFE Humanserumalbumin, Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogen- phosphat. 5. ART DER ANWENDUNG Zur intramuskulären (i.m.) Injektion nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel. Zur Anleitung siehe Packungsbeilage (beigefügt). 6. KINDERWARNHINWEIS: ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH AUFBEWAHREN! Von Kindern fernhalten. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE Nicht erforderlich. 8. VERFALLDATUM MIT DEM HINWEIS Monat/Jahr 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Bei Temperaturen von 25 C oder weniger aufbewahren - NICHT EINFRIEREN! 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN Nicht erforderlich. DAVON 11. NAME/FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS BIOGEN FRANCE S.A. Le Capitole 55, Avenue des Champs Pierreux Nanterre Cedex - France

16 12. NUMMER IM ARNEIMITTELREGISTER DER PÄISCHEN GEMEINSCHAFT CHARGENBEZEICHNUNG (CH.-B). 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT 7 Verschreibungspflichtig 7 Punkt wurde auf Wunsch der Europäischen Kommission hinzugefügt.

17 MINDESTANGABEN AUF BLISTERVERPACKUNGEN 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH, STÄRKE UND/ODER ART(EN) DER ANWENDUNG AVONEX (Interferon beta-1a) 30 µg (6 Mio IE) zur intramuskulären (i.m.) Injektion. 2. NAME/FIRMA DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS BIOGEN FRANCE S.A. 3. VERFALLDATUM MIT DEM HINWEIS: Monat/Jahr 4. CHARGENBEZEICHNUNG (CH.-B). 5. WEITERE INFORMATIONEN Gebrauchsanleitung: siehe Packungsbeilage. Bei 25 C oder weniger aufbewahren - NICHT EINFRIEREN! MINDESTANGABEN AUF KLEINEN PRIMÄRVERPACKUNGEN Arzneimittel (3 ml Durchstechflasche) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH, STÄRKE UND/ODER ART(EN) DER ANWENDUNG AVONEX zur intramuskulären (i.m.) Injektion. 2. ART DER ANWENDUNG 8 Siehe Packungsbeilage. 3. VERFALLDATUM MIT DEM HINWEIS: Monat/Jahr 4. CHARGENBEZEICHNUNG (CH.-B). 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 30 µg Interferon beta-1a Lösungsmittel zur Rekonstitution 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE FALLS ERFORDERLICH STÄRKE UND/ODER ART DER ANWENDUNG Wasser für Injektionszwecke (EP) 1 ml 2. ART DER ANWENDUNG 9 Nicht erforderlich. 8 Wenn ausführliche Angaben nicht auf kleinen Behältnissen gemacht werden können, sind zusätzliche Angaben zur Art der Anwendung in der Packungsbeilage aufzuführen. 9 Wenn ausführliche Angaben nicht auf kleinen Behältnissen gemacht werden können, sind zusätzliche Angaben zur Art der Anwendung in der Packungsbeilage aufzuführen.

18 3. VERFALLDATUM MIT DEM HINWEIS: Monat/Jahr 4. CHARGENBEZEICHNUNG (CH.-B). 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1 ml

19 B. PACKUNGSBEILAGE

20 PACKUNGSBEILAGE Bitte lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie mit der AVONEX-Behandlung beginnen. Sie informiert über die wichtigsten Eigenschaften dieses Arzneimittels. Diese Information wird regelmäßig auf den neusten Stand gebracht. Deshalb sollten Sie diese Information bei jedem Behandlungsbeginn lesen. Für weitere Informationen oder Ratschläge wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS AVONEX (Interferon beta-1a), 30 µg (6 Mio IE) 2. VOLLSTÄNDIGE ZUSAMMENSETZUNG - ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) UND HILFSSTOFFE Der wirksame Bestandteil ist AVONEX Interferon beta-1a (6 Mio IE) und befindet sich in der Arzneimittelflasche. Weitere Bestandteile in der Durchstechflasche sind: Humanserumalbumin, Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat. 3. DARREICHUNGSFORM UND INHALT AVONEX gibt es als Packung mit vier Einzeldosispackungen. Eine Einzeldosispackung besteht aus gefriergetrocknetem Pulver zur Injektion (in einer Durchstechflasche), einer Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution und zwei Kanülen (Nadeln) (einer grünen zur Rekonstitution der Lösung und einer blauen zur intramuskulären Injektion). 4. PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE Interferon beta-1a gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die an der Regulation des menschlichen Immunsystems beteiligt sind. 5. NAME/FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS UND DES HERSTELLERS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE i VERANTWORTLICH Pharmazeutischer Unternehmer Hersteller BIOGEN FRANCE SOLVAY-DUPHAR B.V. Le Capitole Veerweg 12 55, Avenue des Champs Pierreux 8121 AA Olst Nanterre Cedex - France The Netherlands