WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ACTELION ART

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1 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART CORPORATE GOVERNANCE UND CSR REPORT VERGÜTUNGSBERICHT FINANZBERICHT Geschäftsbericht 2014 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART DIES IST EIN INTERAKTIVES PDF - DRÜCKEN, UM ZU BEGINNEN

2 ZURÜCK WEITER INHALT Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf konzentriert. Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen II bis IV ab und umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen Therapie. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-Zell-Lymphom. 04 Aktionärsbrief des Verwaltungsratspräsidenten 06 Aktionärsbrief des CEO 10 Wichtige Kennzahlen 16 Actelion und PAH: Neue Perspektiven für die globale PAH- Gemeinschaft Wir freuen uns, über die im Jahr 2014 erzielten Fortschritte bei der Umsetzung unserer Wertschöpfungsstrategie berichten zu können. Der vorliegende Teil des Geschäftsberichts enthält Berichte des Präsidenten des Verwaltungsrats und des Chief Executive Officer über die Geschäftsentwicklung, einen Überblick über wichtige Kennzahlen und einen Artikel, in dem beschrieben wird, wie Actelions Forschungsbemühungen zu einem Paradigmenwechsel bei der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) führen. WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 3

3 UND PAH ZURÜCK WEITER Sehr geehrte Aktionärinnen und Aktionäre, 2014 war ein ausgezeichnetes Jahr für Actelion und das Umfeld, dem wir dienen. Sowohl in kommerzieller Hinsicht als auch in der klinischen Entwicklung konnte das Unternehmen erneut beträchtliche Fortschritte verzeichnen. Neben der erfolgreichen Markteinführung von Opsumit (Macitentan) in fast 20 Ländern und der Beantragung der Zulassung für Selexipag (Uptravi ) bei den europäischen und amerikanischen Behörden brachten wir unsere Pipeline mit neuen Therapieoptionen voran, die ein wichtiger Baustein für die Zukunft unseres Unternehmens sein dürften. Wir erzielten starke Finanz- und Betriebsergebnisse und konnten damit einen erheblichen Mehrwert für unsere Aktionäre schaffen. Dies ist das Resultat gezielter Investitionen über einen Zeitraum von mehr als zehn Jahren und eine Bestätigung unserer strategischen Entscheidung, ein voll integriertes Unternehmen aufzubauen, das seine Produkte selbst erforscht, entwickelt und weltweit kommerzialisiert. Vor diesem Hintergrund beginnen wir das Jahr 2015 mit grosser Zuversicht und vertrauen darauf, dass es uns gelingen wird, unsere langfristig ausgerichtete Strategie umzusetzen und gemäss unserem Auftrag mehr Patienten mit bahnbrechenden Therapien zu behandeln. GESCHÄFTSENTWICKLUNG Unsere im Jahr 2014 erzielte Performance ergibt sich aus Actelions führender Rolle im PAH-Markt, seiner kommerziellen und operativen Effizienz sowie dem Engagement unserer Mitarbeitenden. Die Produktumsätze stiegen bei konstanten Wechselkursen um 12% auf fast CHF 2 Milliarden, während der Kerngewinn um 25% auf CHF 743 Millionen zunahm. Daraus ergab sich ein Kerngewinn pro Aktie von CHF 5,58. Die hervorragenden Leistungen und positiven Pressemeldungen schlugen sich im Aktienpreis nieder, der das Unternehmen zum Top-Performer des Swiss Market Index avancieren liess. Ende Dezember wurden die Aktien von Actelion zu einem Preis von CHF 115,30 pro Aktie gehandelt. Dies entspricht einer Zunahme von 53% im Kalenderjahr. Dabei sei angemerkt, dass die Aktien von Actelion in den vergangenen drei Jahren einen Wertzuwachs von fast 250% verzeichnet haben. Der Aktienpreis des vergangenen Jahres ergab zusammen mit der auf CHF 1,20 pro Aktie erhöhten Dividende, die im Mai ausbezahlt wurde, eine Aktienrendite (Total Shareholder Return TSR) von 55% für das Jahr STRATEGIE Unser Erfolg nicht nur im vergangenen Jahr, sondern im Verlauf unserer gesamten Unternehmensgeschichte beruht auf einer klaren Strategie, ausgerichtet auf eine kontinuierliche Wertschöpfung. Ich bin zuversichtlich, dass wir gute Voraussetzungen geschaffen haben, auch auf der nächsten Etappe unserer Geschäftstätigkeit Werte zu schöpfen. Mit unserer globalen Präsenz in allen wichtigen Märkten, der weltweiten Vernetzung bei der Durchführung klinischer Studien und unserem F&E-Kompetenzzentrum in der Schweiz besitzen wir die richtige Infrastruktur. Unsere herausragenden neuen Produkte Opsumit, Veletri (Epoprostenol zur Injektion) und hoffentlich bald Uptravi sowie eine solide Pipeline erfüllen die Voraussetzungen, das Wachstum in Zukunft weiter zu beschleunigen. Vor allem aber hat Actelion die richtigen Führungspersönlichkeiten und hochmotivierte Mitarbeitende, um ihre Strategie umzusetzen und ihre Vermögenswerte zu optimieren. CORPORATE GOVERNANCE Eine verantwortungsvolle Unternehmensführung und ein hochprofessionelles Geschäftsgebaren sind elementare Grundlagen für unser anhaltendes Wachstum und unseren Unternehmenserfolg. Zu diesem Zweck haben sich der Verwaltungsrat und seine Ausschüsse im Verlauf des Jahres mehrfach getroffen, um den Fortschritt des Unternehmens kritisch zu analysieren haben die Schweizer Bürgerinnen und Bürger in einem Referendum über die sogenannte Minder-Initiative abgestimmt, die Aktionären zusätzliche Aufsichtsrechte im Zusammenhang mit der Vergütung von Führungskräften einräumt. Die Verordnung gegen übermässige Vergütungen bei börsenkotierten Gesellschaften trat am 1. Januar 2014 in Kraft. Als Antwort darauf hat der Verwaltungsrat bereits ein Jahr vor Ablauf der Frist entsprechende Änderungen der Statuten vorgeschlagen, um frühzeitig die Voraussetzungen für die Implementierung entsprechender Massnahmen zu schaffen und so die Einhaltung der neuen Bestimmungen umfassend zu gewährleisten. Anlässlich der Generalversammlung 2014 wurden diese Vorschläge mit überwältigender Mehrheit bewilligt, und wir möchten uns bei Ihnen für Ihre anhaltende Unterstützung bedanken. Das Engagement der Aktionärinnen und Aktionäre ist für uns massgebend, um neue Fragestellungen, Trends und Erwartungen zu verstehen. Es fördert Vertrauen und gibt uns Rückhalt. Neben unseren bestehenden Beziehungen zu Investoren führen wir einen regelmässigen Dialog mit Aktionären und Vertretern von Aktionärsvereinigungen zu Fragen der Unternehmensführung. In den vergangenen Monaten habe ich persönlich viele unserer grössten Aktionäre kontaktiert und mit ihnen über generelle Themen der Unternehmensführung und der Vergütung diskutiert. Ich freue mich, diesen Dialog auch in Zukunft