Klinik für Hautkrankheiten

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1 Klinik für Hautkrankheiten Allgemeine Dermatologie und Venerologie Jahresbericht 2015

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3 Inhalt Seite 1 VORWORT 5 2 ORGANIGRAMM 7 3 STRUKTUR- UND LEISTUNGSDATEN Allgemeine Merkmale Stationen Allgemeine Dermatologie und Venerologie Station 2 Wahlleistungsstation Station 3 Allergologie und Kurzzeittherapie Station 4 Autoimmundermatosen und Pruritus Station 6 Dermatochirurgie und Dermatoonkologie Tagesklinik Ambulanzen Allgemeine Poliklinik Dermatoonkologie Hauttumorzentrum Dermatochirurgie und Phlebochirurgie Dermatologische Lasermedizin und Vaskuläre Anomalien Ästhetische Dermatologie Allergologie Photobiologie und Phototherapie Andrologie Wundambulanz Phlebologie Venen Kompetenz-Zentrum Neurodermatologie und Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP) Laborbereiche Allergologie Dermatohistologie und immunmorphologisches Hautlabor Dermatomikrobiologie Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZID) Statistische Kennzahlen 39 4 PERSONALSTRUKTUR Ärztliches und wissenschaftliches Personal Pflegepersonal Sonstiges Personal 52 5 QUALITÄTSBERICHT 55 3

4 5.1 Qualitätspolitik Qualitätsmanagement Verantwortliche 60 6 WISSENSCHAFTLICHE PROJEKTBEREICHE Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut Abteilung für Translationale Dermatoinfektiologie Genetik und Biologie der Ichthyosen und seltener entzündlicher Barrierestörungen Autoimmunerkrankungen / Entzündungsmedizin Dermatohistologie Allergologie Neurodermatologie und Kompetenzzentrum Chronischer Pruritus (KCP) Labor für Haarforschung und regenerative Medizin EXPERIMENTAL DERMATOLOGY PUBLIKATIONEN UNIVERSITÄRE LEHRE 149 4

5 1 Vorwort Die Hautklinik hat wieder ein bewegtes und erfolgreiches Jahr absolviert und wir wollen die wichigsten Ereignisse im Rahmne unseres Jahresberichtes zusammenfassen. Eine medizinische Versorgung auf höchstem Niveau auch angesichts begrenzter Mittel zu gewährleisten ist unser Ziel. So steht es in unserem Leitbild und so leben wir es in unserer täglichen Arbeit. Dies wird von unseren Patienten wahrgenommen sowie gewürdigt und zeigt sich in den stetig steigenden Patientenzahlen sowohl in unserer Klinik, als auch im gesamten UKM. Demnach wurden 2015 in der Hautklinik gegenüber dem Vorjahr 1,3% mehr stationäre Patienten und 16,7% mehr teilstationäre Patienten behandelt. Dies spiegelt sich in weiteren Leistungszahlen wieder. Der Schweregrad der Behandlungen, gemessen im Casemixindex, liegt unverändert hoch und konnte um gut 1% gesteigert werden bei gleichbleibend starker Bettenauslastung von 90%. Im ambulanten Bereich konnten wir die Anzahl der behandelten Patienten trotz knapperer personeller Ressourcen stabil halten (-3%) und insbesondere die stark nachgefragten spezialisierten Ambulanzen (z.b. Ambulanz für Psoriasis, Autoimmundermatosen) weiterhin im vollen Umfang anbieten. Wir vertreten nach wie vor das Fach Dermatologie in seiner gesamten Breite und haben seit einigen Jahren auch neue teilbereiche etabliert. Neben der allgemeinen Poliklinik mit den diversen Spezialsprechstunden, sind in der Hautklinik das Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP), das Zentrum für Allergologie und das zertifizierte Hautkrebszentrum angesiedelt, um nur einige sehr spezialisierte und Krankheitsspezifische Beratungs- und Behandlungsleistungen zu nennen. Zudem hält die Hautklinik 60 stationäre und 15 tagesklinische Betten vor. Die Brücke zwischen klinischer Behandlung und Forschung bildet die Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZiD). Hier werden klinische Studien durchführt. In den zahlreichen wissenschaftlichen Laboren der Hautklinik wird sowohl klinische als auch experimentelle Forschung auf höchstem sowie international anerkanntem Niveau betrieben. Ein weiteres Merkmal der Hautklinik sind zahlreiche Kooperationen und Verbünde im Gesundheitswesen. Als Beispiel sei das regionale Psoriasis-Netz (Psonet Münsterland) genannt. Ziel ist es, niedergelassene Ärzte/innen und Klinik enger zu verzahnen, um die gemeinsame Patientenbetreuung durch Klinik und Praxis zu optimieren. Durch den gelebten Dialog und gezielte Schulungen zur leitliniengerechten Psoriasis-Therapie soll das Ziel einer verbesserten Versorgungsqualität von Psoriasis- Patienten im Münsterland erreicht werden. 5

6 An der Hautklinik ist auch die wissenschaftliche Abteilung für Translationale Dermatoinfektiologie mit einer translationalen Professur angesiedelt. Dies stellt eine neue Struktur im Rahmen des Exzellenzclusters dar, den die medizinische Fakultät gewinnen konnte und an dem unsere Klinik nun mehrfach beteiligt ist. Diese Abteilung unter der Leitung von Prof. Dr. Cord Sunderkötter verzahnt die Grundlagenforschung bestimmter Erkrankungen (Hautinfektionen, Vaskulitiden) mit der klinischen Versorgung. Er und seine Mitarbeiter sehen die Patienten in einer eigenen Sprechstunde im Rahmen unserer allgemeinen Poliklinik oder auf den Stationen. Der Erfolg der Hautklinik im Jahr 2015 ist das Ergebnis eines enormen und kontinuierlichen Engagements des gesamten Personals der Hautklinik, das mich mit großer Dankbarkeit und Stolz erfüllt. Aus diesem Anlass bedanke ich mich ganz herzlich bei allen Niedergelassenen, Kooperationspartnern, den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Hautklinik und angeschlossener Forschungseinrichtungen, aber auch bei allen, die uns bei der täglichen Arbeit unterstützten und helfen eine optimale Patientenbetreuung zu gewährleisten. Ich wünsche allen Mitarbeitern und Mitwirkenden ein ebenso erfolgreiches und ereignisreiches kommendes Jahr. Münster, im Juli 2015 Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas Luger 6

7 2 Organigramm Klinik für Hautkrankheiten Stand: Organigramm der Klinik Version: 12 Klinikpflegedienstleiter BA S. Leppert Pflegemanager Gesamtleitung A. Mazutavicius Stellv. Stationsleitungen M. Strohmidel / K. Heuer Kaufm. Referent P. Petzinka Medizincontrolling Dr. S. Grundmann Dr. N. Phan Lehrkoordination Univ.-Prof. Dr. S. Ständer Direktor Univ.-Prof. Dr. Dr. T. A. Luger Stellvertr. Direktor Prof. Dr. D. Metze Qualitätsmanagement Lenkungsteam* Dr. C. Weishaupt (Lt.) Prof. Dr. M. Böhm A. Mazutavicius P. Petzinka K. Warnking Dr. C. Zeidler *ständige Mitglieder Die stationäre, teilstationäre und ambulante Patientenversorgung einschließlich der spez. Labordiagnostik erfolgt in übergreifenden Funktionseinheiten Privat-Ambulanz und Wahlleistungsstation* Univ.-Prof. Dr. T.A. Luger (Lt.) Prof. Dr. D. Metze Univ.-Prof. Dr. S. Ständer amb. (Privat Ambulanz), teilstat. & stationäre (Stat. 2) Versorgung Allgemeine Poliklinik Prof. Dr. M. Böhm (Lt.) Priv.-Doz. Dr. Dr. J. Ehrchen Priv.-Doz. Dr. V. Oji Spezialsprechstunden (verantwortliche Ärzte) Andrologie Univ.-Prof. Dr. S. Ständer Genodermatosen Priv.-Doz. Dr. V. Oji Haar- und Pigmentdermatosen Prof. Dr. M. Böhm MRSA und Wundversorgung Prof. Dr. T. Görge Psoriasis Priv.-Doz. Dr. V. Oji Dr. A. Tsianakas Autoimmundermatosen Priv.-Doz. Dr. Dr. J. Ehrchen (Lt.) amb. und stationäre (Stat. 4) Versorgung Tagesklinik Prof. Dr. T. Görge (Lt.) Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP) Univ.-Prof. Dr. S. Ständer (Lt.) amb. und stationäre (Stat. 2 u. 4) Versorgung sowie spez. Labordiagnostik Interdisziplinäres Zentrum Dermatochirurgie, Proktologie, dermatologische Lasermedizin u. Phlebochirurgie Dr. S. Kemper (Lt.) Dr. N. Phan amb. (OP-Sprechstunde), teilstat. und stationäre (Stat. 2 u. 6) Versorgung Phlebologie und endoluminale Venenchirurgie Prof. Dr. T. Görge (Lt.) Dermatohistologie und Immunmorphologisches Hautlabor (IMH) Prof. Dr. D. Metze (Lt.) Univ.-Prof. Dr. S. Ständer spez. Labordiagnostik Int. Ausbildungszentrum für Dermatopathologie der ICDP und UEMS Prof. Dr. D. Metze Dermatoonkologie Dr. C. Weishaupt (Lt.) Prof. Dr. M. Böhm Hauttumorsprechstunde, Photodynamische Therapie, Phototherapie und Extrakorporale Photopherese amb., teilstat. und stationäre (Stat. 2 u. 6) Versorgung Interdisziplinäres Zentrum Allergologie, Berufsdermatologie und Begutachtung Prof. Dr. R. Brehler (Lt.) Dr. S. Grundmann amb. und stationäre (Stat. 3) Versorgung sowie spez. Labordiagnostik Zentrum für Allergologie Abteilung für Translationale Dermatoinfektiologie Univ.-Prof. Dr. C. Sunderkötter (Lt.) amb. Versorgung und spez. Labordiagnostik (Mykologie) Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZiD) Dr. A. Tsianakas (Lt.) amb. und stationäre Versorgung im Rahmen von Studien Wissenschaftliche Labore Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut Prof. Dr. rer. nat. K. Loser (Lt.) Univ.-Prof. Dr. Dr. T. A. Luger Allergologie Prof. Dr. R. Brehler Neuroendokrinologie der Haut Prof. Dr. M. Böhm Kutane Vaskuläre Biologie Prof. Dr. T. Görge Dermatohistologie Prof. Dr. D. Metze 5-dimensionale Intravitaltomographie humaner Haut Prof. Dr. D. Metze Univ.-Prof. Dr. S. W. Schneider (Münster und Mannheim) Genetik und Biologie entzündlicher Hautkrankheiten Priv.-Doz. Dr. V. Oji Haarforschung und regenerative Medizin Prof. Dr. R. Paus Dr. M. Bertolini Pruritusmechanismen und Neurodermatologie Univ.-Prof. Dr. S. Ständer Dermatomikrobiologie und Makrophagen Univ.-Prof. Dr. C. Sunderkötter Priv.-Doz. Dr. Dr. J. Ehrchen Melanomimmunologie und -biologie Dr. C. Weishaupt Casemanagement Patientenaufnahme u. Aktenverw. Hauswirtschaft und Küche Fotoabteilung Haustechnik, Pforte und Gärtnerei Sozialdienst Zentrale Einrichtungen Übersicht Bettenstationen (mit Schwerpunkten) 1. OG: Station 2 (Wahlleistungsstation) Station 3 (Allergologie) 2. OG: Station 4 (Autoimmun, Pruritus) Station 6 (Dermatoonkologie, Dermatochirurgie) In Kooperation mit Centrum für Ästhetik und Lasermedizin am Aasee GmbH 7

8 3 Struktur- und Leistungsdaten 3.1 Allgemeine Merkmale Klinik für Hautkrankheiten - Allgemeine Dermatologie und Venerologie - Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Von-Esmarch-Str. 58 D Münster Tel.: +49-(0) Fax: +49-(0) derma@uni-muenster.de Kliniken Hautklinik Krankenversorgung Das Universitätsklinikum Münster (Institutionskennzeichen IK ) ist rechtsfähige Anstalt des öffentlichen Rechts des Landes Nordrhein-Westfalen. Die Aufgaben der Krankenversorgung werden nach dem Krankenhausplan des Landes Nordrhein-Westfalen unter Berücksichtigung des Maximalversorgungsauftrages wahrgenommen. Das Universitätsklinikum dient dem Fachbereich Medizin der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster bei der Erfüllung seiner Aufgaben in Forschung und Lehre. Die Klinik für Hautkrankheiten ist im Zentrum für Dermatologie als klinische Abteilung des Universitätsklinikums organisiert und ist verantwortlich für Forschung, Lehre und Krankenversorgung für das gesamte Fach Dermatologie und Venerologie. Die dermatologische Rundumversorgung im Rahmen der Maximalversorgung zeichnet sich durch zahlreiche Kooperationen mit anderen Fachabteilungen des Universitätsklinikums aus, u.a. mit: UKM-Fachabteilung Department für Kardiologie und Angiologie Innere Medizin A (Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Pneumologie Innere Medizin B (Allg. Innere Medizin sowie Gastroenterologie und Stoffwechselkrankheiten) Innere Medizin D (Allg. Innere Medizin sowie Nieren- und Hochdruckkrankheiten und Rheumatologie) Institut für Klinische Radiologie 8

9 Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie Klinik für Augenheilkunde Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Allgemeine Pädiatrie Klinik für Neurochirurgie Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie Klinik für Technische Orthopädie und Rehabilitation Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Klinik Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde Klinik und Poliklinik für Neurologie Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde In den Rahmenvorgaben der überörtlichen Versorgung werden regional und überregional sämtliche medizinische Spezialangebote der Dermatologie vorgehalten. Die Klinik stellt einen wichtigen Versorgungsschwerpunkt in Westfalen und Norddeutschland dar. Geografische Verteilung der Wohnorte vollstationär behandelter Patienten in 2015 Entlassene Fälle in 2015; Häufigkeiten je Postleitzahlenbereich 9

10 Der stationäre Sektor gliedert sich in drei Bereiche mit Schwerpunktausrichtung, einer Wahlleistungsstation sowie einer Tagesklinik. Für die ambulante Behandlung in den Hochschulambulanzen stehen sämtliche diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zur Erkennung und Behandlung von Hauterkrankungen zur Verfügung. Vertragsärztliche Ermächtigungen zur ambulanten Leistungserbringung liegen in folgenden Bereichen vor: Allergologie, Dermatohistologie, ambulante Wundbehandlung, operative Dermatologie und dermatologische Lasertherapie inklusive Behandlung vaskulärer Anomalien sowie Phlebologie und Haut- und Lymphknotensonographie. Forschung und Lehre Neben der Krankenversorgung prägen Forschung und Lehre das Profil der Klinik. Die zahlreichen klinischen Forschungs- und Studienprogramme werden in der Zentralen Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZiD) an der Hautklinik koordiniert. Darüber hinaus kommt der experimentellen Grundlagenforschung eine besonders hohe Bedeutung zu, die unter anderem durch den in unserem Haus befindlichen Bereich Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut gefördert wird. Klinische und experimentelle Forschungseinheiten unter einer gemeinsamen wissenschaftlichen und klinischen Leitung bieten die notwendigen Voraussetzungen für die gewünschte Verzahnung von Wissenschaft und deren Anwendung in der Krankenversorgung. Forschungsschwerpunkte der Klinik liegen auf dem Gebiet der Photobiologie, Allergologie, Zellbiologie und Immunologie, der Neurobiologie und Nanobiologie der Haut sowie der Genetik. Dabei wird insbesondere die Rolle von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Neuropeptiden im Rahmen von Entzündungsreaktionen sowie unter dem Einfluss von UV-Bestrahlung untersucht. Die Projekte der Klinik werden überwiegend über Drittmittel finanziert, insbesondere im Rahmen des Normalverfahrens der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie der Sonderforschungsbereiche 629 und 1009, des Interdisziplinären Zentrums für klinische Forschung (IZKF), des Forschungsfonds Innovative Medizinische Forschung (IMF) der Universität, des Exzellenscluster Cells in Motion (CiM) und der Industrie. Ebenso besteht das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderte interdisziplinäre Kompetenznetzwerk Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen (NIRK). Wie in den vorhergehenden Jahren auch, zeichnet sich die Klinik durch einen hohen Anteil eingeworbener Drittmittel aus und ist führend bei der Drittmittelgesamtleistung der einzelnen Kliniken und Institute des Universitätsklinikum Münster und der sich daraus ableitenden leistungsorientierten Bonifizierung durch die Universität. 10

11 Förderer der Drittmittelausgaben 2015 Förderer 2015 DFG SFB BMBF EU Stiftung mit peer-review Stiftung ohne peer-review Industrie Sonstige Gesamt EUR EUR EUR 0 EUR EUR EUR EUR EUR EUR Klinik für Hautkrankheiten Ranking für Bonifikationsleistungen der Medizinischen Fakultät Münster über intern gewertete, gebuchte Drittmittelausgaben für das Haushaltjahr 2016 Ausbildung Die Klinik für Hautkrankheiten bietet mit dem gesamten Spektrum der klinischen Dermatologie und Venerologie einen kerncurricularen Bestandteil der Ausbildungsordnung für Ärzte und Zahnärzte. Das 11

