Wirtswechsel: Emerging Viruses

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1 Molekulare Mechanismen der Pathogenese bei Infektionskrankheiten Wirtswechsel: Emerging Viruses Hans-Georg Kräusslich Abteilung Virologie, Hygiene Institut INF 324

2 Was sind emerging viruses? Emerging viruses = Viren als kausales Agens, das eine neue bisher nicht bekannte Infektion verursacht oder wachsende Bedeutung durch Zunahme der Ausbreitung Entstehung bedingt u.a. durch: Mutation/Rekombination und Selektion z.b. Influenza Virus Umweltänderung (z.b. klimatische Veränderung) z.b. Dengue Virus Eindringen in neue Gebiete z.b. Gelbfieber Virus, Pockenvirus (Azteken) Entdeckung eines neuen Erregers als Ursache für eine bekannte Krankheit z.b. Hepatitis C Virus Entstehen oft als Ergebnis eines Wirtswechsels z.b. HIV, SARS CoV; Influenza Häufig geringe Transmission von Mensch-zu-Mensch (z.b. Geflügelgrippe), aber wenn Adaptation, dann gravierende Auswirkungen (z.b. HIV)

3 Neu erkannte virale Infektionskrankheiten seit neue Variante des Creutzfeldt-Jakob-Syndroms 1986 Bovine Spongiforme Enzephalopathie 1999 West-Nil-Fieber 1980 Humanes T-Zell- Leukämie-Virus 1980 Hepatitis D 2003 SARS 1977 Hantaan-Virus 1981 HIV/AIDS 1997,2004 Vogelgrippe 1989 Hepatitis C 1976 Ebola-Fieber 1985 HIV/AIDS

4 Neu- und Wiederauftreten von Infektionskrankheiten Influenza Hong Kong, 1997: Hühner sterben auf drei Farmen Übertragung eines neuen Influenza-Stamms (H5N1) von Geflügel auf Menschen. 20 Menschen infiziert; für ein Drittel tödlich. Keine Übertragung Mensch zu Mensch Tötung aller 1,2 Millionen Hühner und weiterer Geflügel

5 Morphologie und Aufbau des Influenza-Virus Familie Orthomyxoviridae nm Durchmesser Segmentierte RNA umhüllt von Nukleoprotein Lipidhülle mit Oberflächenproteinen Hämagglutinin und Neuraminidase (bei Influenza A zusätzlich Ionenkanal-Protein M2) Flint et al., Principles of Virology, 2004

6 Influenza-Typen und Nomenklatur Influenza A: Influenza B: Influenza C: häufigste Form der Virusgrippe, sehr variabel: antigenic drift und shift Mensch einziger Wirt, weniger variabel selten, nur beim Menschen, inapparent o. harmloser Infekt Typ / Herkunft / Zahl / Jahr / HA und NA-Typ d. 1. Isolats der Isolate der 1. Isolierung A / Bejing / 262 / 95 (H1N1)

7 Influenza Spanische Grippe 1918/19: geschätzt 100 Mio. Tote (1% der damaligen Weltbevölkerung) Asiatische Grippe 1957/60: ca. 1 Mio. Tote Hongkong-Grippe 1968/70: ca. 1 Mio. Tote

8 Das 1918 Influenza Virus Rekonstruiert aus archivierten Proben und der Leiche eines Eskimos Sequenzanalyse: Virus stammt vermutlich von einem Vogel-Influenza Virus ab Pathogenitätsdeterminanten: HA: keine Spaltung durch Trypsin erforderlich (NA?) allein ausreichend für hohe Pathogenität breiter Gewebstropismus Polymerase: effiziente Replikation in hu Bronchialzellen NS1: effiziente Interferenz mit antiviraler Antwort Infektion von Mäusen: Hoch-virulent (letal; schwere Lungenentzündung) Hoch-letal für Hühnerembryonen (bei den meisten Flu-stämmen nicht der Fall) Science, 2004, p. 1866; Science, 2005, p. 77

9 Zytokinaktivierung als pathogenes Prinzip: Influenza H1N1 (1918)

10 Genetische Variabilität bei Influenza Virus Neuraminidase (N1) Antigen-Drift ständige kleinere Veränderungen der Hüllproteine durch Mutation => Epidemie möglich Hämagglutinin (H1) Antigen-Shift plötzliche starke Veränderungen der Hüllproteine durch Reassortment => Pandemie möglich N2 H5 H5

11 Antigener Shift bei Influenza-A-Viren? H5N1 Flint et al., Principles of Virology, 2004

12 Vogelgrippe (Geflügelpest) Vogelgrippe ist eine Tierkrankheit verursacht durch bestimmte Typen von Influenzaviren Gelegentliche zoonotische Übertragung von Vögeln auf den Menschen, aber keine Übertragung Mensch-Mensch (Pandemiegefahr bei Rekombination mit menschlichem Influenzavirus) Prophylaxe: Herdenschlachtung bei nachgewiesener Infektion, Vermeiden von Kontakt mit Geflügel, Exportverbote; Impfung von Geflügel?