weiterzuführen. WERTE FÜR AKTIONÄRE SCHAFFEN Actelions Ansatz zur Geschäftsentwicklung hat von Anfang die Option eingeschlossen, Chancen wahrzunehmen, die zu unserer Strategie passen und die sich im Rahmen unserer finanziellen Möglichkeiten bewegen. Im gegenwärtig höchst kompetitiven Umfeld haben wir verschiedene Optionen geprüft, jedoch kein Investitionsobjekt gefunden, das geeignet gewesen wäre, einen bedeutenden Wert für das Unternehmen und letztlich für unsere Aktionäre zu schaffen. Wir werden unsere Bemühungen diesbezüglich fortsetzen und sind flexibel genug, rasch und pro-aktiv zu handeln, sollte sich die richtige Gelegenheit bieten. Bis dahin werden wir unter Wahrung der erforderlichen finanziellen Flexibilität weiterhin Werte für unsere Aktionäre schaffen. Im Jahr 2012 haben wir uns verpflichtet, überschüssiges Kapital an die Aktionärinnen und Aktionäre zurückzuzahlen. Mit der Rückzahlung von nahezu CHF 1,1 Milliarden im Rahmen eines über die zweite Handelslinie abgewickelten Aktienrückkaufprogramms und der Zahlung von Dividenden über die vergangenen drei Jahre haben wir unser Versprechen eingehalten. Zudem hat das Unternehmen ,7 Millionen Aktien über die erste Handelslinie an der Schweizer Börse zurückgekauft, um der Verwässerung durch Mitarbeiterbeteiligungs- Programme entgegenzuwirken. In einem weiteren Schritt, im Rahmen unserer Verpflichtung, Mehrwert für die Aktionäre zu schaffen, wird der Verwaltungsrat den Aktionären eine auf CHF 1,30 erhöhte Dividendenzahlung pro registrierte Aktie vorschlagen. Zusätzlich hat der Verwaltungsrat grundsätzlich einem neuen Rückkaufprogramm über die zweite Handelslinie für bis zu 10 Millionen Aktien über drei Jahre verteilt gutgeheissen, vorbehaltlich der Zustimmung der relevanten Behörden. Der Verwaltungsrat wird darauffolgend in anschliessenden Generalversammlungen die Stornierung dieser rückgekauften Aktien vorschlagen. AUSBLICK Im Januar 2015 führte die Entscheidung der Schweizerischen Nationalbank, den Mindestkurs von CHF 1,20 gegenüber dem Euro aufzugeben und die damit im Zusammenhang stehenden starken Verlusten an der Schweizer Börse zu einem massiven Zerfall des Kurses der Actelion- Aktie. Noch ist es verfrüht, darüber zu spekulieren, wo sich der Wechselkurs einpendeln wird, wir müssen uns aber darüber bewusst sein, dass wie bei den meisten Schweizer Exporteuren ein starker Franken negative Auswirkungen auf Actelions Erträge in Schweizer Franken haben wird. Trotz dieser gewachsenen Währungsturbulenzen bin ich zuversichtlich, dass wir dank unserer soliden Strategie und unserer auf Wissenschaft und Innovation basierenden Kultur weiterhin gut gerüstet sind, alle unsere Anspruchsgruppen Patienten, Ärzte, Mitarbeitende und Aktionäre gleichermassen zufriedenzustellen. Mit freundlichen Grüssen, JEAN-PIERRE GARNIER PRÄSIDENT DES VERWALTUNGSRATS UNSER ERFOLG NICHT NUR IM VERGANGENEN JAHR, SONDERN IM VERLAUF UNSERER GESAMTEN UNTERNEHMENS- GESCHICHTE BERUHT AUF EINER KLAREN STRATEGIE, AUSGERICHTET AUF EINE KONTINUIERLICHE WERTSCHÖPFUNG. 4 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 5

4 UND PAH ZURÜCK WEITER Sehr geehrte Aktionärinnen und Aktionäre, Die äusserst erfolgreiche Markteinführung von Opsumit (Macitentan) war einer der zahlreichen Höhepunkte im Jahr 2014, ein Jahr, in dem Actelion eindrückliche Fortschritte erzielte. Dieses einzigartige Medikament zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) steht mittlerweile in fast 20 Ländern weltweit zur Verfügung und ist ein Beispiel unseres Engagements für die PAH- Gemeinschaft und unsere Entschlossenheit, Mehrwerte aus unseren Innovationen zu schaffen. Nach der im Juni erfolgten Bekanntgabe der positiven Ergebnisse der PAH-Endpunktstudie der Phase-III mit Selexipag (Uptravi ) reichten wir noch vor Jahresende die Zulassungsanträge für dieses neue Medikament bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA und der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ein. Veletri (Epoprostenol zur Injektion) konnte seinen Marktanteil in den USA, Japan, Kanada, Australien und verschiedenen EU-Märkten mit einem Anteil von nahezu 80% der neu mit Epoprostenol i.v. behandelten Patienten weiter ausbauen. Tracleer (Bosentan) verzeichnete anhaltend starke Umsätze in Märkten, in denen Opsumit noch nicht erhältlich ist und wo es erfolgreich gegen die Konkurrenz durch Generika verteidigt werden konnte. Diese Erfolge schlagen sich in einer starken kommerziellen Leistung nieder, die in Kombination mit einer strikten Finanzdisziplin erneut zu brillanten Ergebnissen geführt hat. Der Umsatz nahm bei konstanten Wechselkursen (kwk) um 12% zu und erreichte CHF Millionen (10% unter Ausschluss von Rückstellungen für Rabatte in den USA), während der Kerngewinn um 25% bei kwk auf CHF 743 Millionen stieg (20% unter Ausschluss von Rückstellungen für Rabatte in den USA). Aufgrund dieser Ergebnisse war 2014 ein bemerkenswertes Jahr für Actelion. Als Wissenschaftler weiss ich, dass der Erfolg unseres Unternehmens auf Innovation beruht. Ich bin besonders stolz auf unsere Erfolge im Therapiegebiet der PAH, wo unsere innovativen Produkte vielen Patienten in der ganzen Welt Nutzen gebracht haben. Unsere im Jahr 2012 angekündigte, langfristig angelegte Wertschöpfungsstrategie verfolgt drei Hauptziele: den Erhalt und Ausbau unseres PAH-Geschäfts, den Aufbau eines zusätzlichen Geschäftszweigs für Arzneimittelspezialitäten und die Verbesserung der Rentabilität. Es freut mich, Ihnen auch dieses Mal mitteilen zu können, dass wir auf allen drei Gebieten bedeutende Fortschritte gemacht haben. ERHALT UND AUSBAU DER PAH-FRANCHISE Unsere Erfolgsgeschichte auf dem Gebiet der PAH begann mit Tracleer, dem ersten und bisher erfolgreichsten ERA (Endothelin- Rezeptor-Antagonist) auf dem Markt. Trotz des veränderten Wettbewerbsumfelds, das durch die Einführung von generischem Bosentan in einigen Ländern geprägt ist, hält Tracleer seine Marktstellung in den Ländern, in denen Opsumit noch nicht eingeführt wurde. Zudem erfüllt es mich mit Genugtuung, dass Tracleer die erste PAH-Therapie ist, für die der Europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) im abgelaufenen Jahr ein pädiatrisches Prüfkonzept (Pediatric Investigation Plan PIP) bewilligt hat. Die Entscheidung der Europäischen Kommission dazu haben wir im Januar dieses Jahres erhalten. Durch zusätzliche Studien mit der in Europa bereits erhältlichen pädiatrischen Formulierung von Tracleer, die in Übereinstimmung mit dem PIP durchgeführt wurden, konnten