12 umfangreiche Leistungsangebot ermöglicht die qualitativ hochwertige Ausbildung der Studierenden, aber auch der Auszubildenden in den Pflege-, Heilhilfs- und Assistenzberufen. Neben den Hauptvorlesungen, Praktika und Kursen für die verschiedenen Semester der Medizin und Zahnmedizin werden zahlreiche Fortbildungen für die klinische als auch experimentelle Dermatologie angeboten. Apparative Ausstattung Phototherapie / Dermatoonkologie: 1 Metec-Helarium (UVA/UVB) 2 UVA1-Ganzkörper Bestrahlungsgeräte 1 UVA/UVB-Breitband Ganzkörper Bestrahlungsgerät 1 Cosmedico-Ganzkörper Bestrahlungsgeraät (UVA/UVB-311) 1 Cosmedico-Teilkörper Bestrahlungsgerät (UVA-Breitband) 1 UVA1 Teilkörper Bestrahlungsgerät 1 UVA-Breitband Teilkörper Bestrahlungsgerät 1 UVB-Breitband Teilkörper Bestrahlungsgerät 1 Aktilite Teilkörperbestrahlungsgerät (Photodynamische Therapie) 1 Waldmann PDT 1200 (Photodynamische Therapie) 2 Photophereseeinheiten (extrakorporale Photopherese) Digitales Dermatoskop Autoimmundermatosen Digitales Kapillarmikroskop Phlebologie/Wundambulanz: 2 Siemens Acuson S1000 Ultraschall (nativ und farbkodierter Duplex) 1 TPM DUB-20 Digitales Ultraschall Bildgerät (Hochfrequenzultraschall) 1 Elcat quantitativer Photopletysmograph (Lichtreflexionsrheologie) 1 Söring Sonoca 185 Ultraschall-Dissektor (Ultraschalldebridement) Dermatochirurgie: 1 VNUS Venous Closure (Radiofrequenzablation) 1 Gamma-Sonde C-Trak (Wächterlymphknotenchirurgie) 1 Tumeszenz-Pumpen (LipoSat: Tumeszenzanästhesie) 1 Cryocare-Gerät, Fa. gbo (Hämangiomtherapie) 1 Ellman-Surgitron (Hochfrequenz-Radiowellenchirurgie) 1 Diamantfräse (Dermabrasio) 12

13 1 Portables Duplexsonographiegerät: GE Logiq e 1 Cliniporator Firma IGEA (Elektrochemotherapie) Erbe ICC 200 Elektrokaustik (Mono- und bipolar) 1 LipoSat Liposuktionspumpe 1 Smart Cool Kühlgebläse (CynoSure) 1 Pulsoximeter 1 Sharplan 100 Rauchabsaugung 3 Akku-Dermatome (Aesculap) Sekretsauger (MEGAP: Bora Power ) Kaltlichtquelle (Storz, 250 Twin) Lasermedizin: 1 Ultragepulster CO 2 -Laser Encore nm, Fa. Lumenis, (Oberflächenchirurgie, Skin resurfacing) 1 CW Nd:YAG-Laser 1064 nm, Fa. Martin MY-60 (Vaskuläre Tumoren) Allergologie: - 1 Lungenfunktionsgerät Masterscreen IOS (FEV1 / Impulsoszillometrie) - NIOX (FeNO - fraktioniert ausgeatmetes Stickstoffmonoxid als Parameter für eosinophile Atemwegsentzündung) - 1 Tewameter PM 210 (Alkaliresistenzmessung) - 1 Rhinotest 2000 (Nasale Provokation) - 8 RR-Monitore (Herz-Kreislauf-Überwachung) - 1 ph Meter (Haut) - 1 Corneometer - 1 Sebumeter 13

14 3.2 Stationen Allgemeine Dermatologie und Venerologie Neben den speziellen Leistungsangeboten der dermatologischen Schwerpunktstationen werden im stationären und teilstätionären Bereich sämtliche Leistungen der allgemeinen Dermatologie und Venerologie angeboten. Wichtige und häufige Erkrankungen, die behandelt werden, sind: Infektiöse und parasitäre Krankheiten an Haut und Unterhaut Mykobakteriosen Herpes simplex Herpes zoster Erysipel, Phlegmone, Furunkel, Karbunkel, Ekthyma Schwere Verlaufsformen der Impetigo Virale Exantheme Syphilis Lyme-Borreliose Schwere Verlaufsformen der Skabies Ausgedehnte kutane Mykosen Dermatitis und Ekzem Atopisches Ekzem Generalisierte Ekzeme Exfoliative Dermatitis Medikamentös- oder Nahrungsmittel-toxische Exantheme Chronische Prurigo Chronischer Pruritus Schwere Verlaufsformen von Handekzemen Papulosquamöse Hautkrankheiten Psoriasis Parapsoriasis-Gruppe Lichen (ruber) planus Erytheme Erythema exsudativum multiforme Figurierte Erytheme 14

15 Krankheiten der Haut durch Strahleneinwirkung Krankheiten der Hautanhangsgebilde Alopezia areata Schwere Verlaufsformen der Akne Granulomatöse Krankheiten der Haut Ausgedehnte Formen des Granuloma anulare Schwere Formen der Nekrobiosis lipoidica Sarkoidose mit Hautbeteiligung Ulcuskrankheiten Ulcus cruris venosum Ulcus mixtum Ulcus diabeticum Atherosklerotisches Ulcus und Gangrän Stoffwechsel- und Speicherkrankheiten mit Hautbeteiligung Prozentuale Verteilung der Top 5 Hauptdiagnosen [vollstationäre Fälle] in der Leistungsgruppe Allgemeine Dermatologie. 15

16 3.2.2 Station 2 Wahlleistungsstation Kapazität: Leitung: 10 Betten + 2 Betten Tagesklinik Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger (Lt.) Prof. Dr. med. Dieter Metze Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. med. Sonja Ständer Stationäre Behandlung von Patienten aus allen Gebieten der allgemeinen konservativen und operativen Dermatologie, der Allergologie, der Onkologie und der Autoimmundermatosen Station 3 Allergologie und Kurzzeittherapie Kapazität: Leitung: 16 Betten Prof. Dr. med. Randolf Brehler (Lt.) Frau Dr. Sonja Grundmann Stationäre Betreuung von Patienten mit Krankheiten aus dem Gebiet der allgemeinen Dermatologie und der Allergologie : Schwere allergische und pseudoallergische Reaktionen der Haut und Schleimhaut Arzneimittelallergie und -unverträglichkeit Nahrungsmittelallergie und -unverträglichkeit Allergische, irritative und toxische Kontaktekzeme Atopische Dermatitis Akute und chronische Urtikaria Quincke-Ödeme C1-Esterase-Inhibitor-Mangel Systemische Mastozytose / Urtikaria pigmentosa Histaminintoleranz Spezifische Immuntherapie Spzifische Immuntherapie bei Insektengiftallergie Diagnostische Provokationstestung unter Herz-Kreislauf-Monitoring Unverträglichkeit gegen Medikamente Unverträglichkeit gegen Nahrungsmittel 16

17 Unverträglichkeit gegen Nahrungsmittelzusatzstoffe Unverträglichkeit gegen sonstige Agenzien Einleitung ASS-Arzneimitteltherapie bei Polyposis nasi Toleranzinduktion bei Medikamentenunverträglichkeit Prozentuale Verteilung der Top 5 Hauptdiagnosen [vollstationäre Fälle] in der Leistungsgruppe Allergologie Station 4 Autoimmundermatosen und Pruritus Kapazität: Leitung: 17 Betten Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer (Lt. Pruritus) PD Dr. med. Dr. rer. nat. Ehrchen (Lt. Autoimmundermatosen) Stationäre Behandlung von Patienten mit Krankheiten aus dem Gebiet der allgemeinen Dermatologie mit den Schwerpunkten Autoimmundermatosen und Pruritus/Prurigo-Erkrankungen: Blasenbildende Hautkrankheiten Pemphiguskrankheiten Pemphigoidkrankheiten Dermatitis herpetiformis Duhring Systemische Bindegewebserkrankungen Lupus erythematodes 17

18 Dermatomyositis Systemische Sklerose Morbus Behçet Morbus Raynaud Overlap-Syndrome Pannikulitis (insb. septale Pannikulitis Erythema nodosum) Gefäßkrankheiten Leukozytoklastische Vaskulitis Noduläre Vaskulitis Nekrotisierende Vaskulopathien Pyoderma gangraenosum Prurituserkrankungen Chronischer generalisierter und lokalisierter Pruritus Prurigo nodularis Schwerer Pruritus bei Dermatosen Atopische Dermatitis Systemische Immuntherapien Überwachungspflichtige Pulstherapie Prozentuale Verteilung der Top 5 Hauptdiagnosen [vollstationäre Fälle] in den Leistungsgruppen Autoimmundermatosen und Pruritus/Prurigo. 18

19 3.2.5 Station 6 Dermatochirurgie und Dermatoonkologie Kapazität: Leitung: 19 Betten Dr. med. Stefanie Kemper (Lt. Dermatochirugie) Dr. med. Ngoc Quan Phan Dr. med. Carsten Weishaupt (Lt. Dermatoonkologie) Prof. Dr. med. Markus Böhm Stationäre Betreuung von Patienten aus dem Gebiet der allgemeinen Dermatologie sowie der dermatologischen Onkologie und Dermatochirurgie: Bösartige Tumoren der Haut Diagnostik und Behandlung Melanomchirurgie mit Wächterlymphknotendiagnostik Radikale Lymphadenektomie Rekonstruktive Tumorchirurgie mit Nahlappenplastiken und freien Transplantaten Chirurgie sekundär bösartiger Hautveränderungen Elektrochemotherapie sekundär bösartiger Neubildungen Chemo- und Immuntherapie, Extrakorporale Photopherese (ECP) Tumor-Staging (Sonographie, Hochfrequenzsonographie, Röntgen, CT, MRT, PET-CT) Nachbehandlung / Nachuntersuchung Lymphome Diagnostik und Behandlung von kutanen T-Zell-Lymphomen (Ausbreitungsdiagnostik, UV-Therapie, medikamentöse Therapie, Extrakorporale Photopherese, Strahlentherapie im Rahmen des Hauttumorzentrums Diagnostik und Behandlung von kutanen B-Zell-Lymphomen (Ausbreitungsdiagnostik, medikamentöse Therapie, Strahlentherapie in Kooperation mit der Klinik für Strahlentherapie) Rekonstruktive Tumorchirurgie Phlebochirurgie Phlebologische Diagnostik Stadiengerechte Phlebochirurgie in Vollnarkose und Tumeszenzanästhesie Moderne minimal invasive Verfahren (Radiowellensklerotherapie, katheterassistierte Schaumsklerotherapie) 19

20 Sklerosierungstherapie Dermatochirurgie Moderne Ulcuschirurgie Interstitielle Laserchirurgie von vaskulären Tumoren (v.a. Hämangiome) Ästhetisch korrektive Chirurgie incl. ablativer CO2-Lasertherapie (Aknenarben, Skin rejuvenation, Blepharoplastik etc.) sowie Liposuktion Rhinophymchirurgie Chirurgie der Akne inversa mit plastischer Rekonstruktion Ablative CO2-Laserchirurgie (Verrucae vulgares, Condylomata acuminata, Pemphigus chronicus benignus familiaris, Adenoma sebaceum, etc.) Elektrokaustische Verfahren (Condylomata acuminate, Verrucae vulgares, Neurofibromatose) Operative Therapieverfahren der Hyperhidrosis axillaris Dermabrasion kongenitaler Naevuszellnaevi Chirurgie sonstiger benigner Hauttumoren Operative Techniken in Tumeszenzanästhesie Elektrochemotherapie (kutane Metastasen verschiedener Tumorentitäten, inoperable Primärtumoren) Prozentuale Verteilung der Top 5 Hauptdiagnosen [vollstationären Fälle] in der Leistungsgruppe Operative Dermatologie und konservative Onkologie. 20

21 3.2.6 Tagesklinik Kapazität: Leitung: 15 Betten Prof. Dr. med. Tobias Görge Die teilstationäre Krankenhausbehandlung erfolgt in enger Kooperation mit den Stationen und Ambulanzen der Klinik, sowie interdisziplinär mit Fachkliniken des UKM zur Vermeidung vollstationärer Krankenhausaufnahmen und Krankenhaustage bzw. zur Ermöglichung von Behandlungszielen, die im ambulanten Versorgungsbereich nicht zu erreichen sind. Die Initial- oder Weiterbehandlung von Krankheiten auf dem Gebiet der allgemeinen konservativen Dermatologie berücksichtigt die Schwerpunkte: Chronische entzündliche Dermatosen Wunderkrankungen und Wundheilungsstörungen Autoimmundermatosen und Vaskulitiden Überwachung potenziell lebensbedrohlicher Therapien 21

22 3.3 Ambulanzen Allgemeine Poliklinik Leitung: Prof. Dr. med. Markus Böhm (Gesamt-Lt.) PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jan Ehrchen (Lt. Autoimmundermatosen) PD Dr. med. Vinzenz Oji (Lt. Psoriasis und Genodermatosen) Allgemeine Poliklinik Diagnostik und Therapie akuter und chronischer Erkrankungen an Haut und Unterhaut: Infektiöse und parasitäre Hautkrankheiten, Infektionen an Haut und Unterhaut, Geschlechtskrankheiten und sexuell übertragbare Krankheiten, Dermatitiden und Ekzeme, papulosquamöse Hautkrankheiten, erythematöse Hautkrankheiten, Krankheiten der Hautanhangsgebilde, Störungen der Hautpigmentierung, atrophe und hypertrophische Hauterkrankungen, lokalisierte Bindegewebserkrankungen, granulomatöse Hautkrankheiten, Speicher- und Stoffwechselkrankheiten mit Hautbeteiligung sowie Erkrankungen der Kopfhaut und der Haare mit oder ohne Effluvium, insbesondere vernarbende und nicht vernarbende Alopezien. Autoimmunsprechstunde In der Autoimmunsprechstunde erfolgt die Diagnostik, Überwachung und ambulante Langzeittherapie der Patienten mit Autoimmunerkrankungen (ca ambulante Vorstellungen). Es wird das gesamte Spektrum der Autoimmundermatosen behandelt (z.b. Systemische Sklerose (Systemische Sklerodermie), Lupus erythemtodes (SLE und kutane Formen des Lupus erythermatodes), Dermatomyositis und andere Kollagenosen, Blasenbildene Autoimmundermatosen wie Pemphigus und Pemphigoid, autoinflammatorische Syndrome wie M. Schnitzler). Durch enge interdisziplinäre Zusammenarbeit am UKM und mit anderen Spezialisten (Interdisziplinäre Fallkonferenz Autoimmunität) sowie durch enge Kooperation mit unserem Zentrum für innovative Dermatologie können wir die modernsten diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bieten. Für Hautfachärzte und Rheumatologen besteht die Möglichkeit, uns Patienten mit entsprechenden etablierten Diagnosen direkt in die Autoimmunambulanz zuzuweisen. Auch für telefonische Rückfragen der mitbehandelnden Kollegen stehen wir gerne zur Verfügung. Psoriasis Sprechstunde Die Schuppenflechte (Psoriasis) ist eine häufige chronische Hauterkrankung, die sich an der Haut als 22

23 Psoriasis vulgaris, palmoplantare oder generalisierte pustulöse Form ausbilden kann. Zusätzlich leiden viele Betroffene an einer Beteiligung der Gelenke (Psoriasis-Arthritis). Beachtung findet auch die Assoziation mit dem metabolischen Syndrom. Bei der Behandlung der Erkrankung haben sich im letzten Jahrzehnt viele Fortschritte ergeben. In Reserve zu konventionellen Therapien (UV-Licht, Fumarsäureester, Methotrexat, etc.) haben sich die gezielten Antikörpertherapien, d. h. Biologics, zu einer sehr effektiven Therapieform entwickelt. In unserer Sprechstunde sehen wir die Erkrankungen aus dermatologischer wie auch allgemeinmedizinischer Sicht und führen eine stadiengerechte, spezifische Behandlung durch. Eng verknüpft ist die Spezialsprechstunde mit unserer Studienambulanz, der Zentralen Studienkoordination für innovative Dermatolgie (ZiD) unter Leitung von Dr. A. Tsianakas und dem PsoNet Münsterland. Letzteres Netzwerk wurde durch PD Dr. Oji und Dr. Tsianakas im Jahr 2013 gemeinsam mit den niedergelassenen Hautfachärzten gegründet, um die interdisziplinäre Zusammenarbeit und Versorgung der Patienten zu verbessern und gemeinsame Fortbildungen abzuhalten. In der Psoriasissprechstunde erfolgt die Diagnostik, Überwachung und ambulante Langzeittherapie der Patienten mit Psoriasis. Die Sprechstunde richtet sich sowohl an Erwachsene als auch Kinder. Für Hautfachärzte, Kinderärzte und Rheumatologen besteht die Möglichkeit, uns Patienten mit entsprechenden Diagnosen direkt in die Psoriasisambulanz zuzuweisen. Auch für telefonische Rückfragen der mitbehandelnden Kollegen stehen wir gerne zur Verfügung. Psoriasis-Genetik In Bezug auf die Psoriasis, die eine genetisch sehr stark beeinflusste Erkrankung darstellt, besteht seitens der Hautklinik seit vielen Jahren eine enge wissenschaftliche Zusammenarbeit mit der Humangenetik der Universität Erlangen (PD Dr. Ulrike Hüffmeier). Unser besonderes Interesse gilt den Sonderformen der Psoriasis - der generalisierten pustulösen Psoriasis oder der Psoriasis pustulosa palmoplantaris - aber auch den sehr früh manifesten Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis. Gemeinsam mit Frau Hüffmeier wird versucht, weitere genetische Risikofaktoren/Gene zu identifizieren und deren Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu verstehen. Genodermatosen-Sprechstunde Die Genodermatosensprechstunde der Klinik für Hautkrankheiten beschäftigt sich seit vielen Jahren mit den Krankheitsbildern der angeborenen Verhornungsstörungen. Das Zentrum ist seit 2003 Teil des nationalen Netzwerkes für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen (NIRK), das bis zum vom BMBF finanziell gefördert wurde. Es besteht eine enge Zusammenarbeit mit Patien- 23