13 Länder mit nachgewiesener H5N1-Infektion Bei Wild- und Hausgeflügel bei Menschen WHO-bestätigte H5N1-Fälle beim Menschen seit 2003: 256 (davon 151 Todesfälle) WHO, Stand 10/2006

14 Vogelgrippe: Vorbote einer neuen Influenza-Pandemie? Pandemiegefahr bei Entstehung neuer Influenzaviren aus menschlichen und tierischen Viren mit effizienter Übertragung von Mensch zu Mensch Dies erfordert Infektion derselben Zelle (z.b. im Tier) mit menschlichem und Vogel-Influenzavirus (v.a. bei hoher Verbreitung beider Viren und engem Kontakt Tier-Mensch Dann rasche, nicht regional begrenzte weltweite Ausbreitung = Pandemie Pandemiegefahr bei Rekombination von H5N1 mit menschlichem Influenzavirus Gefahr v.a. in Südostasien Regionale Ausbreitung der Vogelgrippe beeinflusst die Wahrscheinlichkeit einer Pandemie nicht wesentlich Vereinzelte Übertragung der Vogelgrippe und Gefahr einer Influenza- Pandemie sind getrennte medizinische Probleme

15 West Nil Virus Flavivirus Zirkuliert zwischen Stechmücken und Vögeln Mensch und Pferd sind zufälliger Wirt (dead end host) Erstmalig 1937 bei einer Patientin im Westnildistrikt Ugandas entdeckt Übertragung durch Stechmücken, intrauterin, parenteral, Muttermilch Isolate in Europa und USA häufiger mit Encephalitiden assoziiert Herkunft unbekannt, vermutlich aus Israel (hohe Homologie zu US-Isolat) Mukhopadhyay et al., Science, 2004

16 West-Nil-Virus Enzephalitis in USA seit 1999 August/September 1999 WNV-Enzephalitis in New York City 55 bestätigte, 6 wahrscheinliche Fälle 7 Todesfälle, alle in NYC Stand Herbst 2005: In 2000 auch Erkrankungen in New York State, New Jersey WNV-Epidemie bei Krähen,Pferden Virus überwinterte in Mücken 2002: USA fast vollständig betroffen 2005: Fälle in fast allen amerikanischen Bundesstaaten

17 Lebenszyklus West-Nil-Virus Gould & Fikrig, JCI, 2004 Vorkommen in 40 versch. Moskitoarten und ca. 200 Vogelarten

18 Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) in Deutschland 15. März 2003 Ankunft eines Reisenden mit SARS- Symptomen in Frankfurt Quarantäne im Uniklinikum Frankfurt März (Frankfurt, Marburg, Hamburg): Ausschluss üblicher Erreger atyp. Pneumonie 21. März (Frankfurt): CPE auf Vero-Zellen 24. März, (Frankfurt) Serokonversion März (BNI Hamburg): PCR an Kulturüberstand mit unspez. Primern 20 Sequenzen, 2 davon Coronaviren Entwicklung diagnostischer PCR-Primer März (BNI Hamburg) RT-PCR Nachweis von SARS-CoV RNA im Sputum des Indexpatienten und seiner Frau

19 SARS weltweit November 2002 Fälle von atypischer Pneumonie (Provinz Guangdong, China) Februar 2003 März Fälle eines bisher unbekannten respiratorischen Syndroms in China Fälle in Hong Kong, Singapore, Canada, Vietnam, Deutschland WHO alert Netzwerk von 13 Labors aus 10 Ländern April 2003 neues Coronavirus als Erreger von SARS identifiziert Genomsequenz des Virus bestimmt erster diagnostischer Test verfügbar (PCR)

20 Stadler et al., Nature Reviews Microbiology, 2004 Das SARS Coronavirus

21 Rückblick SARS 2004 SARS-CoV unterscheidet sich von allen anderen humanpathogenen CoV neuer Erreger keine Rekombinante Bisher unbekanntes Tier-Reservoir (Zibet-Katze/Schleichkatze?) Gesamt: 8439 Infektionen 812 Todesfälle Keine Seroprävalenz in China Vermutlich einmaliges Übertragungsereignis Aber: Neuauftreten 01/2004 Bislang 3 neue Fälle mit mildem Verlauf