wir Ärzten, die Kinder mit PAH behandeln, zusätzliche Informationen zur Verfügung stellen und damit unseren Einsatz für diese Patienten erneut unter Beweis stellen. Zudem ist es uns damit nun möglich, in den meisten europäischen Märkten eine Patentverlängerung um sechs Monate zu beantragen. Unsere führende Position bei PAH wurde durch die Markteinführung von Opsumit im Jahr 2014 weiter gestärkt. Die Einführung in verschiedenen Teilen der Welt und in unterschiedlichen Gesundheitssystemen verlief ausgesprochen stark. Opsumit gewinnt rasch Patienten auf dem ERA-Markt hinzu, wobei die Einführungsdynamik von solchen Patienten unterstützt wurde, die von Tracleer zu Opsumit wechselten. In den vergangenen 18 Monaten wurden umfangreiche Daten veröffentlicht, die den klinischen Nutzen des Produkts und dessen Akzeptanz in der Ärzteschaft ausweiteten. Die Folge war, dass bis Ende 2014 mehr als Patienten (davon etwa zwei Drittel in den USA) mit Opsumit behandelt wurden. Es ist nun unsere Aufgabe, die erfolgreiche Einführungsdynamik im Jahr 2015 fortzusetzen, erwartet werden auch weitere Markteinführungen. Im Juni 2014 gaben wir beeindruckende Studienergebnisse für Selexipag, einem oral verfügbaren Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten bekannt (der von Nippon Shinyaku entdeckt worden war): in einer Studie mit über Patienten konnte aufgezeigt werden, dass Selexipag das Morbiditäts-/Mortalitätsrisiko gegenüber Plazebo um 39% verringerte, ein Nachweis für den langfristigen klinischen Nutzen von Selexipag. Bei Studienbeginn erhielten 80% der Patienten darüber hinaus eine Grundmedikation einen ERA, einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor oder eine Kombination von beiden. Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse umso eindrücklicher. In dieser Studie wurden umfangreiche Daten über Selexipag erhoben und wir konnten mit Genugtuung feststellen, dass die Wirksamkeit über alle wichtigen Untergruppen hinweg gleich blieb. Wir werden diese Ergebnisse nun den Zulassungsbehörden und der PAH-Gemeinschaft vorlegen. Die Zulassung wurde bereits bei den wichtigsten Behörden beantragt und ich freue mich nun auf die ersten Präsentationen anlässlich des Jahreskongresses des American College of Cardiology im März Ich bin davon überzeugt, dass Selexipag das Potenzial hat, weiteren Patienten die Behandlung über den Prostazyklin-Signalweg zu eröffnen. Damit wird die führende Rolle von Actelion bei der Behandlung von PAH einmal mehr bestätigt. ALS WISSENSCHAFTLER WEISS ICH, DASS DER ERFOLG UNSERES UNTERNEHMENS AUF INNOVATION BERUHT. ICH BIN BESONDERS STOLZ AUF UNSERE ERFOLGE IM THERAPIEGEBIET DER PAH, WO UNSERE INNOVATIVEN PRODUKTE VIELEN PATIENTEN IN DER GANZEN WELT NUTZEN GEBRACHT HABEN. 6 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 7

5 UND PAH ZURÜCK WEITER Sofern die behördliche Zulassung erfolgt, werden wir mit Selexipag, Opsumit und Veletri über ein Produktportfolio verfügen, das auf langfristigen klinischen Ergebnissen beruht. Unsere PAH-Franchise wird demzufolge nicht mehr aus nur einem Produkt bestehen, dessen Patent bald abläuft, sondern aus einem diversifizierten, globalen Portfolio, welches das gesamte Behandlungsspektrum mit Medikamenten abdeckt, die sich auf klinische Outcome-Daten stützen. AUFBAU EINES ZUSÄTZLICHEN SPEZIALITÄTEN-GESCHÄFTS Auch unsere Produktspezialitäten, die nicht dem PAH-Geschäft zuzuordnen sind, entwickelten sich 2014 gut. Zavesca (Miglustat) überschritt erstmals die CHF 100 Millionen-Umsatzschwelle. Der Zugewinn ging vor allem auf das Konto der Indikation Niemann-Pick Typ C. Aufgrund verbesserter diagnostischer Möglichkeiten und des wachsenden Kenntnisstands über diese Krankheit nahm die Zahl der behandelten Patienten ausserhalb der USA im zweistelligen Bereich zu. Ein Jahr nach seiner Einführung auf dem US- Markt macht Valchlor (Mechlorethamin) Gel Fortschritte, sich im kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) Markt zu etablieren war ein Jahr intensiven Lernens des für uns neuen Marktes, was länger gedauert hat, als ursprünglich angenommen. Unser neuer Aussendienst arbeitet eng mit Dermatologen inner- und ausserhalb der CTCL Kompetenzzentren zusammen, um Valchlor einen Platz im Behandlungsalgorithmus dieser Krankheit zu verschaffen. Neben dem Aufbau einer konkurrenzlosen PAH- Franchise haben wir in der letzten Dekade unsere F&E-Aktivitäten auch auf andere Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf gelenkt. Wir möchten den klinischen Nutzen von Macitentan mit Hilfe weiterer klinischer Studien ausweiten. Zum einen zählt hierzu die PAH Population, wie pädiatrische Patienten und Patienten mit Eisenmenger Syndrom (PAH assoziiert mit einem angeborenen Herzfehler), zum anderen das erweiterte Anwendungsgebiet der pulmonalen Hypertonie (PH), wie zum Beispiel die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) und die kombiniert prä- und post-kapillare pulmonale Hypertonie (CpcPH) infolge linksventrikulärer Dysfunktion. Schliesslich untersuchen wir den Einsatz von Macitentan in anderen Krankheiten, bei denen ein erhöhter Endothelin-Spiegel vermutlich eine Rolle spielt, so zum Beispiel beim Glioblastom. Fortschritte konnten wir auch mit anderen vielversprechenden Wirkstoffen aus unserer eigenen Forschung in anderen Spezialitätengebieten erzielen. Cadazolid, ein neuartiges Antibiotikum gegen Clostridium difficile-infektionen, befindet sich in Phase III der Entwicklung. Wir prüfen innovative Methoden für die Weiterentwicklung unseres S1P1-Rezeptor-Modulators Ponesimod in verschiedenen Indikationen und diskutieren diese mit den Gesundheitsbehörden. Anhand der laufenden Anschlussstudie bei Multipler Sklerose erhalten wir fundierte Daten über die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuartigen Wirkstoffs. In diesem Zusammenhang möchte ich nochmals darauf hinweisen, dass wir bei allen Entwicklungsschritten zwischen dem klinischen Risiko und den erforderlichen Investitionen sowie dem medizinischen Nutzen und den kommerziellen Chancen sorgfältig abwägen. VERBESSERUNG DER RENTABILITÄT Als wir 2012 unsere Strategie bekanntgaben, verpflichteten wir uns zu profitablem Wachstum und haben seither Jahr für Jahr die Erwartungen übertroffen. Einerseits werden wir unsere Pipeline in den kommenden Jahren voranbringen, möchten Ihnen aber versichern, dass diese Investition in unsere Zukunft nicht zulasten unserer Rentabilität gehen wird, die wir mittelfristig halten und sogar verbessern möchten. Die 2014 