24 tenorganisationen, insbesondere mit der Selbsthilfe Ichthyose e.v. Im Rahmen der EU-Initiative European Reference Networks (ERN) werden die Arbeitsgruppe, das zugehörige NIRK-Labor und die Genodermatosensprechstunde als Referenzzentrum für Ichthyosen und Palmoplantarkeratose (ReCIP) aufgeführt. Die Behandlung Betroffener erfolgt je nach Notwendigkeit ambulant, teilstationär oder stationär. Es wird das gesamte Spektrum der Ichthyosen und Palmoplantarkeratosen behandelt, wobei die stationäre Behandlung von Kindern i. d. R. in der Kinderklinik des UKM erfolgt. Unter anderem folgende Erkrankungen werden von uns erfasst: Ichthyosis vulgaris X-chromosomal rezessive Ichthyose Autosomal rezessive kongenitale Ichthyose, z. B. lamelläre Ichthyose Keratinopathische Ichthyosen, z. B. epidermolytische Ichthyose Netherton Syndrom und Peeling skin Disease Chanarin Dorfman Syndrom Sjögren Larsson Syndrom Keratitis Ichthyosis Deafness Syndrom Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom Trichothiodystrophien Erythrokeratodermia variabilis CHILD Syndrom Epidermolytische oder nicht-epidermolytische Palmoplantarkeratosen, z. B. Typ Vörner oder Typ Mal de Meleda Palmoplantarkeratosis punctata Striäre Palmoplantarkeratosen (mit Naxos oder Carvajal Syndrom) Loricrin Keratodermie Pachyonychia congenita Darüber hinaus bietet sich die Sprechstunde als Anlaufstelle für dermatologische Fragestellungen bei weiteren genetischen Erkrankungen an, u. a.: Epidermolysis bullosa Kongenitale Hypotrichosen oder sonstige Haaranomalien Incontinentia pigmenti Neurofibromatose Tuberöse Sklerose Onychodystrophien 24

25 Ehlers-Danlos Syndrom Xeroderma pigmentosum White Sponge Naevus Ein Netzwerk von Spezialisten Durch enge interdisziplinäre Zusammenarbeit am UKM und mit anderen Spezialisten (Interdisziplinäre Fallkonferenzen) sowie durch enge Kooperationen innerhalb der Hautklinik können wir die modernsten diagnostischen Möglichkeiten bieten. In Bezug auf die genetische Diagnostik kooperieren wir mit dem Institut für Humangenetik des UKM (Univ. Prof. Dr. P. Wieacker), sowie mit dem Institut für Humangenetik in Freiburg unter der Leitung von Frau Prof. Dr. Dr. J. Fischer. Besondere Bedeutung hat die Zusammenarbeit mit der Klinik für Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie und dem Centrum für seltene Erkrankungen an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des UKM. Leitliniengerechte Versorgung Bezüglich fachspezifischer Informationen zum Thema Ichthyose verweisen wir auf die AWFM-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Ichthyosen und auf die Homepage des Netzwerkes für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen. Haar- und Pigment-Sprechstunde Genaue Anamneseerhebung und klinische Untersuchung in Bezug auf Erkrankungen der Haare bzw. des Pigmentsystems, Durchführung von Hautbiopsien, Laboruntersuchungen, Trichogramm, Haarschaftanalysen, Haarquerschnittuntersuchung, Kopfhautbiopsien, topische Immuntherapie bei Patienten mit Alopecia areata. Hier besteht eine Verknüpfung mit aktuellen multizentrischen Studien zur Genetik sowohl der Vitiligo als auch der androgenetischen Atopezie der Frau und der Alopecia areata Dermatoonkologie Hauttumorzentrum Leitung: Dr. med. Carsten Weishaupt (Lt.) Prof. Dr. med. Markus Böhm Hauttumorsprechstunde Diagnostik (einschließlich Hautkrebsvorsorge, v.a. bei immunsupprimierten Patienten), Therapie und Nachsorge melanozytärer und nicht-melanozytärer Hauttumoren, kutaner T-Zell- und B-Zell- Lymphome sowie Pseudolymphome sowie seltener Hauttumore (Angiosarkome, Merkel-Zell- Karzi- 25

26 nome). Darüber hinaus wird die Möglichkeit zur Zweitmeinung und Beratung rund um das Thema Hautkrebs angeboten. Angebot: Anamneseerhebung und klinische Untersuchung der gesamten Haut Nachsorge Beratung Staging-Untersuchungen Auflichtmikroskopie (Dermatoskopie) und computerunterstützte Dokumentation Hautbiopsien zur histologischen und immunhistochemischen Diagnostik Lymphomdiagnostik Hautuntersuchungen bei Patienten vor und nach Einsetzungen von Transplantaten mit Immunsuppression Photodynamische Therapie Behandlung von Hautreaktionen auf onkologische Therapien (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie) Studien zur Behandlung des Malignen Melanom, epithelialen Tumoren und Lymphomen Dermatochirurgie und Phlebochirurgie Leitung: Dr. med. Stefanie Kemper (Lt.) Dr. med. Ngoc Quan Phan Prof. Dr. med. Tobias Görge (Lt. endoluminale Phlebochirurgie) Angebot: Diagnostik, operative Therapie und Nachsorge maligner und nicht-maligner Hauterkrankungen. Melanomchirurgie incl. Wächterlymphknotendiagnostik Radikale Lyphadenektomie axillär und inguinal Chirurgie sekundär bösartiger Neubildungen Elektrochemotherapie sekundär bösartiger Neubildungen Rekonstruktive Tumorchirurgie mit Nahlappenplastiken und freien Transplantaten Moderne Phlebochirurgie in Vollnarkose oder Tumeszenzanästhesie incl. moderner minimal invasiver Verfahren (Radiowellenobliteration-VNUS, Katheterassistierte Schaumsklerotherapie-KAVS) Chirurgie der Akne inversa 26

27 Chirurgie des Rhinophyms Operative Behandlung der Hyperhidrosis axillaris (Kürettage, Suktionskürettage) Ästhetisch korrektive Chirurgie incl. ablativer CO2-Lasertherapie (Blepharoplastik, Xanthelasmata palpebrarum, Syringome, etc.) CO2-Laserchirurgie/hochtourige Dermabrasion (Verrucae vulgares, Condylomata acuminata, Pemphigus chronicus benignus familiaris, M. Darier, etc.) Chirurgie melanozytärer und nicht melanozytärer Hautveränderungen Kryokontaktherapie (CryocareR) vaskulärer Tumoren Chirurgie sonstiger benigner Hauttumoren Operative Techniken in Tumeszenzanästhesie Elektrochemotherapie (kutane Metastasen unterschiedlicher Tumorentitäten, inoperable Primärtumoren) OP-Sprechstunde Dermatologische Lasermedizin und Vaskuläre Anomalien Leitung: Dr. med. Stefanie Kemper (Lt.) Dr. med. Ngoc Quan Phan Angebot: Dauerstrich-Nd:YAG-Lasertherapie (transkutan / perkutan interstitiell) Ultragepulster CO²-Laser Encore nm Indikationen: Verrucae vulgares, Condylomata acuminata Pemphigus chronicus benignus familiaris Adenoma sebaceum Aknenarben Skin rejuvenation Blepharoplastik 27

28 3.3.5 Ästhetische Dermatologie Alle ästhetischen Fragestellungen wurden an das Centrum für moderne Ästhetik und Lasermedizin am Aasee ( im Rahmen einer Kooperation mit dem UKM überführt Allergologie Leitung: Prof. Dr. med. Randolf Brehler (Lt.) Frau Dr. Sonja Grundmann Angebot: Diagnostik und Therapie allergischer Erkrankungen vom Soforttyp, wie Rhinokonjunktivitis, Asthma bronchiale (gegebenenfalls in Kooperation mit anderen Abteilungen), akute und chronische Urtikaria, Nahrungsmittelallergien und pseudoallergische Reaktionen auf Nahrungsmittelzusatzstoffe.: Allergologische und berufsdermatologische Anamneseerhebung Reib-Test, Epi-Scratch-Test, Prick-Test, Intrakutantest Atopie-Patch-Test Nasaler Provokationstest Lungenfunktionsuntersuchung IgE / spezifisches IgE im Blut Tryptase im Serum, ECP (eosinophiles cationisches Protein) Präcipitierende IgG-Antikörper Lymphozyten Stimulationstests Interpretation der klinischen Relevanz der erhobenen Hauttest-Befunde in Zusammenschau mit serologischen Befunden und der Anamnese sowie Aufklärung und ausführliche Beratung der Patienten bezüglich möglicher Reaktionen, Kreuzreaktionen, Expositionsprophylaxe, Ernährung und Diätplanung Spezifische Immuntherapie bei Hymenopterengiftallergie, allergischer Rhinokonjunktivitis, allergischem Asthma Diagnostik und Therapie zellvermittelter allergischer Erkrankungen vom Spättyp, wie allergische und toxische Kontaktdermatitis, Arzneimittelexanthem sowie atopischer Dermatitis: Epikutantestung mit standardisierten chemischen oder organischen Substanzen, entsprechend 28

29 genauer allergologischer / berufsdermatologischer Anamneseerhebung, Epikutantestung mit diversen vom Patienten mitgebrachten Substanzen Therapie und Beratung bezüglich Allergenkarenz (Hautschutzmaßnahmen, Handschuhe, etc.), Ausstellung von Allergiepässen mit ausführlicher Information für den behandelnden Arzt und den Patienten. Erstellung von Hautarztberichten, Berufskrankheitsanzeigen und dermatologischen Gutachten Berufsdermatologische Sprechstunde Erstellung von allergologischen und insbesondere berufsdermatologischen Gutachten Photobiologie und Phototherapie Leitung: Dr. med. Carsten Weishaupt Angebot: Diagnostik akuter und chronischer Hautveränderungen durch Ultraviolettstrahlen wie photoallergischer und phototoxischer Reaktionen, Lichturtikaria, Polymorphe Lichtdermatose: MED-Messung (Lichttreppe) Photoprovokationstestung Photo-Patch-Testung UV-Hardening Therapie akuter und chronischer entzündlicher und papulosquamöser Krankheiten der Haut: PUVA-Therapie (Systemische PUVA, Creme- und Bade-PUVA) UVB-Therapie (311nm) UVA1-Phototherapie UVA/B-Breitband-Therapie UVB-Breitband-Therapie Photodynamische Therapie 29

30 3.3.8 Andrologie Leitung: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Angebot: Ambulante Diagnostik und Therapie von Funktionsstörungen und Erkrankungen der männlichen Geschlechtsorgane unter dem Aspekt der Störungen der Zeugungsfähigkeit: Genaue Anamneseerhebung und klinische Untersuchung Pathomorphologie des Hodens bei Fertilitätsstörungen (Semidünnschnitt-Technik) Spermiogramm Zytologie des Ejakulates (Semidünnschnitt-Technik) Um eine optimale Versorgung auch hinsichtlich moderner Verfahren zur Behandlung der Zeugungsunfähigkeit anzubieten, arbeiten wir eng mit dem Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie an dem Universitätsklinikum Münster zusammen Wundambulanz Leitung: Prof. Dr. med. Tobias Görge Angebot: Diagnostik und Therapie chronischer Wunden und Wundheilungsstörungen. Genaue Anamneseerhebung und klinische Untersuchung Phlebologische und arterielle Untersuchung Modernes Wundmanagement (Vakuumversiegelung, Ultraschall-Débridement, Biochirurgie) Diabetisches Fuß-Syndrom: Diagnostik und Therapie Behandlung von Lymphödemen inkl. apparative Lymphdrainage Vaskulitisdiagnostik und therapie Tumordiagnostik und therapie Lipödem: Diagnostik und Therapie 30

31 Phlebologie Venen Kompetenz-Zentrum Leitung: Prof. Dr. med. Tobias Görge Angebot: Diagnostik des oberflächlichen und tiefen Venensystems, Phlebothrombose, tiefe Beinvenenthrombose, Gefäßerkrankungen im Rahmen von Kollagenosen. Therapie der Varikosis und chronisch-venösen Insuffizienz und Sklerosierung (Seitenast-Varizen, Besenreiser-Varizen). VNUS-Closure fast Technik für die endoluminale Ablation von Krampfadern ohne Vollnarkose im ambulanten Setting. Durch Selektiv- Verträge steht die innovative Technik der endoluminalen Venenbehandlung auch für Patienten gesetzlicher Krankenkassen im ambulanten Bereich zur Verfügung. Genaue Anamneseerhebung und klinische Untersuchung Doppleruntersuchung Farbduplex-Ultraschall Ultraschall der Haut Licht-Reflexions-Rheologie Sklerosierung und Schaumsklerosierung Lymphödem: Diagnose und Therapie Lipödem: Diagnose und Therapie Neurodermatologie und Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP) Leitung: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Angebot: Betreuung stationärer und ambulanter Patienten mit chronischem Pruritus und chronischer Prurigo Diagnostik und Therapie von generalisiertem oder lokalisiertem Pruritus unterschiedlicher Ätiologie, generalisierter oder lokalisierter Prurigo (Prurigo nodularis, Prurigo simplex, Lichen simplex, etc.) unterschiedlicher Ätiologie Therapeutische Beratung von schwerem Pruritus bei Hauterkrankungen (z.b. atopische Dermatitis, Mykosis fungoides, etc.) ambulanter und stationärer Patienten Langzeittherapiemanagement und Akuttherapie Neurophysiologische und Neuroanatomische Diagnostik 31

32 Quantifizierung der intraepidermalen Nervenfaserdichte bei Neuropathien und neuropathischem Pruritus Diagnostische und therapeutische Beratung niedergelassener Kollegen Beratung, Entwicklung und Durchführung von klinischen Studien inkl. Studiendesign und Ethikanträgen Beratung zu Kuren, Reha-Maßnahmen und psychosomatischer Betreuung Patienten-Informationsbroschüre Juckreiz Organisation einer modulisierten, strukturierten, interdisziplinären Fortbildungsreiche für Fachund Assistenzärzte ( Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP) Im Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP) werden Patienten mit chronischem Pruritus interdisziplinär versorgt. Die beteiligten Kliniken des UKM arbeiten eng zusammen, um mit den modernsten Methoden die auslösende Krankheit des chronischen Pruritus zu diagnostizieren. Regelmäßig finden Konferenzen zur Besprechung des diagnostisch- therapeutischen Prozedere komplexer Fälle statt. In patientenorientierten klinischen Untersuchungen werden wissenschaftliche Fragestellungen bearbeitet. Durch eine enge Verknüpfung der wissenschaftlichen Forschung mit der klinischen Versorgung, hohen ärztlichen und pflegerischen Kompetenz und Beteiligung an internationalen Studien profitieren unsere Patienten von einer modernen Versorgung und innovativen Therapien. Das Zentrum ist räumlich in die Funktionsbereiche der Hautklinik integriert und bietet ambulante, teilstationäre und stationäre Diagnostik und Therapien an. Beteiligte Kliniken: Klinik für Hautkrankheiten Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie Klinik für Schlafmedizin und Neuromuskuläre Erkrankungen Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie Innere Medizin B und D Institut für Klinische Radiologie Institut für medizinische Informatik 32

33 3.4 Laborbereiche Allergologie Leitung: Prof. Dr. med. Randolf Brehler Allergologie Anzahl Epi-Testung Scratchtestung 100 Pricktestung Intrakutan-Test Dermaler Provokationstest Nasaler Provokationstest 500 Rhinomanometrie Alkaliresistenz 20 Blutentnahmen AIT Allergen-spezifische Immuntherapie Biologika Injektionen BSG 40 ECP Gesamt-IgE Spez. IgE Herstellung von Testextrakten 20 Proteinbestimmung 10 Zelluläre Stimulationstests 320 Immuno-Blot 70 Präzipitine Tryptase Spirometrie Lysetest Impulsoszillometrie Gutachten 30 33

34 3.4.2 Dermatohistologie und immunmorphologisches Hautlabor Leitung: Mitarbeiter: Prof. Dr. med. Dieter Metze Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Dr. med. Rose Moritz Dr. med. Sebastian Mühl Histologie Anzahl Untersuchung von OP-Präparaten davon Schnittrandkontrollen und Wächterlymphknoten 100 Einsendepräparate Biospien aus UKM 78 Histologien (Lehre & Forschung) 474 Histologien (Studien) 457 Nachbefundung auswärtiger Präparate und konsiliarische Fälle 200 Direkte Immunfluoreszenz (Anzahl UKM-Proben) 762 Direkte Immunfluoreszenz (Einsendungen) 172 Indirekte Immunfluoreszenz (Serum) 610 Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte 905 Erythrocytenfluoreszenz 6 Desmoglein-ELISA 70 Stickstoffasservation von Gewebe 35 Elektronenmikroskopie: Einbettungen (Epon) 9 Elektronenmikroskopie: Semidünnschnitte 9 Elektronenmikroskopie: Ultradünnschnitte 4 Immunhistologie Antikörper (Anzahl der untersuchten Biopsien aus UKM) 381 Einsende-Immunhistologien Antikörper 536 Immunhistologie (Lehre & Forschung) 88 34

35 3.4.3 Dermatomikrobiologie Leitung: Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Mykologie Anzahl Patientenzahl insgesamt: Nativpräparate vom Schuppenmaterial 435 Kulturen (Sabouraud, Dermasel, Spezialnährböden) Candida-Differenzierung 617 Nativpräparate von Kulturen 815 Woodlicht 97 Pityriasis versicolor 109 Demodex 89 Skabiesnachweis 234 Syphilis-Diagnostik VDRL-Test 126 FTA (IgG, IgM, IgM-FTA-ABS mit RF-Absorbens) 10 TPPA Test 126 Sonstige Diagnostik Trichgramme 1 Gram- und Giemsafärbung 2 Hämoccult 167 Herpes I und II Ag-Nachweis 28 Chlamydien Ag-Nachweis 1 Trichomonaden-Nachweis 0 Der Herpes Zoster Ag-Nachweis wird nicht mehr angeboten. Für die mikrobiologische Diagnostik der wichtigsten Hautinfektionen und für die STI gibt es einen Algorithmus, welcher im Verfahrenskatalog der Hautklinik hinterlegt ist und in Zusammenarbeit mit dem Institut für Medizinische Mikrobiologie durchgeführt wird. 35