erzielte herausragende Performance macht es selbst bei Ausschluss der Auflösung von in den USA gebildeten Rückstellungen für Rabatte zu einer Herausforderung, dieses Wachstum im Jahr 2015 zu halten. Wir erwarten generische Konkurrenz für Ventavis (Iloprost) in den USA und für Zavesca im Typ-1-Morbus Gaucher-Markt. Gleichzeitig investieren wir in die Einführung von Opsumit und bereiten die Markteinführung von Uptravi vor. Unsere Verkaufsorganisation wird sich deshalb einmal mehr auf optimale Vermarktungsstrategien konzentrieren müssen, während für alle anderen Bereiche eine strikte Kostenkontrolle und Priorisierung der wichtigsten Projekte gilt. Vor diesem Hintergrund gehen wir davon aus, dass der Kerngewinn 2015, vorbehaltlich unvorhergesehener Ereignisse und unter Ausschluss der Auflösung von in den USA gebildeten Rückstellungen für Rabatte im Jahr 2014, bei konstanten Wechselkursen im tiefen einstelligen Prozent-Bereich sein wird. AUSBLICK Aufgrund der anhaltend starken Performance von Tracleer, der erfolgreichen Einführung von Ospumit und den überragenden Studienergebnissen für Selexipag sind wir unserem Ziel, unser PAH-Geschäft zu verändern, ein grosses Stück nähergekommen. Actelion ist hervorragend aufgestellt, um den PAH-Markt mit einem breiten Spektrum an Medikamenten zu bedienen, die sich auf klinische Outcome-Daten stützen. Indem wir den ERA und voraussichtlich den Prostazyklin- Rezeptor-Agonisten der Wahl anbieten, haben wir die Möglichkeit, unseren Marktanteil in jedem Marktsegment zu verbessern. Ich bin zuversichtlich, dass wir dank des grossen Potenzials unserer Mitarbeitenden, unserer Unternehmenskultur sowie unserer Produkte auf dem Markt und der vielversprechenden Pipeline auch in Zukunft beträchtliche Werte für alle unsere Anspruchsgruppen schaffen werden. Ich danke Ihnen, unseren Aktionärinnen und Aktionären, für Ihr anhaltendes Vertrauen in Actelion und würde mich freuen, wenn Sie uns beim Eintritt in die nächste Wachstumsphase begleiten würden. Mit freundlichen Grüssen JEAN-PAUL CLOZEL, CHIEF EXECUTIVE OFFICER AUFGRUND DER ANHALTEND STARKEN PERFORMANCE VON TRACLEER, DER ERFOLGREICHEN EINFÜHRUNG VON OSPUMIT UND DEN ÜBERRAGENDEN STUDIENERGEBNISSEN FÜR SELEXIPAG SIND WIR UNSEREM ZIEL, UNSER PAH-GESCHÄFT ZU VERÄNDERN, EIN GROSSES STÜCK NÄHERGEKOMMEN. 8 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 9

6 UND PAH ZURÜCK WEITER FINANZLEISTUNGEN PRODUKTUMSÄTZE KERNGEWINN PRO AKTIE 2012 CHF Millionen 2012 CHF 3, CHF Millionen 2013 CHF 4, CHF Millionen 2014 CHF 5,58 Herausragende Leistungen über alle Produkte hinweg führten zu einem Umsatzwachstum von 10% bei konstanten Wechselkursen (kwk). Diese Performance wurde noch verstärkt durch die Auflösung von in den USA gebildeten Rückstellungen für Rabatte: unter Berücksichtigung dieses Effekts stieg der Gesamtproduktumsatz bei kwk um 12%. KERNAUFWAND F&E Der Kerngewinn pro Aktie stieg um 33% bei kwk. Actelion bleibt der Wertschöpfung für die Aktionäre verpflichtet und wird ein Rückkaufprogramm über die zweite Handelslinie für bis zu 10 Millionen Aktien über drei Jahre verteilt einleiten, vorbehaltlich der Zustimmung der relevanten Behörden. GESAMTAKTIENRENDITE (TOTAL SHAREHOLDER RETURN, TSR) 2012 CHF 398 Millionen Jahres-TSR: 277% 2013 CHF 356 Millionen Jahres-TSR: 174% 2014 CHF 369 Millionen Jahres -TSR: 55% Actelion wird sich auch weiterhin darauf konzentrieren, mit sorgfältig abgestimmten Investitionen in F&E weiteres zukünftiges Wachstum und eine angemessene Rendite für die Aktionäre sicherzustellen. KERNGEWINN Actelion erzielte die Spitzenleistung am Swiss Market Index. Die Performance des Aktienkurses in Kombination mit der auf CHF 1,20 erhöhten Dividende resultierte 2014 in einer Gesamtaktienrendite (TSR) von 55%. MITTELRÜCKFLUSS AN AKTIONÄRE 2012 CHF 537 Millionen 2012 CHF 358 Millionen 2013 CHF 619 Millionen 2013 CHF 588 Millionen 2014 CHF 743 Millionen 2014 CHF 133 Millionen Starke Umsatzleistungen und strikte Kostendisziplin führten zu einem Wachstum des Kerngewinns um 25% bei kwk. Unter Ausschluss des Effekts der Auflösung von Rückstellungen für Rabatte in den USA stieg der Kerngewinn bei kwk um 20% verpflichtete sich Actelion, Kapitalreserven an die Aktionäre des Unternehmens zurückzugeben. In den letzten drei Jahren wurden mit dem über eine zweite Handelslinie durchgeführten Aktienrückkaufprogramm und Dividendenzahlungen fast CHF 1,1 Milliarden zurückgeführt. 10 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 11

7 UND PAH ZURÜCK WEITER S PRODUKTPORTFOLIO UNSER PAH-PORTFOLIO Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Das PAH-Portfolio von Actelion umfasst orale, inhalierbare und intravenöse Formulierungen von Substanzen für Patienten in verschiedenen Stadien der Erkrankung (PAH Funktionsklassen II IV) und erlaubt es uns, Therapien für das gesamte Krankheitsspektrum anzubieten. UNSERE ARZNEIMITTELSPEZIALITÄTEN In Ergänzung zum PAH-Portfolio befasst sich Actelion mit dem Aufbau weiterer Spezialitäten- Franchisen. Dies erfolgt durch Erforschung, Entwicklung und/oder durch Einlizenzierung oder Akquisition von Produkten in neuen Therapiegebieten. OPSUMIT (MACITENTAN) Umsatz 2013: CHF 5 Millionen Umsatz 2014: CHF 180 Millionen Markteinführung in den USA im November Mittlerweile wurde Opsumit in 18 Ländern rund um den Globus eingeführt. Opsumit ist ein oral verfügbarer Endothelin-Rezeptor- Antagonist (ERA), der als Ergebnis eines zielgerichteten Entdeckungsprozesses aus den Labors von Actelion hervorgegangen ist. VELETRI (EPOPROSTENOL ZUR INJEKTION) Umsatz 2013: CHF 37 Millionen Umsatz 2014: CHF 64 Millionen 76% Zunahme in Schweizer Franken 84% Zunahme bei kwk Veletri, ein Prostazyklin zur intravenösen Verabreichung, ist in 14 Ländern weltweit erhältlich. Im Gegensatz zu anderen für PAH zugelassene Formulierungen von Epoprostenol weist es eine grössere Stabilität bei Raumtemperatur (77 F, 25 C) auf, die für Patienten eine Verwendung von Eisbeuteln überflüssig macht. TRACLEER (BOSENTAN) Umsatz 2013: CHF Millionen Umsatz 2014: CHF Millionen 3% Rückgang in Schweizer Franken 1% Rückgang bei kwk Tracleer, der erste oral verfügbare Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), wird in 60 Ländern weltweit vermarktet. VENTAVIS (ILOPROST) Umsatz 2013: CHF 110 Millionen Umsatz 2014: CHF 112 Millionen 2% Zuwachs in Schweizer Franken 3% Zunahme bei kwk Ventavis ist eine inhalierbare Formulierung von Iloprost, einer synthetischen Substanz, deren Struktur mit der von Prostazyklin (PGI2) vergleichbar ist. Es