36 3.5 Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZID) Die Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZiD) ist die zentrale Institution für klinische Studien der Universitätshautklinik, die die Durchführung der klinischen Studien an der Hautklinik zentral übernimmt. Hauptaufgabe ist die Planung, Organisation, Durchführung und Dokumentation klinischer Studien sowie Begleitung und Unterstützung von Monitorbesuchen, Audits und Inspektionen. Durch eine stetige Optimierung von Arbeitsabläufen, gezieltem Ressourceneinsatz, Mitarbeiterschulungen sowie einer GCP- konformen Dokumentation wird ein hohes Maß an Struktur- und Prozessqualität erzielt. Weiterhin hat das ZiD eine beratende Funktion und unterstützt Prüfärzte bei der Planung und Konzeption sowie der Antragsstellung von prüferinitiierten Studien (IITs) gemäß der nationalen und internationalen Richtlinien der Guten klinischen Praxis (GCP-V, AMG). Seit 2012 hat das ZiD auf dem Gebiet der Durchführung klinischer Studien auch eine Kooperation mit dem Studienzentrum der Proinnovera GmbH (Münster) begonnen (Center of Dermatological Excellence). Zudem ist das ZiD seit 2013 Ausbildungsstation im Rahmen der Ausbildung zum Fachangestellten für Medien- und Informationsdienste [FaMI] in Kooperation mit dem UKM. Die in der Abteilung für Allergologie und der Tagesklinik durchgeführten Studien werden primär in den dortigen Abteilungen betreut, im Sinne der Übersichtlichkeit in der Folge hier aber mit aufgeführt. Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZiD) Tel. +49-(0) Tel. +49-(0) Fax. +49-(0) oder Leitung: Dr. med. Athanasios Tsianakas Prüfärztin: Dr. med. Rose Moritz Dr. med. Antonia Jeskowiak Dr. med. Nina Magnolo Dr. med. Claudia Zeidler Study Nurses: Frau Maike Ruppel (ZKS) Frau Kerstin Hovestadt (ZKS) Frau Kirsten Buddendick (ZKS) 36

37 Frau Lisa Achterholt Frau Johanna Lütjann (ZKS) Dr. rer. nat. Nadine Nippe Frau Diana Kur Frau Kirsten Fischer Frau Anna Lammerskitten (Auszubildende zur Fachangestellten für Medien- und Informationsdienste) Frau Julia Siebert (Auszubildende zur Fachangestellten für Medien- und Informationsdienste) Herr Janik Krietenbrink (Auszubildender zum Fachangestellten für Medien- und Informationsdienste) Ergänzt wird das Team durch mehrere studentische Hilfskräfte sowie eine Sekretärin. Leistungsübersicht Anzahl Klinische Studien in Inspektionen (Gesundheitsamt) 0 Audits (Sponsor/CRO) 7 Klinische Studien Anzahl Malignes Melanom 12 Basaliom 1 Aktinische Keratosen 1 Kutanes T-Zell Lymphom 1 NZN-Screening 6 Psoriasis 31 Atopische Dermatitis 8 Prurigo nodularis 4 Acne vulgaris 1 Acne inversa 1 Herpes simplex 1 Bullöses Pemphigoid 1 37

38 Pemphigus vulgaris 1 Lupus erythematodes 1 Schnitzler-Syndrom 1 Gräser-/Baumpollenallergie 4 Urtikaria 4 Asthma bronchiale 2 38

39 3.6 Statistische Kennzahlen Ambulante und teilstationäre Patientenstatistik Ambulante Fälle Poliklinische Behandlungen Ambulante Operationen ( 115b SGB V) Teilstationäre Berechnungstage Vollstationäre Patientenstatistik Planbetten Patienten* Belegungstage Mittlere Verweildauer in Tagen 4,60 4,42 4,37 Nutzungsgrad in % 90,37 88,60 90,49 *Zählweise nach BPflV 39

40 Stationsauslastung im Jahre 2015 Stationen Patienten* Belegungstage* Nutzungsgrad Station 2 958, ,19% Station 3 954, ,73% Station , ,88% Station , ,35% Gesamt 4.491, ,49% Tagesklinik ,0% *Zählung nach BPflV und incl. interne Verlegungen 40

41 Die 10 häufigsten Basis-DRGs im Berichtsjahr 2015 Rang Basis- DRG Text in umgangssprachlicher Klarschrift Fallzahl 1 J61 Schwere Hauterkrankungen J67 Leichte bis moderate Hauterkrankungen Z64 Behandlung anderer Faktoren und Nachbehandlungen J22 Andere Hauttransplantation oder Debridement I66 Andere Erkrankungen des Bindegewebes A61 Versagen und Abstoßen eines Transplantates hämatopoetischer Zellen J64 Infektion / Entzündung der Haut und Unterhaut F39 Unterbindung und Stripping von Venen J11 Andere Eingriffe an Haut, Unterhaut und Mamma J68 Erkrankungen der Haut, ein Belegungstag 87 41

42 Die 10 häufigsten Hauptdiagnosen im Berichtsjahr 2015 Rang ICD-10 3-stellig Text in umgangssprachlicher Klarschrift Fälle 1 Z01 Stationäre Provokationstestung C44 Basaliom/Spinaliom L50 Urtikaria L28 Lichen simplex chronicus und Prurigo L29 Pruritus T86 Versagen u. Abstoßung von transplantierten Organen u. Geweben L94 Sonstige lokalisierte Krankheiten des Bindegewebes L12 Pemphigoidkrankheiten L20 Atopisches Ekzem C43 Bösartiges Melanom der Haut 118 Die 10 häufigsten diagnostischen Maßnahmen im Berichtsjahr 2015 Rang OPS stellig Text in umgangssprachlicher Klarschrift Fälle Biopsie ohne Inzision an Haut und Unterhaut Spezifische allergologische Provokationstestung Ganzkörperplethysmographie Messung der funktionellen Residualkapazität [FRC] mit der Helium-Verdünnungsmethode Bestimmung der CO-Diffusionskapazität Psychosomatische und psychotherapeutische Diagnostik Biopsie ohne Inzision an der Gesichtshaut Diagnostische Ösophagogastroduodenoskopie Endoskopische Biopsie an oberem Verdauungstrakt, Gallengängen und Pankreas Diagnostische Koloskopie 45 42

43 Die 10 häufigsten bildgebenden Verfahren im Berichtsjahr 2015 Rang OPS stellig Text in umgangssprachlicher Klarschrift Fälle Computertomographie des Thorax mit Kontrastmittel Computertomographie des Abdomens mit Kontrastmittel MRT des Schädels mit Kontrastmittel Teilkörper-Single-Photon-Emissionscomputertomographie ergänzend zur planaren Szintigraphie Szintigraphie des Lymphsystems Native MRT von Wirbelsäule und Rückenmark Szintigraphie des Muskel-Skelett-Systems Computergestützte Bilddatenanalyse mit 3D-Auswertung Native Computertomographie des Thorax Quantitative Bestimmung von Parametern 24 Die 10 häufigsten operativen Eingriffe im Berichtsjahr 2015 Rang OPS stellig Text in umgangssprachlicher Klarschrift Fälle Radikale und ausgedehnte Exzision von erkranktem Gewebe Lokale Lappenplastik an Haut und Unterhaut Temporäre Weichteildeckung Chirurgische Wundtoilette mit Entfernung v. erkranktem Gewebe Destruktion von erkranktem Gewebe an Haut und Unterhaut Entfernung oberflächlicher Hautschichten Unterbindung, Exzision und Stripping von Varizen Lokale Exzision von erkranktem Gewebe an Haut und Unterhaut Operative Versorgung von Mehrfachtumoren an einer Lokalisation der Haut in einer Sitzung Exzision einzelner Lymphknoten und Lymphgefäße 60 43

44 Die 10 häufigsten nicht-operativen Maßnahmen im Berichtsjahr 2015 Rang OPS stellig Text in umgangssprachlicher Klarschrift Fälle Photopherese Monitoring von Atmung, Herz und Kreislauf ohne Messung des Pulmonalarteriendruckes und des zentralen Venendruckes Multimodale dermatologische Komplexbehandlung Lichttherapie Spezifische allergologische Immuntherapie Intravenöse Anästhesie Hochvoltstrahlentherapie Nicht komplexe Chemotherapie Entfernung von erkranktem Gewebe an Haut und Unterhaut ohne Anästhesie Hämodiafiltration 22 44

45 4 Personalstruktur 4.1 Ärztliches und wissenschaftliches Personal Personalqualifikation im Ärztlichen Dienst Anzahl der durchschnittlich beschäftigten Ärzte gesamt (VK)* Anzahl durchschnittlich beschäftigte Ärzte in Weiterbildung (Assistenzärzte) (VK)* Anzahl durchschnittlich beschäftigte Ärzte mit abgeschlossener Weiterbildung (Fachärzte und Oberärzte) (VK)* 26,68 12,20 14,48 *exklusiv drittmittelfinanziert Ärzte, Gastärzte, etc. Direktor der Klinik Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Stellv. Direktor Prof. Dr. med. Dieter Metze Oberärzte/innen Prof. Dr. med. Markus Böhm Prof. Dr. med. Randolf Brehler PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jan Ehrchen Prof. Dr. med. Tobias Görge Dr. med. Stefanie Kemper Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Dr. med. Carsten Weishaupt Fach- und Assistenzärzte/innen Dr. med. Univ. Patricia Convalexius Dr. med. Univ. Christian Drerup Frau Sophia Geßner Frau Paraskevi Gkogkolou Dr. med. Sonja Grundmann Frau Christina von Hodenberg Dr. med. Antonia Jeskowiak Frau Henriette Kuithan 45

46 Dr. med. Marthe Barbara Lorenz Dr. med. Nina Magnolo Frau Thuy Anh Mai Dr. med. Claudia Christiane Mische Frau Carolin Mitschang Frau Rose Kathrin Moritz Frau Helena Odermatt PD Dr. med. Vinzenz Oji Herr Manuel Pedro Fernandes Lobo Pereira Dr. med. Ngoc Quan Phan Frau Kerasia-Maria Plachouri Frau Claudia Riepe Dr. med. Fiona Schedel Frau Jo Ana Schunter Dr. med. Sabine Steinke Dr. med. Natalia Straub Dr. med. Mathias Sulk Dr. med. Univ. Maria-Laura Terbille Frau Eva-Thriyani Tjandra Dr. med. Athanasios Tsianakas Dr. med. Wefelmeier Dr. med. Claudia Zeidler Leitung der Experimentellen Dermatologie und Immunbiologie der Haut Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Wissenschaftliche Mitarbeiter Dr. rer. nat. Konstantin Agelopoulos Dr. rer. nat. Marta Bertolini Frau Anne Brockhausen Dr. med. Sigrid Broekaert Dr. rer.nat. Jörg Buddenkotte Dr. rer. nat. Jeremy Cheret Frau Karoline Frye Frau Jennifer Gheradini 46

47 Dr. rer. nat. Carina Hillgruber Dr. rer. nat. Kristian Holz Dr. rer. nat. Lars Klenner Prof. Dr. rer.nat. Karin Loser Herr Tobias Lotts Dr. rer. nat. Alam Majid Herr Christian Meß Herr Niels-Arne Münck Dr. rer.nat. Nadine Nippe Prof. Dr. med. Ralf Paus Dr. rer. nat. Karin Pappelbaum Dr. rer. nat. Leslie Ponce Frau Elke Scheffler Dr. rer. nat. Agatha Stegemann Dr. rer. nat. Yohei Uchida Gastwissenschaftlerin Herr Dr. Attila Olah (Ungarn) Herr Vakhtang Kalandia (Georgien) Technische Assistenten/innen (MT(R)A, CTA, BTA, MFA) Frau Mara Apel (Forschung) Frau Christel Bähner Frau Melanie Behring Frau Diana Alexandra Below (Forschung) Frau Katrin Blaschei Frau Anne Marie Erpenbeck Leuer (Forschung) Frau Veronika Haase Frau Nadja Hackmann (Forschung) Frau Mechthild Herwig Frau Sylvia Holtkamp Frau Janine Jakobs (Forschung) Frau Nadine Kamus Frau Gabriele Kecker Frau Kerstin Koch Frau Sybille Koch (Forschung) 47

48 Frau Pia Lindental (Forschung) Frau Gisela Mallepree Frau Eva Nattkemper (Forschung) Frau Petra Neuhaus Frau Sylvia Niemeyer (Forschung) Frau Birgit Pöppelmann (Forschung) Frau Christa Post Frau Sylvia Reketzky Frau Gerlinde Schmitz (Forschung) Frau Meike Steinert (Forschung) Frau Birgit Strotbaum Frau Heike Stuckmann Frau Tatjana Tarinski (Forschung) Frau Kerstin Vischedyk (Forschung) Frau Andrea Wissel Frau Elisabeth Wolters Medizinische und naturwissenschaftliche Doktoranden/innen Frau Tanja Böhme Herr Christoph Baumann Frau Madita Bongers Frau Isabel Born Herr Frederik Braun Frau Rebecca Brülle Herr Christiano Caetano da Silva Frau Natia Chartolani Herr Evangelos Chatzigeorgakidis Frau Julia Dangelmaier Frau Annette Maria Dieckhöfer Frau Julia Funke Herr Glenn Geidel Herr Marvin Gernart Frau Elena Gonnelli Frau Clara Hambüchen Frau Christina Hamper 48

49 Frau Johanna Hidding Herr Jonas Hillebrandt Frau Roxana Kestner Frau Ursula Koch Herr Johannes Köllner Frau Michaela Eliane Ricarda Kopyciok Frau Sonja Olivia Krettek Frau Viola Rau Herr Falk Lukas Rülander Frau Kirstin Menne Frau Svenja Müller Frau Jasmin Pölking Frau Anna Friedericke Post Frau Heba Salah-Dosoki Herr Steffen Schlüter Frau Charlotte Schürmann Frau Maria Schneeweiß Herr Carlo Sternemann Frau Theresa Suilmann Herr Benedikt Stöcker Herr Martin Stock Frau Nadine Sucker Frau Lea Traut Herr Frederic Valentin Frau Friederike Elisabeth Vietmeier Frau Verena Vollmer Herr Benjamin Warlich Herr Henk Wassmann Frau Lavina Weiß Frau Tanja Winter Herr Alexander Zastera Herr Kim Dominic Zielinski 49

50 4.2 Pflegepersonal Personalqualifikation im Pflegedienst Anzahl der be- %-Anteil examinierte %-Anteil mit entspre- %-Anteil Krankenpflege- schäftigten Pfle- Krankenpfleger, chender Fachweiterbil- helfer/innnen gekräfte gesamt -schwestern (3 Jahre) dung (1 Jahr) % 2 % 2 % Klinikpflegedienstleitung BA Herr Sascha Leppert Stationen Gesamtleitung - Frau Aurelia Mazutavicius Stellv. Stationsleitungen Maria Strohmidel Karsten Heuer Gesundheits- und Krankenpfleger/innen Herr Stephan Albowski Frau Sorghara Ali-Palavani Frau Margret Arnheim Daniela Bausko Frau Juliane Borkjans Herr Christopher Bürger Frau Kirsten Döbbeler Herr Klaus Englbrecht Frau Ulrike Gödde Frau Veronika Grümme Frau Sarah Herding Frau Antje Heuermann Frau Annette Kortebrock Herr Frank Krause Herr Jürgen Lindebaum Frau Christa Lobmeyer Frau Lisa Mersmann 50

51 Frau Susanne Niestadt Frau Danuta Lorenz Frau Petya Owervin Herr Dominik Peppmeier Frau Adina Peters Frau Veronika Purucher-Bachnik Frau Selma Roberg Frau Ursula Rundmund Frau Jana Sackarndt Frau Bronislawa Schezkin Frau Marianne Stege Frau Christiane Janz Frau Annette Stix Frau Christa Stuckenberg Frau Alida Urban Frau Sonja Voß Frau Helga Wester Krankenpflegehelferinnen Frau Jutta Englbrecht Medizinische Fachangestellte - Frau Alina Henke - Frau Anna Inkmann - Frau Sarah-Lena Niemann - Frau Carina Plöger - Frau Julia Schroer Service Mitarbeiter Herr Van Chau Dau Frau Ursula Freiling Frau Sabah Hafidi Frau Monika Humme-Euler Frau Perikan Jasarova Herr Manfred Kühn Frau Johanna Mertens Frau Wardia Razany 51

52 Frau Marielouise Schulze Frau Danica Seremet Herr Massoud Shahrava Frau Cornelia Süßmuth Frau Remzia Sutkovic Ambulanz Gesundheits- und Krankenpflegerinnen Frau Halina Drozdz Frau Heike Hildebrandt Frau Marita Möllers Frau Maria Rosenthal OP-Abteilung Leitung Frau Franziska Schroer Gesundheits- und Krankenpfleger Herr Markus Heuermann Herr André Osseforth Medizinische Fachangestellte Frau Pia Beuers Frau Katharina Gartz 4.3 Sonstiges Personal Kaufmännischer Referent Dipl.-Oek./Medizin (FH) Philipp Petzinka Personalbüro Frau Nicole Graeven Casemanagement Frau Nadja Cordes Frau Birgit Tollkötter Anmeldung OP Frau Sabine Stoll 52

53 Fotolabor Frau Jutta Bückmann Herr Herbert Gerbling Sozialdienst Dipl.-Soz. Päd. Helen Meyer Privatambulanz Frau Christel Bähner Frau Sylvia Reketzky Netzwerkkoodination NIRK/Prof. Traupe/ZiD Frau Brigitte Willis Netzwerkkoodination SkinStaph/Prof. Sunderkötter Frau Monika Brilhaus Direktionssekretariat Frau Marie-Luise Hülsmann-Krüger Frau Monica Rodil dos Anjos Anmeldung Dermatoonkologische Sprechstunde Frau Julia Schroer Frau Alina Henke Frau Leonie Kock Sekretariat und Anmeldung Kompetenzzentrum Chronischer Pruritus Frau Sandra Bergs Frau Emily Burnett Frau Inga Höben Frau Birgit Tinkloh Frau Emely Verweyen Frau Daniela Quast-Werchner Sekretariat/Anmeldung Allergologie Frau Ute Hostmann Frau Petra Plagemann Sekretariat und Koordinatorin Hauttumorzentrum - Frau Katharina Warnking Sekretariat Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut - Frau Federica Salentino 53

54 Schreibbüro Frau Sigrid Götte Frau Andrea Knaup-Raka Bibliothek Frau Jeanette Crout Patientenaufnahme Herr Joachim Breulmann Frau Edith Gaspers Frau Ruth Mensing Frau Gisela Niemann Frau Heike Peters Frau Bettina Sallermann Frau Ingrid Schürmann Frau Daniela Schoppmeier Frau Barbara Brüssow Frau Petra Bröskamp Haustechnik/Materialbeschaffung Herr Friedhelm Spieth Herr Jürgen Krenzien Gärtnerei Frau Petra Schürmann Herr Michael Stuckenberg Frau Anette Tobies 54