wird von Actelion in den Vereinigten Staaten vermarktet, in allen anderen Ländern von Bayer Healthcare. VALCHLOR (MECHLORETHAMINE) Markteinführung im November 2013 Umsatz 2014: CHF 11 Millionen Valchlor Gel 0,016% wird einmal täglich topisch angewendet und trocknet auf der Haut. Die Aktivsubstanz Mechlorethamin ist ein Chemotherapeutikum, das zuvor als intravenöse Behandlung von Mycosis fungoides, der häufigsten Form von T-Zell- Lymphom, zugelassen war. In den USA ist Valchlor Gel 0,016% für die topische Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom des Typs Mycosis fungoides (MF-CTLC) im Stadium IA und IB bei Patienten mit vorangegangener topischer Hauttherapie indiziert. Nähere Angaben zur Erhältlichkeit unserer Produkte finden Sie unter ZAVESCA (MIGLUSTAT) Umsatz 2013: CHF 96 Millionen Umsatz 2014: CHF 103 Millionen 8% Zunahme in Schweizer Franken 11% Zunahme bei kwk Zavesca ist ein kleines Molekül, das die Bildung von Glukosylzeramid auf reversible Weise hemmt. Zavesca ist in 44 Ländern für die Behandlung der Niemann-Pick- Krankheit Typ C zugelassen, darunter seit 2009 in der Europäischen Union und seit 2012 in Japan. Zavesca ist in 45 Ländern zur Therapie von leichter bis mittelschwerer Typ-1-Gaucher- Krankheit zugelassen, darunter seit 2003 in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union. 12 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 13

8 UND PAH ZURÜCK WEITER S ENTWICKUNGSPIPELINE MITARBEITENDE Substanz Indikation Studie Status MITARBEITENDE NACH FUNKTIONEN Phase III Cadazolid Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe IMPACT läuft Macitentan Eisenmenger-Syndrom MAESTRO läuft Unterstützende Funktionen Arzneimittelforschung Phase II Selexipag PAH GRIPHON Zulassungsanträge in Vorbereitung/ eingereicht Ponesimod Multiple Sklerose Anschlussstudie läuft GESAMT Macitentan Chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) MERIT läuft Marketing & Vertrieb Klinische Entwicklung Macitentan Kombiniert prä- und postkapillare pulmonale Hypertonie MELODY läuft Selexipag Sekundäres Raynaud-Syndrom bei systemischer Sklerose - läuft Phase I Ponesimod Immunologische Erkrankungen - Phase II in Vorbereitung MITARBEITENDE NACH REGIONEN Lucerastat Lipidspeicherkrankheiten - Phase II in Vorbereitung S1P 1 modulator Immunologische Erkrankungen - Phase II in Vorbereitung Macitentan Glioblastom - läuft EU Japan Übrige Länder Stand per Ende Januar 2015 Neuer chemischer Wirkstoff Kardiovaskuläre Erkrankungen - läuft USA 476 GESAMT Schweiz 14 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 15

9 INHALT UND PAH ZURÜCK WEITER UND PAH: NEUE PERSPEKTIVEN FÜR DIE GLOBALE PAH-GEMEINSCHAFT Die Möglichkeiten, die uns zur Behandlung der PAH zur Verfügung stehen, haben sich seit dem Jahr 2000 dramatisch verändert, als wir unseren Patienten nichts anderes anbieten konnten als eine einzige intravenöse Therapie. Darüber hinaus gab es nichts. Es war entmutigend und für die Patienten verheerend. Hätte man mir damals gesagt, dass nur 15 Jahre später ein ganzes Portfolio an Medikamenten zur Verfügung stehen würde und dass Patienten mit Kombinationen aus PAH-Medikamenten behandelt werden könnten, die auf verschiedene Angriffspunkte der Krankheit zielen und denen Studien zugrunde liegen, die über die Symptombehandlung hinaus auf aussagekräftigere Endpunkte wie langfristige Morbidität und Mortalität zugeschnitten waren, hätte ich dies wohl nicht geglaubt. Aber genau das hat sich bewahrheitet. Dr. Richard Channick, Leiter des Pulmonary and Thromboendarterectomy Programms am Massachusetts General Hospital ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH) Was ist PAH? PAH ist eine seltene, aber schwere Erkrankung, die sich in einer Verengung der Gefässe zwischen Herz und Lunge manifestiert und damit den Blutfluss zwischen beiden Organen einschränkt. Diese Verengung der Arterien beeinträchtigt die Pumpleistung des Herzens und führt schliesslich zu erhöhtem Blutdruck. Bei Fortschreiten der Erkrankung kommt es durch die permanente Überlastung zu einer Erweiterung der rechten Herzkammer; gleichzeitig wird der Körper nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt, was zu Erschöpfung und Atemnot führt. Die Hauptsymptome von PAH sind Atemnot, Engegefühl in der Brust, eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit und Erschöpfung. Die Prognose ist schlecht. Wird PAH nicht behandelt, schreitet die Krankheit rasch voran und die Patienten sterben im Schnitt 2,8 Jahre nach der Diagnosestellung. Die erste orale Therapie gegen pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), Tracleer (Bosentan), wurde 2001 von Actelion eingeführt. Diese seltene Krankheit bei der man davon ausging, dass die Therapie nur einer äusserst geringen Zahl an Patienten zu Gute kommen könnte wurde zu diesem Zeitpunkt kaum verstanden, und auch in der medizinischen Fachwelt war das Bewusstsein über die Krankheit wenig ausgeprägt. Seither haben sich die wissenschaftlichen Kenntnisse über PAH und deren Behandlung aufgrund der Entwicklung neuer, wirksamer Therapieoptionen vollständig verändert. In gleichem Masse wie das Verständnis und das Bewusstsein über die Behandlungsmöglichkeiten der Krankheit haben auch das Wissen und die Erfahrungen sowohl bei der Ärzteschaft als auch in der pharmazeutischen Industrie zugenommen. Heute befinden sich schätzungsweise bis PAH-Patienten in Behandlung, und die in den letzten 15 Jahren erzielten Fortschritte haben die Biographie von PAH-Patienten grundlegend verändert eine Geschichte, der auf den Grund zu gehen sich lohnt. Die ERA-Revolution: das Interesse an PAH wecken PAH ist eine verheerende Krankheit, die den Blutfluss in den Arterien zwischen Herz und Lungen beeinträchtigt. Da sich diese Arterien zunehmend verengen, muss die rechte Herzkammer immer stärker arbeiten, um das Blut in die Lungen zu pumpen, was schliesslich zu Rechtsherzversagen führen kann (Details siehe Kasten Über pulmonale arterielle Hyptertonie ). Wer erkrankt an PAH? Weltweit leben schätzungsweise auf eine Million Menschen mit PAH (d.h. zwischen und Personen). PAH kann Menschen aller Altersgruppen und Ethnien treffen, es erkranken aber mehr Frauen als Männer. Wie wird PAH diagnostiziert? Die frühen Symptome von PAH, wie Schwindel, Erschöpfung und Atemlosigkeit sind oft mild und können mit zahlreichen anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Die Diagnose kann deshalb mehrere Jahre dauern, und PAH wird oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium erkannt. Das standardmässig eingesetzte Diagnoseverfahren für PAH ist die Rechtsherz-Katheterisierung. Dabei wird eine kleine Hohlnadel in die Lungenarterie eingeführt, um den Druck zu messen. Das System der Einteilung in WHO- Funktionsklassen wird von Ärzten zur Einstufung der Schwere der Erkrankung verwendet. Die Skala reicht von Funktionsklasse (FC) I (keine Einschränkung der körperlichen Aktivität) bis zu Funktionsklasse IV (unfähig, irgendwelche körperlichen Aktivitäten auszuführen). 16 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 17