55 5 Qualitätsbericht 5.1 Qualitätspolitik Qualitätspolitik des Universitätsklinikums Münster Als Krankenhaus der medizinischen Spitzenversorgung bietet das UKM ein vielfältiges Spektrum an hoch spezialisierten Untersuchungs- und Behandlungsmethoden, in die die neuesten Erkenntnisse der Forschung einfließen. Die Hochleistungsmedizin ist für uns kein Selbstzweck, sondern ist darauf ausgerichtet, unsere Patientinnen und Patienten nach dem aktuellsten wissenschaftlichen Stand von Medizin und Technik bestmöglich zu behandeln und damit zu ihrer Heilung oder der Verbesserung ihres Gesundheitszustandes beizutragen. Wir stellen einen hohen Anspruch an die Qualität der von uns erbrachten Dienstleistungen. Dazu gehört auch die Berücksichtigung der individuellen Wünsche und Bedürfnisse der Patienten. Eine persönliche Beratung und Begleitung sind uns sehr wichtig. Durch die enge Verbindung von Krankenversorgung, Forschung und Lehre wollen wir auch schwerst kranken Menschen mit seltenen oder komplexen Erkrankungen die Möglichkeit bieten, von der stetigen Verbesserung von Therapien und Heilungschancen zu profitieren. Die ständige Verbesserung der Qualität und Sicherheit der medizinisch-pflegerischen Leistungen zum Wohle unserer Patienten und der wirtschaftliche Einsatz der zur Verfügung stehenden Mittel ist der Anspruch des UKM. Alle Mitarbeiter beteiligen sich aktiv am Prozess der ständigen Verbesserung. Jede Mitarbeiterin und jeder Mitarbeiter ist u. a. angehalten, Verschwendung jeder Art, zum Beispiel in Form von Zeit, Arbeitsenergie und Arbeitsmitteln zu vermeiden, Ursachen von Verschwendung aufzudecken und an ihrer Beseitigung konsequent mitzuarbeiten. Die Umsetzung dieser Qualitätspolitik und der daraus abgeleiteten Qualitätsziele ist eine wichtige Führungsaufgabe. Bei der Beurteilung der Mitarbeiter erhält die Qualität der Arbeit ein besonderes Gewicht. Philosophie der Hautklinik Wir sind eine Klinik für Hautkrankheiten mit modernster Diagnostik, innovativer Therapie und Prävention von angeborenen und erworbenen Erkrankungen der Haut. Im Rahmen der Maximalversorgung kooperieren wir mit den anderen Kliniken des Universitäts-Klinikums Münster (UKM), verschiedensten Gesundheitseinrichtungen und niedergelassenen Ärzten. Lehre und Forschung auf höchstem Niveau sollen die medizinische Versorgung der Bevölkerung auch in Zukunft sicherstellen. 55

56 Ziel Wir erkennen die Gesundheit und Lebensqualität als höchstes Gut des Menschen an. Wir respektieren den Willen des kranken Menschen und seine Einbindung in das soziale Umfeld. Im Spannungsfeld der Interessen der Gesellschaft bekennen wir uns durch den wirtschaftlichen Umgang mit den vorhandenen Ressourcen zum Solidarprinzip des Gesundheitssystems. Die medizinische Versorgung der Bevölkerung darf nicht kommerzialisiert und auf eine Dienstleistung reduziert werden. Krankenversorgung Wir bieten den Patienten in den Ambulanzen, auf den Stationen und in der Tagesklinik eine gezielte Diagnostik, individuelle Therapie, Beratung und Schulung zur Prävention und Heilung von Hauterkrankungen an. Bei unheilbaren Erkrankungen versuchen wir die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. Die Nachsorge wird in speziellen Sprechstunden organisiert. Unsere hochqualifizierte Labordiagnostik steht bei speziellen Fragestellungen auch Patienten außerhalb unseres Hauses zur Verfügung. Wir unterstützen Selbsthilfegruppen und organisieren Netzwerke seltener Erkrankungen. Lehre Als Universitätsklinik führen wir eine zukunftsorientierte, praxisorientierte Aus-, Fort- und Weiterbildung aller an der Betreuung von kranken Menschen beteiligten Berufsgruppen durch. Die Förderung der Eigenverantwortung im Denken und Handeln ist oberstes Prinzip. Wir tragen zur Entwicklung der Dermatologie durch Publikationen, Organisation von Fachtagungen und Kursen, sowie durch die Mitarbeit in verschiedensten Fachgesellschaften bei. Forschung Als Teil der Universität fühlen wir uns zur patienten- und grundlagenorientierten Forschung verpflichtet. Wissenschaftliche Erkenntnisse dienen, unter Berücksichtigung ethischer Kriterien, als Basis für zeitgemäßes ärztliches Handeln. Die Anwendung neuester Forschungsergebnisse im klinischen Alltag kann den Patienten neue Hoffnung bieten. 56

57 Ohne naturwissenschaftliche Forschung gibt es keinen Fortschritt in der Medizin. Internationale Kooperationen und leistungsorientierte Förderung machen unsere Klinik für kreative Kräfte attraktiv. Mitarbeiter Die Verantwortung für die Gesundheit des Patienten kann von uns nur mit fachlicher Kompetenz, Leistungswillen, Motivation und enger Zusammenarbeit übernommen werden. Kontinuierliche Verbesserung der Qualität und Transparenz unserer Arbeit ist unser Bestreben. Ein kooperativer Führungsstil und dezentrale Organisationsstrukturen sollen den Einsatz und die Entwicklung der Mitarbeiter fördern. Strategische Ziele Als Universitätsklinik der Maximalversorgung mit überregionalem Versorgungsauftrag und Aufgaben in Lehre und Forschung ist es unser langfristiges Ziel, die gesamte Breite des Faches Dermatologie und Venerologie in all ihren Teildisziplinen für die klinischen, wissenschaftlichen und aus- und weiterbildungsrelevanten Belange dauerhaft aufrecht zu erhalten. Unter Berücksichtigung volkswirtschaftlicher und gesundheitsökonomischer Gesichtspunkte sollen die als wettbewerbsstark und marktattraktiv identifizierten Leistungseinheiten langfristig zu Schwerpunkten des klinischen Leistungsangebotes ausgebaut werden bzw. erhalten bleiben. Durch den einerseits bestehenden und weiter geförderten Leistungsmix der Klinik und die Weiterentwicklung der Schwerpunktbildung soll die langfristige Aufrechterhaltung des Leistungsangebotes unter Berücksichtigung der zur Verfügung stehenden Finanzierungsmöglichkeiten und des sich entwickelnden Nachfrageverhaltens gesichert werden. 5.2 Qualitätsmanagement Kooperation für Transparenz und Qualität im Gesundheitswesen (KTQ) Das KTQ-Zertifizierungsverfahren ist ein spezifisches Zertifizierungsverfahren des Gesundheitswesens für die Bereiche Krankenhaus, Arztpraxen, MVZ, Pathologische Institute, Rehabilitationskliniken, Pflegeeinrichtungen, ambulante Pflegedienste, Hospize und alternative Wohnformen. Gesellschafter der KTQ sind die Bundesärztekammer (BÄK), die Deutschen Krankenhausgesellschaft (DKG), der Deutsche Pflegerat (DPR), der Hartmannbund Verband der Ärzte in Deutschland e.v. (HB) und die 57

58 Verbände der Kranken- und Pflegekassen auf Bundesebene. Die Entwicklung des Verfahrens wurde finanziell und ideell vom Bundesministerium für Gesundheit unterstützt und vom Institut für medizinische Informationsverarbeitung in Tübingen wissenschaftlich begleitet. Die Verfahrensinhalte, insbesondere der KTQ-Katalog, wurde hierarchie-, und berufsgruppenübergreifend in konstruktiver Zusammenarbeit zwischen der KTQ-GmbH und Praktikern aus dem Gesundheitswesen entwickelt und erprobt. Im Sinne des kontinuierlichen Verbesserungsprozesses werden die Kataloge entsprechend weiterentwickelt. Mit dem freiwilligen Zertifizierungsverfahren und dem damit verbundenen KTQ-Qualitätsbericht bietet die KTQ somit Instrumente an, die die Sicherung und stetige Verbesserung der Qualität in Einrichtungen des Gesundheitswesens für die Öffentlichkeit darstellen Das KTQ- Zertifizierungsverfahren basiert auf einer Selbst- und Fremdbewertung nach spezifischen, von Praktikern entwickelten Kriterien, die sich auf die Patientenorientierung, die Mitarbeiterorientierung, die Sicherheit, das Informations- und Kommunikationswesen, die Führung und das Qualitätsmanagement der Einrichtung beziehen. Als erstes Universitätsklinikum in Nordrhein-Westfalen erhielt das Universitätsklinikum Münster (UKM) das KTQ-Zertifikat" im März 2010 für den gesamten Klinikbereich. Das Zertifikat wurde im Rahmen eines Kontrollaudits im März 2013 bestätigt. Um das KTQ-Zertifikat zu erhalten, erwartet die KTQ-GmbH von den medizinischen Einrichtungen die selbstkritische Betrachtung genauso wie die Bereitschaft, bestehende Strukturen ggf. zu verändern. Die Fragen, die den KTQ-Visitoren beantwortet werden mussten, gingen weit über medizinische und pflegerische Aspekte hinaus. So wurde das UKM und die Hautklinik nicht nur nach seinem Umgang mit Patienten, sondern auch nach technischen Abläufen befragt, außerdem wurden Themen wie Arbeitsorganisation, Weiterbildung, Sicherheitsvorkehrungen bei Notfällen und das Management begutachtet: Wer unser Zertifikat erhält, wurde zuvor auf Herz und Nieren geprüft. Für Patienten kann das die Wahl eines Krankenhauses erheblich erleichtern." Insgesamt fünf Tage besuchten drei externe Prüfer zuletzt im März 2013 das UKM. Zur Zertifizierung zählten u.a. vor Ort" - Begehungen und Interviews/kollegiale Dialoge in den einzelnen Stationen sowie eine gründliche Prüfung der Dokumente. Die KTQ-Visitoren " prüften anhand eines feststehenden KTQ-Bewertungskataloges (siehe unten) in insgesamt sechs Kategorien: Patienten- und Mitarbeiterorientierung, Sicherheit im Krankenhaus, Informationswesen, Krankenhausführung und Qualitätsmanagement. Neben dem UKM sind nur noch drei weitere Unikliniken in Deutschland KTQzertifiziert (Freiburg, Mannheim, Tübingen). Eine Übersicht über zertifizierte Kliniken und weitere Informationen zum Verfahren gibt es auf der Homepage 58

59 Hauttumorzentrum des Universitätsklinikums Münster Seit einigen Jahren hat die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) in Zusammenarbeit mit weiteren medizinischer Fachgesellschaften, wie z.b. die Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) damit begonnen, ein Zertifizierungssystem für die Onkologische Versorgung in Deutschland zu entwickeln. Ziel ist es, die Entstehung von onkologischen Zentren mit einem festgelegten qualitativen Anspruch zu fördern und dadurch die Versorgung von Krebspatienten zu verbessern. Der Erhebungsbogen für die Hauttumorzentren (HTZ) der DKG ist in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) und der Deutschen dermatologischen Gesellschaft (DDG) ( verabschiedet worden. Nach Etablierung der zentralen Anforderungspunkte für Hauttumorzentren im Jahr 2009 und im Frühjahr 2010 wurde die Hautklinik des Universitätsklinikums Münster (UKM) im April 2010 erstmals von der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) offiziell als zertifiziertes Hautkrebszentrum ausgezeichnet. Im Juni 2013 erfolgte im 4. Jahr die erste reguläre Rezertifizierung des Hauttumorzentrums und im Juni 2014 das jährliche Überprüfungsaudit. Es konnte gezeigt werden, dass die Prozesse im Hauttumorzentrum und damit die Qualität der Behandlung immer weiter verbessert wurden, so dass das Zertifikat erneut ausgestellt wurde. Die wichtigsten Kernpunkte des Hauttumorzentrums bilden: Schriftliche Kooperationsvereinbarungen mit jedem einzelnen (Haupt-) und Behandlungspartner innerhalb des UKM. Im Detail regeln die Kooperationsvereinbarungen mit den Hauptbehandlungspartnern die Verfügbarkeit der vereinbarten Leistungen ( 1), die Einhaltung von gemeinsamen Prozessen bzw. deren Schnittstellen ( 2), die Orientierung an den aktuellen Leitlinien und die verbindliche Teilnahme an der Tumorkonferenz ( 3), Dokumentation von Qualifikations- und Weiterbildungsnachweisen ( 4), die Zusammenarbeit bei Audits ( 5), adäquate Mitwirkung bei der Messung der Ergebnisqualität und zur Verfügung Stellung relevanter Daten ( 6), Nennung im Rahmen von Informationsmaterialien, Werbebroschüren, Internetauftritt etc. als Bestandteil des Zentrums ( 7), Kündigungsregeln ( 8) und nennt Ansprechpartner ( 9). Die Vereinbarung mit den Behandlungspartnern regeln die Zusammenarbeit und gegenseitige Ergänzung gemäß Behandlungsleitlinien in einem ständigen und systematischen Prozess der Qualitätsverbesserung. Weiterhin wird die Nennung in Informationsbroschüren und Werbematerialien und die 59

60 Schweigepflicht festgelegt. Als eine wesentliche Konsequenz aus den Kooperationsvereinbarungen ist die regelmäßige interdisziplinäre Tumorkonferenz des Hauttumorzentrums des UKM. Sie findet jeweils mittwochs 15:00 Uhr- 15:30 Uhr im Demonstrationsraum 2 des Instituts für klinische Radiologie (Ebene 03 Mitte des Zentralgebäudes) statt. Die Einweiser der vorgestellten Patienten werden zur Hauttumorkonferenz eingeladen. Weiterhin werden alle relevanten Daten der Entitäten Melanom, epitheliale Tumore, Merkelzellkarzinom und Kutane T-Zell-Lymphome in Zusammenarbeit mit dem klinischen Register des Comprehensive Cancer Center Münster (CCCM) datenbankbasiert gesammelt und schließlich an das epidemiologische Krebsregister NRW gemeldet. Die wesentlichen Kennzahlen des Hauttumorzentrums des Universitätsklinikums Münster im Jahr 2014 umfasste 296 maligne epitheliale Primärtumore, 118 Patienten mit Primärmelanomen und 47 Patienten mit erstmals aufgetretenen kutanen Lymphomen u. seltene malignen Hauttumoren. 5.3 Verantwortliche Verantwortliche im Sinne des Qualitätsmanagements sind die Führungskräfte der Hautklinik. Für die Lenkung und Steuerung des Qualitätsmanagements ist das Lenkungsteam verantwortlich. Lenkungsteam 2014: Herr Philipp Petzinka, kaufmännischer Referent Dr. med. Carsten Weishaupt, QM-Beauftragter, Koordinator des Hauttumorzentrums Prof. Dr. med. Markus Böhm, Leitung Ambulanz Frau Aurelia Mazutavicius, Gesamtleitung Pflege Frau Dr. med. Claudia Zeidler, Assiszenzärztin Die Aufgaben der Arbeitssicherheit, des Patientenschutzes sowie der Planung und Koordinierung von Schlüsselbereichen werden durch Beauftragte wahrgenommen: 60

61 Beauftragte: Hygiene Dr. med. Stefanie Kemper Prof. Dr. med. Tobias Görge Ulrike Gödde Sicherheit Prof. Dr. med. Markus Böhm Strahlenschutz Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Prof. Dr. med. Tobias Görge Gefahrgut (Straße) Dr. med. Carsten Weishaupt Meike Steinert Dr. rer nat. Jörg Buddenkotte Gentechnik Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Prof. Dr. med. Tobias Görge Infektionsschutz (Labor) Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Transfusion Dr. med. Athansios Tsianakas Laser Dr. med. Stefanie Kemper Geräte Dr. med. Sonja Grundmann Dr. med. Antonia Jeskowiak Andre Osseforth (OP) sowie je ein weiterer Mitarbeiter je Station/Bereich EDV/IT Prof. Dr. med. Randolf Brehler Datenschutz Prof. Dr. med. Randolf Brehler Aurelia Mazutavicius Daniela Bausko 61

62 6 Wissenschaftliche Projektbereiche 6.1 Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut Untersuchungen zur Bedeutung der kutanen RANK-RANKL Interaktion für die Regulation von Immunität Dr. rer. nat. Lars Klenner Frau Kerstin Vischedyk Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Nach Ablauf einer Haut-spezifischen Immunreaktion muss diese beendet werden, um Gewebeschäden zu minimieren. Dabei sind CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatorische T-Zellen (Treg) wichtig, da sie sowohl MHC Klasse I- als auch Klasse II-Immunantworten aktiv supprimieren. Die Anzahl und suppressive Funktion von Treg wird unter anderem von Molekülen der TNF-Familie, wie beispielsweise der RANK-RANKL-Interaktion, determiniert. Über die molekularen Mechanismen und Faktoren, die an der peripheren Homöostase und Expansion von regulatorischen T-Zellen beteiligt sind, ist jedoch sehr wenig bekannt. Um die Bedeutung des RANK-RANKL-Signalwegs für die Expansion und das Überleben von regulatorischen T-Zellen im Detail untersuchen zu können, wurden transgene (tg) Mäuse generiert, die unter Kontrolle des Keratin-14 Promotors RANKL in den basalen Keratinozyten der Epidermis überexprimieren. Interessanterweise zeigen K14-RANKL tg Mäuse eine signifikant erhöht Anzahl von Treg in den sekundären lymphatischen Organen, ohne dass systemisch erhöhte RANKL-Serumspiegel nachweisbar sind. Im Rahmen dieses Projekts soll in vitro sowie in vivo untersucht werden, ob die Expansion von regulatorischen T-Zellen in K14-RANKL tg Mäusen spezifisch durch Interaktion mit RANKL-aktivierten (kutanen) Antigen-präsentierenden Zellen induziert werden kann. Weiterhin soll durch Kreuzung der K14-RANKL tg Mäuse mit Foxp3 gfp knock-in Mäusen (DEREG; diese Tiere exprimieren ein Foxp3-GFP-Fusionsprotein, was eine direkte Identifikation regulatorischer T-Zellen ermöglicht) der Ort der peripheren Expansion von CD4 + C25 + Foxp3 + T-Zellen in den K14-RANKL tg Mäusen identifiziert werden. Darüber hinaus wurde, in Kooperation mit der Klinik für Innere Medizin sowie der Klinik für Neurologie, analysiert, ob die durch hautspezifische RANKL- Überexpression expandierten Treg ausschließlich kutane Immunreaktionen regulieren oder aber auch in andere Organe migrieren und dort extrakutane Entzündungen, wie beispielsweise eine Kolitis oder experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE), hemmen können. Dabei konnten wir interessanterweise zeigen, dass Treg, die aus der Haut kommen, für eine bestimmte Zeit nach Aktivierung in der Lage sind, in den Darm oder das zentrale Nervensystem zu wandern, um dort ebenfalls effizient Entzündungsreaktionen zu unterdrücken. Erst ca Tage nachdem sie in einem be- 62

63 stimmten Gewebe aktiviert wurden erlangen Treg ihre volle Funktion, die auch eine gewebsspezifische Wirkung einschliesst. Molekulare Mechanismen der Photokarzinogenese Frau M.Sc. Nadine Sucker Frau Sybille Koch Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Die Hautkrebsentstehung durch ultraviolette (UV) Strahlung hat in den letzten Jahren stark zugenommen, wobei die karzinogene Wirkung des UV-Lichts sowohl auf mutagenen Effekten als auch auf einer Unterdrückung protektiver anti-tumoraler Immunantworten basiert. Bei dieser durch UV- Strahlung hervorgerufenen Immunsuppression spielen UV-induzierte CD4 + CD25 + regulatorische T- Zellen eine wichtige Rolle. Bislang ist wenig über die Mechanismen bekannt, die zur Induktion, Regulation und dem Überleben von UV-induzierten regulatorischen T-Zellen führen. Im Gegensatz dazu sind natürlich vorkommende CD4 + CD25 + regulatorische T-Zellen phänotypisch und funktional deutlich besser charakterisiert. Die Induktion natürlich vorkommender CD4 + CD25 + regulatorischer T- Zellen wird unter anderem durch RANK-RANKL-Signale determiniert. Da UV-Strahlung die RANKL- Expression in Keratinozyten hochreguliert und auf epidermalen Langerhanszellen der Rezeptor RANK exprimiert wird, soll die Bedeutung des RANK-RANKL-Signalwegs für die UV-induzierte Hautkrebsentstehung bestimmt werden. Zu diesem Zweck wurden Mäuse mit epidermaler Überexpression von RANKL (K14-RANKL tg), ebenso wie Wildtyp-Kontrolltiere, chronisch mit UVB bestrahlt und die Tumorentstehung bzw. Tumorprogression über einen Zeitraum von 15 Monaten verfolgt. Da UV- Bestrahlung die RANKL-vermittelten Signalwege induziert, und RANK-RANKL-Interaktionen bei der Zellmigration eine Rolle spielen, soll zudem untersucht werden, ob die Metastasierung von Hauttumoren RANKL-abhängig ist und ob sich eine Korrelation zwischen der RANKL-Expression und dem Verlauf einer Hautkrebserkrankung etablieren lässt. Zu diesem Zweck wurden K14-RANKL tg Mäuse mit Mutanten gekreuzt, die spontan Melanome entwickeln, so dass dadurch Untersuchungen zur Rolle von RANK-RANKL-vermittelten Signalen bei der Entstehung und Metastasierung von Hauttumoren möglich sind. 63

64 Untersuchungen zur Bedeutung des RANK-RANKL vermittelten Signalwegs bei antimikrobiellen kutanen Immunreaktionen Dr. rer. nat. Lars Klenner Frau Kerstin Vischedyk Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Infektionskrankheiten zählen zu den häufigsten Erkrankungen des Menschen, wobei in den westlichen Industrienationen Staphylococcus aureus zu den wichtigsten bakteriellen und Herpes simplex mit zu den häufigsten viralen Erregern kutaner Infektionen gehören. Der Verlauf von bakteriellen und viralen kutanen Infektionskrankheiten wird durch das Immunsystem kontrolliert. Dabei ist es für pathogene Mikroorganismen notwendig, ihr Überleben zu sichern, indem sie wirtseigene zelluläre Abwehrmechanismen aktiv supprimieren. Für die Hemmung der Funktion von Leukozyten sind CD4 + CD25 + regulatorische T-Zellen von Bedeutung, da diese Zellen sowohl MHC Klasse I als auch MHC Klasse II vermittelte Immunantworten inhibieren können. Über die Lokalisation, Migration sowie Expansion von regulatorischen T-Zellen während einer kutanen Staphylococcus aureus oder Herpes simplex Infektion ist bisher sehr wenig bekannt. Unsere Arbeitsgruppe konnte jedoch zeigen, dass der RANK-RANKL-Signalweg für das Überleben und die Aktivität von regulatorischen T-Zellen von Bedeutung ist. Da die RANKL-Expression auch in entzündlichen Dermatosen induziert wird, soll die Relevanz des RANK-RANKL vermittelten Signalwegs für die Regulation von kutanen antimikrobiellen Immunantworten untersucht werden. Zu diesem Zweck sollen K14-RANKL transgene Mäuse sowohl mit Staphylococcus aureus als auch mit Herpes simplex infiziert und die Expansion, Lokalisation sowie Migration von regulatorischen T-Zellen während des gesamten Infektionsverlaufs verfolgt werden. Zusätzlich soll der RANK-RANKL vermittelte Signalweg in K14-RANKL transgenen Mäusen durch Injektion des RANKL-Antagonisten RANK-Fc blockiert bzw. durch Injektion von rekombinantem RANKL Protein aktiviert werden, um die Bedeutung von RANK-RANKL-Interaktionen während kutaner bakterieller oder viraler Infektionen zu untersuchen. Interessanterweise konnten wir in diesem Projekt zeigen, dass kutane RANK-RANKL vermittelte Signale bei einer Herpes simplex Infektion der Haut zu einer deutlich verbesserten Virusabwehr beitragen. Dies beruhte darauf, dass RANKL-RANKL Interaktionen die Expansion von Virus-spezifischen cytotoxischen CD8 + T-Zellen stimulierten. Erstaunlicherweise konnte dieser Effekt ebenfalls erzielt werden, wenn statt der kutanen Überexpression in einem transgenen Mausmodell rekombinantes RANKL Protein in bereits etablierte Herpes simplex Läsionen gespritzt wurde. Somit könnte die lokale Behandlung mit RANKL in Zukunft eine Möglichkeit zur Therapie von Herpes simplex Infektionen der Haut darstellen. 64

65 Bedeutung des TNF-alpha vermittelten Signalwegs für die suppressive Aktivität von CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatorischen T-Zellen und die Entwicklung einer systemischen Autoimmunerkrankung Herr M.Sc. Christoph Baumann Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Entzündliche Dermatosen gehören zu den häufigsten Erkrankungen in der Dermatologie. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, sollen beispielhaft an der Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) sowie dem Lupus erythematodes untersucht werden. Im Blut sowie in entzündeten Hautbereichen von Patienten mit Psoriasis vulgaris oder Lupus erythematodes konnten gegen selbst gerichtete (autoreaktive) T-Zellen nachgewiesen werden, die an der Gewebezerstörung maßgeblich beteiligt sind. Die Entstehung bzw. Vermehrung und die Aktivität dieser autoreaktiven T-Zellen wird durch CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatorische T-Zellen kontrolliert, welche in der Lage sind, autoreaktive T-Zellen zu inaktivieren oder gar zu zerstören. Interessanterweise ist die Anzahl von regulatorischen T-Zellen im Blut und in entzündeten Hautbereichen von Psoriasis vulgaris oder Lupus erythematodes Patienten unverändert gegenüber gesunden Probanden. Es konnte aber gezeigt werden, dass die Funktion dieser Zellen deutlich reduziert ist. Im Gegensatz zu regulatorischen T-Zellen aus dem Blut von gesunden Probanden können regulatorische T-Zellen aus Psoriasis vulgaris oder Lupus erythematodes Patienten die Vermehrung von autoreaktiven T-Zellen nicht unterdrücken. Aus Zellkultur-Modellen ist bekannt, dass die Funktion regulatorischer T-Zellen durch TNF-alpha, ein Zytokin, das sowohl im Blut als auch in entzündeten Hautbereichen von Psoriasis vulgaris Patienten vorkommt, negativ beeinflusst wird. Somit kann vermutet werden, dass bei Psoriasis vulgaris Patienten der beobachtete Funktionsverlust von regulatorischen T-Zellen durch TNF-alpha hervorgerufen wird. Dies könnte möglicherweise auch die Beobachtung erklären, dass Psoriasis vulgaris Patienten, die mit einem neutralisierenden anti-tnf-alpha Antikörper behandelt wurden, weniger autoreaktive T-Zellen im Blut und in den entzündeten Hautbereichen aufweisen. Um diese Vermutung näher zu untersuchen und um den Wirkmechanismus von Medikamenten zur Blockierung des TNF-alpha Signalwegs im Detail zu erforschen, wird die suppressive Funktion sowie die Aktivität von regulatorischen T-Zellen aus dem Blut von Psoriasis Patienten vor und nach Behandlung mit Adalimumab (Humira ) quantifiziert und mit der Aktivität von regulatorischen T-Zellen aus dem Blut von gesunden Probanden verglichen. 65

66 S100-Proteine verbinden angeborene Immunantworten und Autoimmunität Frau Kerstin Vischedyk Frau Meike Steinert Dr. rer. nat. Lars Klenner Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Autoimmunerkrankungen entstehen, wenn das Immunsystem körpereigene Gewebe angreift, wobei die zellulären und molekularen Mechanismen, die zur Entwicklung von Autoimmunität führen, noch nicht im Detail erforscht sind. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Wechselwirkung von Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) und T-Zellen über einen bestimmten Signalweg (CD40-CD40 Ligand) massgeblich an der Progression von systemischen Autoimmunerkrankungen, wie z.b. dem Lupus erythematodes, beteiligt zu sein scheint. Diese Wechselwirkung führt zur Entstehung von pathogenen autoreaktiven T-Zellen, die in das Gewebe einwandern und dort lösliche Faktoren, wie z.b. das Zytokin Interleukin-17 ausscheiden, was für die Gewebezerstörung mitverantwortlich ist. In einem von uns generierten Mausmodell resultiert die Haut-spezifische Überexpression von CD40 Ligand im Verlust der Toleranz gegenüber selbst und der Ausbildung einer systemischen Autoimmunerkrankung, die dem humanen Lupus erythematodes sehr ähnlich ist. Mit Hilfe dieses Mausmodells untersuchen wir die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung autoreaktiver T-Zellen führen. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass für die Pathogenität von autoreaktiven T-Zellen neben der CD40-CD40 Ligand Interaktion auch die Bindung von S100A8 und S100A9 Proteinen an Toll-like Rezeptor 4 auf der Oberfläche der T-Zellen notwendig ist. Nur wenn beide Signale in derselben T-Zelle vorhanden sind, kommt es zur Sekretion des gewebezerstörenden Zytokins Interleukin- 17. Studien, die wir in T-Zellen aus dem Blut von Lupus erythematodes Patienten durchgeführt haben, bestätigten, dass ein analoger Mechanismus, nämlich die Wechselwirkung von APZ und T-Zellen über CD40-CD40 Ligand Signale und die Bindung von S100A8 und S100A9 Proteinen an Toll-like Rezeptor 4, auch bei der Entstehung von humanen autoreaktiver T-Zellen und somit bei der Progression humaner Autoimmunerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. S100A8 und S100A9 sind kleine Calcium-bindende Proteine, die als Bestandteile des angeborenen Immunsystems insbesondere während einer Entzündungsreaktion im Gewebe freigesetzt werden und als sogenannte Alarmine dem Körper Gefahr signalisieren. In unserem Forschungsprojekt konnten wir somit erstmalig einen direkten Zusammenhang zwischen der lokalen Expression von Alarminen und der Entwicklung von Autoimmunität aufzeigen. Durch die Identifizierung von S100A8 und S100A9 als Verbindungsglied zwischen dem angeborenen Immunsystem und der Pathogenität von autoreaktiven T-Zellen ergeben 66

67 sich möglicherweise in Zukunft neue therapeutische Optionen für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise die spezifische Blockierung von S100A8 bzw. S100A9 in Patienten. Bedeutung des Arylhydrocarbon Rezeptors für die Entstehung und Pathogenität von Tc17 Zellen bei kutanen Autoimmunerkrankungen Herr M.Sc. Christoph Baumann Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Autoimmunerkrankungen treten sehr häufig auf, wobei allerdings der Pathomechanismus, der dem Verlust der Toleranz gegenüber selbst zugrunde liegt, bisher nicht vollständig geklärt ist. Bei kutanen Autoimmunerkrankungen, wie z.b. dem Lupus erythematodes (LE), konte gezeigt werden, dass epidermale Langerhanszellen, die konstant aus der Haut in die regionalen Lymphknoten wandern, eine wichtige Rolle für die Entstehung der Erkrankung spielen. In den regionalen Lymphknoten erfolgt die Aktivierung und Expansion von pathogenen, autoreaktiven CD4+ und CD8+ T-Zellen, die sich durch eine hohe IL-17 und IL-22 Expression auszeichnen. In CD4+ T-Zellen ist bereits beschrieben worden, dass die Induktion sowie die Aufrechterhaltung der Sekretion von IL-17 und IL-22 durch den Transkriptionsfaktor Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) vermittelt wird. Da allerdings in läsionler Haut von Patienten mit LE ebenso wie in Mausmodellen für systemischen LE verstärkt CD8+ T-Zellen zu finden sind und zudem in einem Tiermodell gezeigt werden konnte, dass der adoptive Transfer von CD8+ T- Zellen, nicht aber CD4+ T-Zellen, zur Auslösung der Erkrankung in Wildtyp-Rezipienten führt, soll in diesem Projekt die Bedeutung des AhR für die Pathogenität und Zytokinsekretion in CD8+ T-Zellen untersucht werden. Zu diesem Zweck wurden K14-CD40L tg Tiere, die im Alter von 3 4 Monaten spontan eine systemische LE-ähnliche Autoimmunerkrankung entwickeln, mit AhR- Defizienzmutanten gekreuzt. Interessanterweise zeigte sich dabei, dass die Doppelmutanten weder Hautentzündungen entwickelten noch eine Nephritis. Zudem liessen sich, im Gegensatz zu K14- CD40L tg Tieren, keine anti-dns Antikörper im Serum der Doppelmutanten nachweisen. Diese Befunde lassen bereits eine wichtige Rolle des AhR bei der Entstehung der CD40L-induzierten, LEähnlichen Autoimmunität vermuten. Nun soll der zugrunde liegende Mechanismus auf zellulärer und molekularer Ebene geklärt werden. Dazu wird der AhR in einzelnen Zellpopulationen gezielt ausgeschaltet und anschliessend die Progression der Erkrankung verfolgt. Andererseits sollen CD8+IL-17+ T-Zellen aus erkrankten K14-CD40L tg Mäusen bzw. K14-CD40L x AhR-/- Doppelmutanten isoliert und adoptiv in Wildtyp-Tiere transferiert werden, um zu analysieren, ob Zellen aus Doppelmutanten 67

68 noch in der Lage sind, die Krankheit zu induzieren. Gleichzeitig wird die Migration der transferierten Zellen intravitalmikroskopisch verfolgt, so dass sich ermitteln lässt, ob das Fehelen von AhR neben der Aktivität von pathogenen CD8+ Effektor-T-Zellen auch deren Migration in die Haut moduliert. Untersuchungen zur Bedeutung des OX40-OX40 Ligand Signalwegs für allergische und antimikrobielle kutane Immunantworten Herr cand. med. Glenn Geidel Herr cand. med. Kim ZielinskiProf. Dr. rer. nat. Karin Loser Die Haut ist kontinuierlich verschiedenen Umwelteinflüssen ausgesetzt, wodurch Immunantworten induziert werden. Insbesondere kutane Antigen-präsentierende Zellen (APZ), wie z.b. die epidermalen Langerhanszellen, sind für die Auslösung der Immunantworten wichtig, indem sie Antigene aufnehmen, aus der Epidermis auswandern und in den regionalen Lymphknoten die Differenzierung sowie Aktivierung von Effektor-T-Zellen induzieren. Die Qualität und Regulation der induzierten Immunantwort wird durch die Wechselwirkung von kostimulatorischen Molekülen, wie beispielsweise den Mitgliedern der Tumornekrosefaktor (TNF)/TNF-Rezeptor (TNFR) Superfamilie, bestimmt. Der TNFR OX40 wird von T-Zellen exprimiert, wobei die Expression in Abhängigkeit vom Aktivierungsgrad der T-Zellen reguliert werden kann, und sein Ligand (OX40L) befindet sich auf APZ. Es konnte gezeigt werden, dass OX40-OX40L Wechselwirkungen die Funktion von unterschiedlichen T-Zell- Subpopulationen auf vielfältige Weise beeinflussen. So spielen OX40-OX40L Interaktionen eine bedeutende Rolle bei der Induktion von TH2-Zellen sowie bei der Differenzierung/Aktivierung von NK- Zellen und CD8 + Effektor- bzw. Gedächtnis T-Zellen während anti-viraler Immunantworten. Um die Bedeutung des OX40-OX40L Signalwegs für kutane Immunantworten in vivo untersuchen zu können, wurden transgene (tg) Mäuse generiert, die unter Kontrolle des Keratin-14 Promotors OX40 in den basalen Keratinozyten der Epidermis überexprimieren (K14-OX40 tg). Hier soll der Einfluss von OX40- OX40L Interaktionen auf TH2- und TH9-vermittelte Erkrankungen der Haut, wie z.b. atopische Dermatitis und Allergien untersucht werden. Dazu sollen K14-OX40 tg Mäuse sowie Wildtyp-Tiere topisch mit einem obligaten Allergen behandelt und anschließend die Zahl, Funktion und Migration von TH2- sowie TH9-Zellen während der allergischen Erkrankung der Haut in vitro und in vivo analysiert. Um die Bedeutung von OX40-OX40L Interaktionen für die Entstehung und Progression von TH2- bzw. TH9-vermittelten Hauterkrankungen des Menschen zu untersuchen, sollen die OX40- und OX40L Expression in läsionaler Haut von Patienten quantifiziert und die Anzahl sowie die Funktion bzw. 68