10 INHALT UND PAH ZURÜCK WEITER Die betroffenen Patienten haben ohne Behandlung eine äusserst schlechte Prognose. Im Jahr 2000 stand nur ein einziges behördlich zugelassenes Präparat zur Verfügung: Epoprostenol Natrium (Flolan ), das 24 Stunden lang kontinuierlich intravenös verabreicht wurde. Zwar war das Präparat wirksam, aber für die Patienten war die Anwendungsform belastend und schränkte ihre Lebensqualität erheblich ein. Der Zugang zu einer Behandlung war begrenzt, und nur wenige Patienten konnten sich mit den Beeinträchtigungen arrangieren, welche die Therapie für ihr tägliches Leben bedeutete. Deshalb wurde das Medikament vor allem im Endstadium der Erkrankung verabreicht. Mit der Einführung von Tracleer als zweimal täglich einzunehmende Tablette kam eine wirksame und bequeme Therapie zur Behandlung von PAH auf den Markt. Zum ersten Mal erhielt eine breitere Patientenpopulation Zugang zu einer PAH-Therapie. Zudem bot Tracleer auch ein neues Wirkprinzip: Im Gegensatz zu Epoprostenol, das auf den Prostazyklin-Signalweg abzielt, richtet sich der Endothelin-Rezeptor- Antagonist von Actelion gegen die übermässige Ausschüttung von Endothelin-1, die bei Patienten mit PAH auftritt. Forschungsarbeiten des Gründerteams von Actelion hatten aufgezeigt, dass die Aktivierung des Endothelin-Systems eine entscheidende Rolle bei chronischen kardiovaskulären Erkrankungen wie PAH spielt und dass ein erhöhter Endothelin-Spiegel im Blut mit der Schwere der Krankheit korreliert. Tracleer entwickelte sich zur Behandlung der Wahl für PAH. Seine Verwendung wurde durch Behandlungsrichtlinien gestützt. Die bekannten Sicherheitsrisiken in Bezug auf mögliche Leberfunktionsschäden, Interaktionen mit anderen Medikamenten und Schwangerschaft galten durch die Auflage regelmässiger Kontrollen als akzeptabel, so dass der Nutzen die Risiken überwog. Die Zahl der Patienten, die von Tracleer profitieren konnten, übertraf bald die ursprünglichen Erwartungen. Zu Spitzenzeiten wurden fast Patienten mit Tracleer behandelt. Dies bedeutete einen Durchbruch für die PAH-Gemeinschaft. Da nun ein einfach anwendbares Therapeutikum zur Verfügung stand, stieg mit der Zahl der Patienten auch das wissenschaftliche Interesse an der Erkrankung. Gleichzeitig wurden Programme zur Unterstützung von Patienten ins Leben gerufen und in die weitere Erforschung der Krankheit investiert. Impuls für neue Therapien: Konkurrenten betreten den Markt Mit der Erschliessung eines neuen Behandlungsansatzes in der PAH-Therapie öffnete Actelion der pharmazeutischen Industrie die Augen über das brachliegende Potenzial dieses Marktes. Nun, da Behandlungsmöglichkeiten existierten, die auf zwei in die Krankheit involvierte Signalwege zielten, wiesen Forschungsarbeiten darauf hin, dass man Arzneimittel zur Aktivierung eines dritten Signalwegs (Stickstoffmonoxid) einsetzen könnte, die bereits in anderen Indikationen verwendet wurden (siehe Kasten Behandlung von PAH drei Signalwege ) wurde Sildenafil, ein PDE5-Inhibitor, der bisher zur Behandlung erektiler Dysfunktion verwendet wurde (Viagra ), in einer anderen Dosierung unter dem Handelsnamen Revatio für die Behandlung von PAH zugelassen. Bald darauf erhielt Tracleer auch direkte Konkurrenz. Eine Reihe anderer Unternehmen hatten Entwicklungsprogramme für ERAs in Angriff genommen. Um sich gegen einen Konkurrenten zur Wehr zu setzen, erwarb Gilead das Unternehmen Myogen, das an der Entwicklung von ERAs, darunter Ambrisentan, arbeitete. BEHANDLUNG VON PAH: DREI SIGNALWEGE Drei wesentliche physiologische Signalwege sind erwiesenermassen an der Entstehung von PAH beteiligt: Prostazyklin-Signalweg: Prostazyclin ist ein Vasodilatator, eine Substanz, welche die Blutgefässe entspannt und weitet. In Verbindung mit Vasokonstriktoren wie Endothelin (siehe unten) hält es den Blutfluss zwischen Herz und Lungen stabil. Patienten mit PAH haben in der Regel einen Mangel an Prostazyklin. Deshalb zielte das erste PAH-Medikament auf den Prostazyklin-Signalweg. Synthetische Prostazykline (Analoga) und Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten helfen, dieses Defizit auszugleichen, indem sie die Blutgefässe erweitern und den Blutfluss vom Herzen zu den Lungen verbessern. Endothelin-Signalweg: Endothelin ist ein hochwirksamer Vasokonstriktor. Wenn wie bei PAH zu viel von dieser Substanz ausgeschüttet wird, kann dies zu einer Verengung der Blutgefässe und zu erhöhtem Blutdruck führen. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) wirken auf den Endothelin-Signalweg, indem sie die Bindung von Endothelin an seine Rezeptoren blockieren. Stickstoffmonoxid- Signalweg: Wie Prostazyklin ist Stickstoffmonoxid (NO) ein Vasodilatator. Patienten mit PAH haben einen zu niedrigen NO-Spiegel. Phosphodiesterase- 5-Inhibitoren (PDE5) sind oral anwendbare Wirkstoffe, die über den NO-Signalweg eine Gefässerweiterung bewirken. PDE5-Inhibitoren haben nachweislich positive Auswirkungen auf die körperliche Belastbarkeit, auf hämodynamische Parameter und Symptome bei Patienten mit PAH. Der NO-Rezeptor Guanylatcyclase kann durch oral verabreichtes Riociguat stimuliert werden; dies wiederum stimuliert die Bildung von zyklischem Guanosin Monophosphat (cgmp), was eine Erweiterung der Gefässe bewirkt. Löslicher Guanylatcyclase-Stimulator hat nachweislich positive Auswirkungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit und verzögert die klinische Verschlechterung von PAH-Patienten. Während die meisten anderen Unternehmen erfolglos blieben, kam Ambrisentan sechs Jahre nach der Einführung von Tracleer auf den Markt. Trotz der aufkeimenden Konkurrenz setzte Actelion sein gezieltes Engagement für diese Krankheit unbeirrt fort. Folglich konnte das Unternehmen aufgrund seiner intensiven Forschungsarbeit und seines tiefgreifenden Verständnisses von der Pathologie der PAH und den wissenschaftlichen Zusammenhängen des Endothelin-Systems wie auch aufgrund des über viele Jahre aufgebauten offenen Dialogs im Rahmen der Partnerschaft mit Fachärzten seine führende Rolle auf dem Gebiet der PAH halten. Von Anfang an arbeitete Actelion daran, den klinischen Nutzen von Tracleer zu optimieren. In Fachgesprächen wiesen Ärzte darauf hin, dass dieser ausschlaggebend für eine Verbesserung der Behandlung sei. Weitere klinische Programme, die unmittelbar nach der Einführung des Produkts aufgenommen wurden, bezogen sich auf die Zulassung von Tracleer als Medikament für die Pädiatrie, die Erhebung von Daten für Eisenmenger s Syndrom (PAH in Verbindung mit angeborenem Herzfehler), für PAH in Patienten mit HIV sowie von Daten zur Stützung des Einsatzes von Tracleer in einem früheren Erkrankungsstadium (WHO-Funktionsklasse II). Gleichzeitig arbeitete Actelion an einem Projekt, das eine zweite Revolution in Bezug auf den Endothelin-Signalweg auslösen sollte. Einer von 2.500: ein massgeschneidertes Forschungsprogramm Die Suche nach dem Wirkstoff, der später einmal zu Actelions zweitem ERA werden sollte Macitentan begann unmittelbar nach der Einführung von Tracleer. Die Forscher bei Actelion waren davon überzeugt, dass das mit Tracleer Erreichte weiter verbessert werden könnte. Als Reaktion auf die Nachfrage der Ärzteschaft nach einer Therapie mit einem guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil konzentrierten sie sich darauf, die Wirkungen der Substanz auf die Leber und deren Neigung zu Interaktionen mit anderen Medikamenten zu reduzieren. Ihr ultimatives Ziel bestand aber in einer signifikanten Verbesserung der klinischen Ergebnisse für ihre Patienten. Sie waren davon überzeugt, dass der richtige Ansatzpunkt darin bestehen müsse, ein Molekül zu identifizieren, welches das Gewebe besser durchdringen und den Rezeptor anhaltend und vollständig blockieren konnte. Auf der Suche nach einem derart optimierten ERA synthetisierten die Wissenschaftler von Actelion in einem gezielten Forschungsprozess mehr als Substanzen und wählten schliesslich das Molekül aus, das als Macitentan bekannt werden sollte. Es hatte vielversprechende Charakteristika, musste sein Wirkpotenzial aber angesichts der anspruchsvoller werdenden Erwartungen zunächst unter Beweis stellen. Zu diesem Zeitpunkt standen der PAH-Gemeinschaft zwei ERAs, zwei PDE5-Inhibitoren und drei Moleküle, die auf den Prostazyklin-Signalweg abzielten, zur Verfügung. Die Entwicklung all dieser Präparate beruhte auf dem gleichen einfachen klinischen Mass zum Nachweis des Nutzens, das für Tracleer verwendet worden war und das sich an der Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit orientierte. Die Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit ist ein bedeutender symptomatischer Nutzen. Was aber fehlte, waren klinische Kontrollstudien zu langfristigen Ergebnissen wie beispielsweise der Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung, ein entscheidender Parameter für Patienten und Ärzte. Das Entwicklungsprogramm für Macitentan wurde deshalb auf langfristige klinische Ergebnisse ausgerichtet. Sebastien Roux, Clinical Area Head, erklärt: Das klinische Prüfprogramm für Macitentan war mit verschiedenen Risiken verbunden: Es handelte sich um ein völlig neues Molekül, das anhand eines Endpunkts geprüft werden sollte, der noch nie zuvor bei PAH angewendet worden war. Vor dem Hintergrund unserer zehnjährigen Erfahrung mit dieser Krankheit besassen wir jedoch so viel Erfahrung, dass wir bereit waren, ein kalkuliertes Risiko mit einem Wirkstoff einzugehen, von dem wir überzeugt waren. Wir waren zuversichtlich, dass es uns gelingen würde, mit Hilfe dieses Vorgehens die direkte Auswirkung einer neuen Substanz auf den Krankheitsverlauf von PAH nachzuweisen. Einen solchen Entwicklungssprung kann man nicht in kleinen Schritten machen. Es war mutig, ein derartiges finanzielles und wissenschaftliches Risiko einzugehen, aber das Ergebnis, das wir uns davon versprachen, war es uns wert. Macitentan wurde in der SERAPHIN- Studie untersucht. Mit 742 Patienten war dies die zu jenem Zeitpunkt grösste PAH-Studie und die erste langfristig angelegte, randomisierte Kontrollstudie auf diesem Krankheitsgebiet, deren primärer Endpunkt auf Morbiditäts-/ Mortalitätsereignissen beruhte. Tatsächlich setzte SERAPHIN neue Standards für die klinische PAH- Forschung. Diese fanden Eingang in globale PAH-Richtlinien, die u.a. vorsehen, dass der klinische Nutzen künftig anhand von Mortalitäts-/ Morbiditäts-Endpunkten nachgewiesen werden sollte. Als die Ergebnisse von SERAPHIN bekanntgegeben wurden, stellte sich heraus, dass ein Meilenstein in der PAH-Therapie erreicht worden war, denn Macitentan verzögerte das Fortschreiten der Erkrankung signifikant. Bei einer Dosis von 10mg nahm das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Verlauf der Behandlungsperiode gegenüber Plazebo um 45 Prozent ab (p<0.0001). Darüber hinaus verminderte Macitentan das Risiko einer Hospitalisierung um 50 Prozent. 18 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 19

11 INHALT UND PAH ZURÜCK WEITER Wir waren regelrecht begeistert, als wir die Resultate von SERAPHIN sahen. Wenn man die Entwicklung von Tracleer sinnbildlich mit der Mondlandung vergleicht, so entsprachen die Ergebnisse für Macitentan einer Landung auf dem Mars. Hans Hoogkamer, Life Cycle Leader für Opsumit und Tracleer. Macitentan (Opsumit ) wurde Ende 2013 auf den Markt gebracht. Zu diesem Zeitpunkt war es die einzige PAH-Therapie, für die ein Rückgang von Morbiditäts-/Mortalitätsereignissen sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen PAH- Medikamenten nachgewiesen werden konnte. Es wurde von der PAH- Gemeinschaft begeistert aufgenommen, und Ende 2014 wurden bereits mehr als Patienten mit Opsumit behandelt. Ein innovativer Ansatz: den Prostazyklin-Signalweg nutzen Actelions langjährige Beziehungen zu der PAH-Gemeinschaft und der kontinuierliche Gedankenaustausch mit Klinikärzten waren ausschlaggebend dafür, dass sich die wissenschaftlichen Entwicklungen stets stark an den Bedürfnissen der Patienten und deren Ärzten orientierten. Was fehlte, war eine einfach anwendbare, wirksame Therapie, die auf den Prostazyklin-Signalweg abzielte. So machte sich Actelion daran, das erste synthetische Prostazyklin Epoprostenol weiterzuentwickeln. Das Unternehmen hatte zuvor schon daran gearbeitet, den Patienten Prostazyklin in Form von verbesserten Darreichungsformen zur Verfügung zu stellen erwarb es von der Bayer AG die Lizenz für Iloprost (Ventavis ), dem ersten Prostazyklin zur