69 Aktivität von TH2- und TH9-Zellen im peripheren Blut von Patienten mit atopischer Dermatitis im Vergleich zu gesunden Probanden bestimmt werden. Untersuchungen zur Bedeutung des 4-1BB/4-1BB Ligand Signalwegs für die Induktion und Regulation von Immunantworten in der Haut Dr. rer. nat. Kristian Holz Frau M. Sc. Elena Gonnelli Frau Anne-Erpenbeck-Leuer Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Der 4-1BB/4-1BB Ligand (CD137/CD137L) Signalweg hat ganz unterschiedliche Effekte auf die Funktion von Immunzellen. Dazu gehört u.a. die Induktion der T-Zell-Aktivierung oder die Regulation der Zellviabilität. 4-1BB Ligand, ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Suprfamilie, wird von Antigen-präsentierenden Zellen, wie beispielsweise dendritischen Zellen, B-Zellen oder Makrophagen exprimiert, wohingegen der Rezeptor 4-1BB auf T-Zellen vorkommt und nach Aktivierung hochreguliert wird. Neben aktivierten T-Tellen exprimieren auch Mastzellen, Eosinophile und neutrophile Grnaulozyten diesen Rezepor. Die ubiquitäre Expression von 4-1BB und 4-1BB Ligand legt bereits nahe, dass der Signalweg in ganz unterschiedlichen Prozessen eine Rolle zu spielen scheint. Um die Bedeutung von 4-1BB/4-1BB Ligand Interaktionen für die Induktion und Regulation von Immunantworten in der Haut zu untersuchen, haben wir transgene Mäuse generiert, die unter Kontrolle des Keratin-14 Promotors 4-1BB in der Haut überexprimieren. Interessanterweise entwickeln K14-4-1BB transgene Mäuse im Alter von drei Monaten spontan entzündliche Hautläsionen and den Ohren und der Schnauze. Die Ursache dieser Hautentzündungen wird im Rahmen des Projekts auf zellulärer und molekularer Ebene erforscht. Darüber hinaus wird untersucht, ob sich durch gezielte Blockierung des 4-1BB/4-1BB Ligand Signalwegs die Hautentzündungen in den transgenen Mäusen behandeln lassen. Relevanz von 4-1BB/4-1BB Ligand Interaktionen für die Funktion des Auges sowie die Entstehung von Katarakten Frau M.Sc. Elena Gonnelli Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser 69

70 Katarakt bezeichnet eine Trübung der Augenlinse, die im fortgeschrittenen Stadium an einer grauen Färbung hinter der Pupille erkennbar ist, woher sich die Bezeichnung Grauer Star ableitet. Die Katarakt ist mit einem Verlust der Sehschärfe sowie einer reduzierten Wahrnehmung von Kontrasten assoziiert. Allerdings sind die Ursache des Grauen Stars sowie die Pathomechanismen, die der Entstehung zugrunde liegen, noch nicht im Detail bekannt. UV-Strahlung, Diabetes melliuts oder Vitiligo, Drogenkonsum (v.a. Nikotin) und Medikamentenreaktionen (z.b. auf Cortison) werden jedoch mit der Entwicklung einer Katarakt in Verbindung gebracht. Interessanterweise bilden transgene Mäuse mit einer Keratinozyten-spezifischen Überexpression von 4-1BB (CD137, einem aktivierenden kostimulatorischen Rezeptor der TNF Familie) im Alter von ca. 3 Wochen spontan eine Katarakt an beiden Augen aus. Dies geht einher mit einer massiven Infiltration von Entzündungszellen wie Makrophagen, Neutrophilen Granulozyten oder T-Zellen, die sich insbesondere im Bereich der Iris bzw. des Ziliarapparats nachweisen lassen. Die Ursache der Entstehung von Katarakten und die Bedeutung von 4-1BB/4-1BBL Signalen für die Funktion des Auges wird im Rahmen des Projekts auf zellulärer und molekularer Ebene erforscht. Darüber hinaus soll untersucht, ob sich durch gezielte Blockierung des 4-1BB/4-1BB Ligand Signalwegs die Progression der Katarakt-Entwicklung in den 4-1BB transgenen Mäusen inhibieren läßt. Effekte des Neuropeptids alpha-melanozyten-stimulierendes Hormon (-MSH) auf die Funktion von dendritischen Zellen sowie auf Zellen mit Relevanz bei Psoriasis Herr cand. med. Carlo Sternemann Frau cand. med. Natia Chartolani Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass das neuroendokrine Peptidhormon Alpha- Melanozyten-stimulierendes Hormon (-MSH) anti-entzündliche Eigenschaften besitzt und beispielsweise in der Lage ist, eine allergische Kontaktdermatitis zu unterdrücken. Interessanterweise genügt eine ex vivo Inkubation dendritischer Zellen (DZ) mit -MSH und einem Kontakt-Allergen, um nach Injektion der Zellen in Mäusen eine antigen-spezifische Unterdrückung der Kontaktallergie zu erreichen. Durch Koinkubation von Antigen + -MSH behandelten DZ mit T-Zellen und anschließender Injektion dieser T-Zellen in naive Mäuse konnte gezeigt werden, dass offensichtlich T-Zellen die 70

71 Mediatoren der beobachteten -MSH vermittelten Toleranzinduktion sind. Während Tiere, denen T- Zellen gespritzt wurden, die zuvor mit Antigen behandelten DZ koinkubiert worden waren, eine Kontaktallergie entwickelten, zeigten Rezipienten-Tiere, die T-Zellen erhielten, welche mit Antigen + - MSH stimulierten DC koinkubiert wurden, keine Kontaktallergie-Reaktion sondern entwickelten eine Antigen-spezifische Toleranz. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts soll zunächst der direkte Effekt von -MSH auf DZ untersucht werden. Dazu werden einerseits Genexpressionsprofile von DZ vor und nach Stimulation mit -MSH erstellt, andererseits wird der Phänotyp von -MSH stimulierten DC durchflusszytometrisch charakterisiert. Anschließend sollen -MSH stimulierte DZ mit T-Zellen kokultiviert werden, um den Einfluss von -MSH auf die Wechselwirkung von DZ mit T-Zellen zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden die T-Zellen aus den Kokulturen isoliert und phänotypisch sowie funktional charakterisiert. Da T-Zellen auch eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Pathophysiologie der Psoriasis spielen, soll weiterhin erforscht werden, ob durch -MSH-Behandlung die Aktivität und/oder Proliferation der Effektor-T-Zellen aus Psoriasis-Patienten moduliert werden kann. Dazu werden mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut von Psoriasis-Patienten und gesunden Probenden isoliert und in vitro mit -MSH stimuliert. Anschließend erfolgt die Quantifizierung der Zytokin-Expression in diesen T-Zellen mittels Durchflusszytometrie und quantitativer realtime-pcr. Effekte des Neuropeptids alpha-melanozyten-stimulierendes Hormon (-MSH) auf die Progression einer experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis Frau M.Sc. Nadine Sucker Frau Sybille Koch Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Das Neuropeptid -MSH besitzt anti-inflammatorische sowie immunmodulatorische Eigenschaften und es konnte gezeigt werden, dass -MSH in der Lage ist, Immunsuppression und Toleranz zu induzieren. In der Haut wird -MSH u.a. von Keratinozyten gebildet und in einem Mausmodell für eine Psoriasis-ähnliche Hautentzündung ließ sich die Progression der Erkrankung durch -MSH- Behandlung aufhalten. Im Rahmen dieses Projekts wurde untersucht, ob -MSH lediglich kutane Entzündungen moduliert oder aber auch die Progression einer entzündlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems beeinflussen kann. Zu diesem Zweck wurde durch Immunisierung mit dem Mye- 71

72 lin-oligodendrozyten- (MOG) Peptid eine experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis in Mäusen ausgelöst. Diese Erkrankung entspricht in wesentlichen Teilen der Multiplen Sklerose (MS) bei Patienten und kann daher als Modell für MS angesehen werden. Nach Immunisierung wurde eine Gruppe von Mäusen systemisch mit -MSH behandelt. Überraschenderweise zeigten die -MSH behandelten Tiere keinerlei Lähmungserscheinungen des Schwanzes oder der Hinterbeine wohingegen PBS-behandelte Kontrolltiere ca. 10 Tage nach Injektion des MOG-Peptids erste Bewegungseinschränkungen des Schwanzes aufwiesen und 18 Tage nach Immunisierung Lähmungen der Hinterbeine festzustellen waren. Um das therapeutische Potential von -MSH zu analysieren, wurden die Tiere erst nach Auftreten von Bewegungsstörungen mit -MSH behandelt. Dies führte interessanterweise dazu, dass die Beweglichkeit der hinteren Extremitäten bereits nach 3 Injektionen von - MSH wieder hergestellt werden konnte. Nun sollen nun die zellulären und molekularen Mechanismen, die dem protektiven Effekt von -MSH während der Entstehung und Progression einer EAE zugrunde liegen, untersucht werden. Zudem soll in einem weiteren, spontanen Mausmodell für MS (Devic Mäuse) das therapeutische Potential von -MSH im Detail charakterisiert werden. Bedeutung des alpha-melanozyten-stimulierenden Hormons (-MSH) für die Entstehung von Hauttumoren Frau M.Sc. Nadine Sucker Frau Sybille Koch Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Die Hautkrebsentstehung durch UV-Strahlung oder mutagene Substanzen hat in den letzten Jahren stark zugenommen. Aufgrund seiner seit langem bekannten Effekte auf die Pigmentierung der Haut würde häufig spekuliert, dass -MSH möglicherweise protektiv wirken könnte während der Entstehung und Progression von Hauttumoren. Um diesen Aspekt zu untersuchen, wurden Mäuse einmalig mit einem Kanzerogen (DMBA) und anschließend für mehrere Monate chronisch mit einem Tumorpromotor (TPA) behandelt. In diesem gut etablierten Modell für chemisch induzierte Hautkarzinogenese konnte eindeutig gezeigt werden, dass die Tiere, die zusätzlich zu Kanzerogen und Tumorpromotor -MSH erhielten, deutlich weniger Hauttumoren entwickelten. Erste Untersuchungen zeigen, dass dies auf einer verbesserten anti-tumoralen Immunität beruhte. Daher sollen im Folgenden die protektiven Effekte von -MSH während der Hautkrebsentstehung genau charakterisiert und zudem 72

73 die Rolle von -MSH während der Induktion und Regulation von anti-tumoraler Immunität analysiert werden. Einfluss der systemischen Therapie mit Biologika auf das kutane Mikrobiom in läsionaler Haut von Psoriasis-Patienten Herr M.Sc. Christoph Baumann Frau Meike Steinert Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Die Haut stellt eine wichtige Grenzfläche zwischen der Umwelt und dem Organismus dar und repräsentiert somit die erste Barriere gegen das Eindringen von pathogenen Mikroorganismen. Darüber hinaus fungiert die Haut aber auch als Ökosystem und bietet physiologische sowie topografische Nischen für eine Vielzahl unterschiedlicher Mikroorganismen. Diese weitestgehend apathogenen Kommensalen spielen jedoch eine wichtige Rolle für den Organismus, da sie beispielsweise durch Sekretion von toxischen anti-mikrobiellen Peptiden die Besiedlung der Haut mit pathogenen Keimen verhindern. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass die Zusammensetzung der kutanen Mikrobiota in gesunder Haut grundlegend verschieden ist von der in entzündeter Haut, was die Vermutung nahelegte, dass die Entstehung und Progression von entzündlichen Hauterkrankungen mit einer Modifikation des kutanen Mikrobioms assoziiert ist. Entsprechend konnten durch Verwendung von Next-Generation-Sequenzierungstechniken bestimmte Bakterien-Gattungen in entzündlichen Plaques von Psoriasis Patienten identifiziert werden, die in benachbarten gesunden Hautbereichen nicht vorkamen. Ob jedoch eine systemische Therapie von Psoriasis Patienten, beispielsweise mit Biologika, auch zu einer Normalisierung der kutanen Mikrobiota führt, ist bisher nicht bekannt. Daher soll in diesem Projekt an einem Kollektiv Patienten mit mittelschwerer Psoriasis, untersucht werden, ob eine systemische Therapie mit Biologika das Mikrobiom in der läsionalen Haut verändert und ob eine durch die systemische Therapie mit Biologika induzierte Modifikation der kutanen Mikrobiota therapierelevant sein könnte. 73

74 Anti-inflammatorische Wirkung von kappa-opioid-rezeptor Agonisten (KORA) bei kutanen Entzündungen Frau M.Sc. Maria Schneeweiss Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Opioidrezeptoren sind primär im zentralen Nervensystem exprimiert und man findet sie gehäuft in Regionen, in denen Schmerzempfindungen oder Gefühlsbewegungen wahrgenommen werden. Man unterscheidet verschiedene Klassen von Opioidrezeptoren, zu denen u.a. die -, die µ- - Rezeptoren gehören. Nach Bindung ihrer Liganden (als endogene Liganden fungieren z.b. Dynorphin, Endorphin oder Enkephalin) kommt es zu einer Verringerung der camp Spiegel, Öffnung von Kaliumkanälen, Schliessung con Calciumkanälen und letztlich eienr Freisetzung von Neurotransmittern wie -Opioidrezeptoren kommen aber auch ausserhalb des zentralen Nervensystems, beispielsweise in der Haut, vor und es konnte gezeigt werden, dass ihre Aktivierung dort anti-entzündlich wirken kann. Entsprechend wurden k-opioid-rezeptor Agonisten wie Nalfurafine konzipiert und zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der Möglichkeit dieser Substanz, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, sind unerwünschte Wirkungen nicht auszuschliessen. Aus diesem Grund wurde ein neuer -Opioid-Rezeptor-Agonist (KORA) generiert, der zur Klasse der Arylacetamide gehört und eine reduzierte Penetration der Blut-Hirn- Schranke aufweisen sollte. Nachdem in vitro eine anti-inflammatorische Wirkung von KORA nachgewiesen werden konnte, soll nun einerseits der zugrunde liegende Wirkmechanismus im Detail untersucht werden. Darüber hinaus sollen die anti-inflammatorischen Effekte von KORA in vivo untersucht werden. Dazu kommen Tiermodelle für Psoriasis, Atopische Dermatitis und Kolitis zum Einsatz, wobei die Versuchstiere jeweils nach Etablierung der Erkrankung systemisch und lokal mit KORA behandelt werden. Anschliessend wird die Progression der Erkrankung bestimmt und somit ermittelt, ob KORA in der Lage ist, eine etablierte Entzündung zu neutralisieren. 74

75 Arzneistoffe aus Bakterien: YopM als bakterielles, anti-inflammatorisches, Zell-penetrierendes Peptid für die topische Behandlung von Psoriasis Frau M.Sc. Maria Schneeweiss Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Im Rahmen einer Yersinia enterocolitica Infektion translozieren die Bakterien mit Hilfe eines Typ III Sekretionssystems Yersinia outer Proteine (Yops) in das Zytoplasma der Wirtszelle. Im Gegensatz zu anderen Yops besitzt YopM keine enzymatische Aktivität. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass YopM nach der Translokation über einen Vesikel-abhängigen Transport in den Zellkern der Wirtszelle gelangt und dort die Transkription der Gene für pro-inflammatorische Zytokine, wie TNF-alpha, IL- 1beta, IFN-gamma, IL-12 oder IL-18, inhibiert. Dementsprechend reduzierte YopM die Expression dieser pro-inflammatorischen Zytokine in Makrophagen von Mäusen, die mit Y. pestis infiziert wurden, was in einer systemisch verminderten anti-bakteriellen Immunität des Wirtsorganismus gegenüber Y. pestis resultierte. Allerdings ist bisher nicht bekannt, wie ein lokal transloziertes Effektorprotein systemische anti-bakterielle Immunantworten modulieren kann. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass YopM als Zell-penetrierendes Peptid fungiert, das ohne Beteiligung weiterer bakterieller Faktoren in der Lage ist, in Immunzellen oder Epithelzellen einzudringen. Darüber hinaus führte die Inkubation von aktivierten primären Immunzellen mit rekombinantem YopM Protein (ryopm) zu einer Reduktion der TNF-alpha, IL-1beta und IFN-gamma Expression in vitro. Basierend auf diesen Eigenschaften könnte ryopm eine Option für die Therapie entzündlicher Erkrankungen darstellen. Um das anti-inflammatorische sowie therapeutische Potential von ryopm in vivo zu untersuchen, haben wir das Mausmodell der Imiquimod-induzierten Psoriasis verwendet. Üblicherweise werden Immunmodulatoren, Kortikosteroide oder Biologika zur Behandlung von Psoriasis eingesetzt, allerdings ist eine lokale Anwendung dieser Medikamente aufgrund ihrer Unfähigkeit, die epidermale Barriere zu passieren, häufig nicht möglich. Da YopM selbständig Barrieren zu durchbrechen und eigenständig in Wirtszellen einzudringen vermag, haben wir die Versuchstiere nach Induktion der Psoriasis topisch mit einer ryopm-haltigen Creme behandelt. Interessanterweise konnten wir dabei feststellen, dass die lokale ryopm Behandlung zu einer deutlichen Reduktion sämtlicher Charakteristika einer Psoriasis, wie Akanthose oder Papillomatose, führte. Nun sollen die molekularen und zellulären Mechanismen aufgedeckt werden, die den anti-inflammatorischen Effekten von ryopm in muriner bzw. humaner Haut zugrunde liegen. Außerdem sollen mittels zielgerichteter Mutagenese YopM-Derivate hergestellt werden, um Domänen des Proteins zu identifizieren, die für die Penetration von epidermalen Barrieren sowie dessen anti-inflammatorische Aktivität ausschlaggebend sind. Auf diese Weise möchten wir ryopm Varianten mit verbesserter immunmodulatorischer 75