Inhalation, für den US-Markt erwarb Actelion Veletri, ein Prostazyklin für die intravenöse Anwendung. Im Gegensatz zu der ursprünglichen Formulierung von Epoprostenol ist Veletri bei Raumtemparatur bis zu 48 Stunden lang stabil, was die Anwendung erheblich vereinfacht, da die Patienten ihr Medikament nicht täglich aufbereiten und die intravenöse Pumpe ständig mit Eispackungen kühlen müssen. Ventavis und Veletri waren zwar wichtige Meilensteine, aber die Ärzteschaft hatte bereits ein anderes Wunschziel für diesen Signalweg vor Augen: eine einmal täglich einzunehmende Tablette, mit der die beschwerliche Applikation von Prostazyklin überwunden werden könnte. Noch vor wenigen Jahren hätte dieses Ziel als unrealistisch gegolten, aber Anfang 2015 stehen wir mit der Beantragung der Zulassung für Selexipag einem Molekül, das von Nippon Shinyaku entdeckt und auslizenziert wurde kurz vor dessen Verwirklichung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Selexipag, einem hoch-selektiven, oral zu verabreichenden IP-Prostazyklin- Rezeptor-Agonisten, wurden in der GRIPHON-Studie untersucht, der grössten auf klinische Endpunkte ausgerichteten Studie, die jemals für PAH durchgeführt wurde. Bis zum Mai 2013 waren an 181 Behandlungszentren in 39 verschiedenen Ländern insgesamt Patienten rekrutiert worden. Im Juni 2014 erreichte GRIPHON den primären Endpunkt und lieferte erste Daten. Die Resultate waren beeindruckend: Bei der Untersuchung der Wirksamkeit von Selexipag, allein oder in Kombination mit anderen PAH-Medikamenten, konnte aufgezeigt werden, dass das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses gegenüber Plazebo um 39% (p<0.0001) gesenkt wurde. Die Verträglichkeit von Selexipag entsprach insgesamt dem Tolerabilitätsprofil anderer Prostyzyklin- Präparate. Gestützt auf diese aussagekräftigen Daten beantragte Actelion im Dezember 2014 die Zulassung für Selexipag (Uptravi ) in der EU und den USA. Die beobachtete Verzögerung des Risikos der Krankheitsprogression ist vor allem deshalb besonders eindrücklich, weil die grosse Mehrheit der in die Studie involvierten Patienten bei Studienbeginn bereits mit PAHspezifischen Medikamenten und in vielen Fällen mit einer Kombination aus zwei oralen Therapeutika behandelt wurden. Deswegen vermittelt GRIPHON einen ersten Eindruck von einer möglichen PAH-Therapie der Zukunft. Patienten könnten erstmals von einer vollständig oralen Kombination aus drei verschiedenen Präparaten profitieren, die durch klinische Outcome-Daten gestützt werden und alle drei Signalwege gleichzeitig anvisieren eine verlockende Perspektive für eine Krankheit, für die bis vor nicht allzu langer Zeit nur eine einzige intravenöse Therapie verfügbar war. Actelion und PAH: einzigartige Zukunftsperspektiven Durch seine Expertise und engagierte Zusammenarbeit mit der medizinischen Fachwelt bei der Ermittlung der Bedürfnisse von Patienten und Ärzten spielte Actelion eine massgebliche Rolle in der Entwicklung und Verwendung von Medikamenten für PAH. Dank der Fülle klinischer Daten, die eine Kombinationstherapie zur Verzögerung der Krankheitsprogression stützen, können die drei wesentlichen in die Pathologie der PAH involvierten Signalwege gemeinsam angegangen werden. Medikamente, die früher unabhängig voneinander eingesetzt wurden, können nun gleichzeitig verschrieben werden. Was aber am meisten zählt, ist, dass sich der Krankheitsverlauf für die Patienten massiv verändert hat. Während früher nur eine einzige intravenöse Therapie zur Behandlung von PAH existierte, können heute verschiedene Behandlungen, die sich auf klinische Outcome-Daten abstützen, als Mono- oder Kombinationstherapie eingesetzt werden. Bei diesem Paradigmenwechsel hat Actelion mit ihrem Wissensschatz, ihrer Forschungsarbeit und den daraus resultierenden Therapien eine Schlüsselrolle gespielt. Wenn Selexipag zugelassen wird, könnte das Unternehmen bald das grösste Portfolio an PAH- Medikamenten in der gesamten Pharmaindustrie anbieten und damit auf einzigartige Weise das gesamte Behandlungsspektrum für PAH (von WHO Funktionsklasse II bis IV) mit Medikamenten abdecken, die sich auf medizinische Outcome- Daten stützen. Früher habe ich mit PAH gelebt, jetzt lebt PAH mit mir. Maleen, 19 Jahre alt, PAH-Patientin. Martine Clozel, Mitgründerin und Chief Scientific Officer von Actelion, fasst zusammen: Seit dem Moment, in dem wir erkannten, dass wir das Leiden von Menschen mit PAH lindern konnten, betrachten wir es als unsere Aufgabe, Arzneimittel zu entdecken, die Patienten ein besseres Leben ermöglichen, solange kein Präparat zur Heilung der Krankheit zur Verfügung steht. Tracleer war der erste Schritt auf diesem Weg. Mit Opsumit und Veletri können wir dieses Erbe weiterführen und glauben, mit Selexipag auch in Zukunft darauf aufbauen zu können. Actelion hat sich dieser Aufgabe mit grossem Einsatz gewidmet und dazu beigetragen, die Behandlung von PAH regelrecht zu revolutionieren. Durch bahnbrechende Forschung und klinische Entwicklung sowie den Dialog mit der Ärzteschaft haben wir geholfen, eine zuvor unbekannte seltene Krankheit soweit zu verändern, dass betroffene Patienten die Behandlung erhalten, die sie benötigen. Aufbauend auf der Erfolgsgeschichte von Tracleer, steht nun eine Auswahl an Medikamenten für die Mono- oder Kombinationstherapie zur Verfügung, mit denen Patienten ihre Krankheit besser behandeln und kontrollieren können. Dadurch können sie neue Hoffnung auf ein längeres und erfüllteres Leben schöpfen. Dies ist eine Errungenschaft, auf die wir wahrhaft stolz sein können. 1. PROSTAZYCLIN GRÜNDUNG VON 1. ORALER ENDOTHELIN REZEPTOR ANTAGONIST (ERA) TRACLEER LEITLINIEN DES 3. WELTSYMPOSIUMS ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE 1. ORALER PHOSPHODIESTERASE-5 INHIBITOR GEGEN PAH ESC- RICHTLINIEN LEITLINIEN DES 4. WELTSYMPOSIUMS ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE ESC/ERS- RICHTLINIEN ABSCHLUSS MACITENTAN PHASE-III-STUDIE LEITLINIEN DES 5. WELTSYMPOSIUMS ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE EINFÜHRUNG VON OPSUMIT ABSCHLUSS SELEXIPAG PHASE-III-STUDIE PAH hat einen bemerkenswerten Wandel durchlaufen. Anfangs konnte die Krankheit nur mit einem Medikament behandelt werden, später mit verschiedenen Medikamenten, die eine Linderung der Symptome herbeiführten, heute mit Arzneimitteln, die sich auf klinische Outcome-Daten stützen und als Monound Kombinationstherapie eingesetzt werden können. Alessandro Maresta, Head Medical Affairs. 20 WERTSCHÖPFUNG AUF DIE ART. 21