76 Kapazität oder erhöhter Stabilität identifizieren, die als Basis für die Entwicklung neuer therapeutischer Alternativen für die lokale Immuntherapie fungieren könnten. Die Rolle von undifferenzierten Melanomzellen in der Metastasierung Frau Meike Steinert Prof. Dr. med. Tobias Görge Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Dr. med. Carsten Weishaupt Das maligne Melanom ist ein hochgradig maligner Tumor der Haut mit einer in den Industrienationen immer noch ansteigenden Inzidenz. Melanome sind heterogene Tumoren, die sich aus unterschiedlich stark differenzierten Zellen zusammensetzen. In den letzten Jahren wächst die Evidenz für ein Tumorprogressionsmodell, das die Bildung von Melanomen aus wenig differenzierten Melanomzellen, sogenannten Malignes Melanom-initiierenden Zellen postuliert. Es wurde nachgewiesen, daß diese Zellen maßgeblich an der Generierung von Melanomen beteiligt sind. Unklar ist jedoch, ob diese Zellen eine Rolle in der Metastasierung spielen. Daher sollen durch vergleichende Untersuchungen von niedrig und hoch differenzierten Melanomzellen Unterschiede in der Metastasierungsaktivität herausgearbeitet werden. Dazu sollen proinvasive Charakteristika wie Migrationsverhalten, Kollagenaseaktivität, Expression von proinvasiven Proteinen wie Matrixmetalloproteinasen, Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren in vitro analysiert werden. Um die in vivo Relevanz der molekularen Profile zu überprüfen, soll das Metastasierungsverhalten von niedrig und hoch differenzierten Melanomzellen in einem humanen Melanom- Xenograft-Modell untersucht werden. Kann nachgewiesen werden, daß niedrig differenzierte Melanomzellen entscheidend für den Metastasierungsprozess sind, könnte in Zukunft eine gezielte Hemmung dieser Zellen klinisch eingesetzt werden, um den Metastasierungsprozess aufzuhalten. 76

77 Modulation von Tumorgefäßendothelien zur Optimierung der Melanomimmuntherapie Frau Meike Steinert Prof. Dr. med. Tobias Görge Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Dr. med. Carsten Weishaupt Trotz intensiver Forschung bleibt das maligne Melanom im Stadium IV eine Erkrankung mit steigender Inzidenz und einer Lebenserwartung von wenigen Monaten. In den letzten Jahren haben zahlreiche Studien versucht, eine endogene Immunantwort gegen das Melanom zu verstärken oder zu induzieren. Es gelang eine Melanom-spezifische Immunantwort zu aktivieren, jedoch führte diese nur in Einzelfällen zu einer Verlängerung der Lebensdauer. Aus diesem Grund, ist es notwendig, so genannte tumor escape Mechanismen zu verstehen, die erklären wie der Tumor durch Resistenzentwicklung gegenüber den Immuneffektormechanismen einer spezifischen Immunantwort entkommt. Unsere Untersuchungen von Melanommetastasen ergaben, dass zytotoxische T-Zellen (CTL) nicht in das Tumorgewebe eindringen, sondern lediglich in der Tumorperipherie nachweisbar sind. Die Infiltration mit CTL ist jedoch essentieller Bestandteil einer effektiven antitumoralen Immunantwort und somit der Immuntherapie des malignen Melanoms. Für eine erfolgreiche Extravasation in ein peripheres Gewebe ist das Vorhandensein von Adhäsionsmolekülen auf den Gefäßendothelien und die Expression der entsprechenden Liganden auf den Lymphozyten Voraussetzung. Unsere Analyse der Adhäsionsrezeptoren auf Tumorendothelien zeigte eine geringere oder fehlende Expression von E-Selectin, P-Selectin und ICAM-1 im Vergleich zum tumorangrenzenden gesunden Gewebe. Basierend auf diesen Ergebnissen wird in dem aktuellen Projekt untersucht, ob durch Aktivierung von Tumorgfäßendothelien die Expression von relevanten Adhäsionsmolekülen induziert werden kann. In einem humanisierten Mausmodel soll dann geprüft werden, ob durch die Aktivierung der Tumorgefäßendothelien die Infiltration von CTL in humanes Melanomgewebe verbessert wird. 77

78 Die Rolle von undifferenzierten Melanomzellen in der Metastasierung Frau Meike Steinert Prof. Dr. med. Tobias Görge Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Dr. med. Carsten Weishaupt Das maligne Melanom ist ein hochgradig maligner Tumor der Haut mit einer in den Industrienationen immer noch ansteigenden Inzidenz. Melanome sind heterogene Tumoren, die sich aus unterschiedlich stark differenzierten Zellen zusammensetzen. In den letzten Jahren wächst die Evidenz für ein Tumorprogressionsmodell, das die Bildung von Melanomen aus wenig differenzierten Melanomzellen, sogenannten Malignes Melanom-initiierenden Zellen postuliert. Es wurde nachgewiesen, daß diese Zellen maßgeblich an der Generierung von Melanomen beteiligt sind. Unklar ist jedoch, ob diese Zellen eine Rolle in der Metastasierung spielen. Daher sollen durch vergleichende Untersuchungen von niedrig und hoch differenzierten Melanomzellen Unterschiede in der Metastasierungsaktivität herausgearbeitet werden. Dazu sollen proinvasive Charakteristika wie Migrationsverhalten, Kollagenaseaktivität, Expression von proinvasiven Proteinen wie Matrixmetalloproteinasen, Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren in vitro analysiert werden. Um die in vivo Relevanz der molekularen Profile zu überprüfen, soll das Metastasierungsverhalten von niedrig und hoch differenzierten Melanomzellen in einem humanen Melanom- Xenograft-Modell untersucht werden. Kann nachgewiesen werden, daß niedrig differenzierte Melanomzellen entscheidend für den Metastasierungsprozess sind, könnte in Zukunft eine gezielte Hemmung dieser Zellen klinisch eingesetzt werden, um den Metastasierungsprozess aufzuhalten. 78

79 Modulation von Tumorgefäßendothelien zur Optimierung der Melanomimmuntherapie Frau Meike Steinert Prof. Dr. med. Tobias Görge Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Dr. med. Carsten Weishaupt Trotz intensiver Forschung bleibt das maligne Melanom im Stadium IV eine Erkrankung mit steigender Inzidenz und einer Lebenserwartung von wenigen Monaten. In den letzten Jahren haben zahlreiche Studien versucht, eine endogene Immunantwort gegen das Melanom zu verstärken oder zu induzieren. Es gelang eine Melanom-spezifische Immunantwort zu aktivieren, jedoch führte diese nur in Einzelfällen zu einer Verlängerung der Lebensdauer. Aus diesem Grund, ist es notwendig, so genannte tumor escape Mechanismen zu verstehen, die erklären wie der Tumor durch Resistenzentwicklung gegenüber den Immuneffektormechanismen einer spezifischen Immunantwort entkommt. Unsere Untersuchungen von Melanommetastasen ergaben, dass zytotoxische T-Zellen (CTL) nicht in das Tumorgewebe eindringen, sondern lediglich in der Tumorperipherie nachweisbar sind. Die Infiltration mit CTL ist jedoch essentieller Bestandteil einer effektiven antitumoralen Immunantwort und somit der Immuntherapie des malignen Melanoms. Für eine erfolgreiche Extravasation in ein peripheres Gewebe ist das Vorhandensein von Adhäsionsmolekülen auf den Gefäßendothelien und die Expression der entsprechenden Liganden auf den Lymphozyten Voraussetzung. Unsere Analyse der Adhäsionsrezeptoren auf Tumorendothelien zeigte eine geringere oder fehlende Expression von E-Selectin, P-Selectin und ICAM-1 im Vergleich zum tumorangrenzenden gesunden Gewebe. Basierend auf diesen Ergebnissen wird in dem aktuellen Projekt untersucht, ob durch Aktivierung von Tumorgfäßendothelien die Expression von relevanten Adhäsionsmolekülen induziert werden kann. In einem humanisierten Mausmodel soll dann geprüft werden, ob durch die Aktivierung der Tumorgefäßendothelien die Infiltration von CTL in humanes Melanomgewebe verbessert wird. 79

80 Untersuchung der Prohormonkonvertase PACE4 im Aderhautmelanom Kerasia Plachouri Prof. Dr. med. Markus Böhm Dr. med. C. Weishaupt Da Melanome aus Melanozyten hervorgehen, diese neuroektodermalen Ursprungs sind und überdies aktiv in das neuroendokrine Netzwerk der Haut eingebunden erhebt sich die Frage, ob nicht bestimmte Steuermoleküle neuroendokriner Signalwege oder Synthesewege potentielle Zielstrukturen zukünftiger Tumortherapien des Melanoms sein könnten. Es wurde gezeigt, dass Prohormonkonvertasen bei der Biosynthese von Hormonen und Neuorpeptiden eine Funktion haben. Insbesondere sind sie bei der Bildung von Wachstumsfaktoren und weiteren Molekülen, die in der Progression von Tumoren eine Rolle spielen, beteiligt. Daher testen wir die Hypothese, dass die Prohormonkonvertase PACE 4 in der Progression und Metastasierung von Aderhautmelanomen eine Rolle spielt. Dazu wird die Expression von PACE 4 auf Protein und mrna Ebene in humanen Aderhautmelanomen untersucht und mit dem klinischen verlauf der Patienten korreliert. Ziel ist es, ein neues Target für die zielgerichtete Therapie des fortgeschrittenen Melanoms zu finden. Die Rolle der Thombozyten bei der Leukozytären Extravasation in kutanen Entzündungsmodellen Prof. Dr. med. Tobias Görge Frau Birgit Pöppelmann Dr. rer.nat. Carina Hillgruber Dipl. Biol. Martin Stock Dr. med. Carsten Weishaupt Thrombozyten sind als primäre Effektorzellen der Hämostase bekannt. Neuere Arbeiten belegen, dass diese Blutzellen auch eine maßgebliche Rolle für die Entzündungsreaktion spielen. So unterstützen Thrombozyten einerseits die Extravasation von Leukozyten, andererseits spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Regulation der Vaskulären Integrität und Permeabilität. In unterschiedlichen Entzündungsmodellen der Haut (Kontaktdermatitis, UV-Dermatitis, Allergisches Kontaktekzem) wird in unserer AG der Einfluß der Thrombozyten auf die Leukozyten-Extravasation untersucht. Ein besonderes Anliegen ist dabei die Visualisierung dieser Prozesse. Mit Hilfe der Rückenhautskammer versuchen wir die einzelnen Schritte der kutanen Entzündungsreaktion zu visu- 80

81 alisieren. Das Projekt wird über die Emmy-Noether-Förderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert. Pathophysiologie der Rosazea Prof. Dr. Dr. M. Steinhoff Herr Pawel Novak Dr. med. Matthias Sulk Mithilfe immunhistochemischer, proteinbiochemischer und molekularer Methoden (Genomik, Proteomik, real time PCR) werden Biopsien von Patienten unterschiedlicher Stadien mit Rosazea untersucht und analysiert. Das Entzündungsgewebe und die neuroimmunologischen Mechanismen werden weiter entschlüsselt. Das Projekt wird von der Industrie und Rosacea foundation unterstützt. Untersuchung der Rolle von Transient-receptor potential A1 (TRPA1) bei der allergischen und toxischen irritativen Kontaktdermatitis Prof. Dr. Dr. M. Steinhoff Dr. rer. nat. Jörg Buddenkotte Dr. med. Mathias Sulk Herr Benjamin Meyknecht Kürzlich publizierte Untersuchungen weisen auf eine wichtige Rolle von TRPA1 bei der Induktion der neurogenen Entzündung hin. Doch obwohl TRPA1 in basalen Keratinozyten und peripheren sensorischen Nervenfasern der Haut exprimiert wird, seine exogenen Aktivatoren zu den klassischen Hautirritantien zu zählen sind und hierbei insbesondere der TRPA1 spezifische Aktivator Senföl kutane Entzündungsprozesse initiiert, ist die Funktion des Kanals in der kutanen Entzündung noch gänzlich unbekannt. Daher untersuchen wir die in vivo Funktion von TRPA1: 1. im Mausmodell der (allergischen und irritativen toxischen) Kontaktdermatitis (ACD bzw ICD) unter Verwendung von TRPA1-defizienten versus TRPA1-Wildtypmäusen (Ohrschwellung, Plasmaextravasation, Ödembildung, Leukozytenrekrutierung), sowie 2. die Regulation von Entzündungsmediatoren, die für die Manifestierung der ACD sowie ICD essen- 81

82 tiell sind (pharmakologische Untersuchungen mittels Inhibitorgabe von NF-κB- und NOS-Inhibitoren, Zytokinprofile von Interleukin 6 (IL-6) und IL-8, Regulation der Zelladhäsionsmoleküle E-selektin und intracellular adhesionmolekule-1 (ICAM-1;). Vergleich der TRP-Expression in krankhaften Hautgeweben Prof. Dr. Dr. M. Steinhoff Dr. rer. nat. Jörg Buddenkotte Dr. med. Matthias Sulk Mithilfe immunhistochemischer, proteinbiochemischer und molekularer Methoden (Genomik, Proteomik, real time PCR) werden Biopsien von Patienten, die an unterschiedlichen entzündlichen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, chronische Dermatitis und Rosazea leiden untersucht und analysiert. Das Entzündungsgewebe und die neuroimmunologischen Mechanismen werden weiter entschlüsselt. α-melanozyten-stimulierendes Hormon und seine Rolle bein dermalen Photoaging der Haut Prof. Dr. med. Markus Böhm Dr. rer. nat. Agatha Stegemann Dr. Zalfa Abdel-Malek, Cincinnati, USA Dr. rer. nat. Arianna Mastrofrancesco, Rom Dr. Eugene Healy, Southampton, UK Das vorliegende Projekt untersucht die Wirkung des α-melanozyten-stimulierenden Hormons (α- MSH) auf die dermale Lichtalterung. Im Vordergrund steht die Frage, ob α-msh die UVA-induzierte Bildung von oxidativem Stress und Expression von Matrixmetalloproteasen (MMP) in humanen dermalen Fibroblasten (HDF) moduliert. Wir konnten zeigen, dass α-msh und seine Analoga dosisabhängig die UVA-vermittelte intrazelluläre Ansammlung von Wasserstoffperoxid unterdrücken. Dieser Effekt von α-msh ist MC-1R abhängig, was pharmakologisch und genetisch belegt wurde. α-msh unterdrückte zudem die UVA-vermittelte Expression und Sekretion von MMP1 und MMP3. Mechanistisch kommt dieser Effekt durch Heraufregulierung der Enzymaktivität von Katalase zustande, was 82

83 anhand von Katalase-Assays und mit sirna-katalase behandelten HDF gezeigt werden konnte. (Böhm et al., in Vorbereitung). Rolle des Melanokortin-Systems bei der Fibrose des Darms Prof. Dr. med. Markus Böhm Dr. med. Dominik Bettenworth, Medizinische Klinik B Frau Mara Apel Dr. rer. nat. Agatha Stegemann Wir untersuchen in diesem Projekt die Frage, ob α-melanozyten-stimulierendes Hormon (α-msh) die Kollagensynthese im Darm moduliert und damit als zukünftige Therapie fibrotischer Umbauvorgänge des Darms eingesetzt werden könnte. Vorangegange Untersuchungen konnten zeigen, dass α-msh und trunkierte MSH-Peptide eine experimentelle Kolitis unterdrücken. Für das vorliegende Projekt werden mit unseren Kooperationspartnern aus der Gastroenterologie humane intestinale Fibroblastenkulturen aus gesundem Darm etabliert. Diese Zellen exprimieren den Melanokortin-1 Receptor (MC1R). Proopiomelanocortin wird trunkiert exprimiert, nicht jedoch das vollständiges Transkript oder POMC-Protein gebildet. Behandlung von humanen intestinalen Fibroblasten mit α-msh unterdrückt die Transforming-Growth Factor-β1-(TGF-β1)-induzierte Kollagensynthese. Die Expression des MC1R wird durch α-msh dosisabhängig heraufreguliert. Ob α-msh auch eine experimentelle Fibrose im Darm unterdrückt, soll in einem Mausmodell geklärt werden. Biologische Effekte des Melanokortin-Tripeptid-Derivates KdPT auf die Wundheilung und Barriere Prof. Dr. med. Markus Böhm Frau Mara Apel Dr. med. Dominik Bettenworth, Medizinische Klinik B In dem von der DFG geförderten interdisziplinären Projekt untersuchen wir die Wirkung des Melanokortin-Tripeptid-Derivates KdPT auf die Wundheilung und Barriere in der Haut und im Darm. An epidermalen humanen Keratinozyten sowie an humanen Hautorgankulturen (3D-Modelle) wird geklärt, welche biologischen Effekte KdPT auf die Expression von tight junction-proteinen hat und ob es Bar- 83

84 rierefunktion oder Migration dieser Zellen bei Anwesenheit von proinflammatorischer Zytokinen moduliert. Hiermit soll geklärt werden, ob KdPT nicht nur im Darm sondern auch in der Haut wundheilungsfördernde Wirkungen besitzt, die therapeutisch ausgenutzt werden könnten. Rolle des Melanokortin-Systems in synovialen Fibroblasten bei der Osteoarthrose Prof. Dr. med. Markus Böhm Frau Mara Apel Dr. Torsten Lowin, Regensburg Prof. Dr. med. Rainer Straub, Regensburg Prof. Dr. rer. nat. Susanne Grässel, Regensburg In diesem ehemals von der DFG geförderten interdisziplinären Forschungsprojekt (DFG- Forschergruppe 696) untersuchen wir, ob synoviale Fibroblasten Zielzellen von Melanokortinen sind. Hierzu wurden gemischte primäre synoviale Zellkulturen sowie synoviale Fibroblasten (OASF) von Patienten mit Osteoarthrose etabliert. In OASF konnte der Melanokortin-1-Rezeptor (MC1R) auf RNA und Proteinebene nachgewiesen werden. Auch in situ ließ sich der MC1R in Synovialgewebe in Fibroblasten von Patienten mit Osteoarthritis nachweisen. Der in OASF nachgewiesene MC1R war funktionell mit Adenylat-Cyclase (camp-induktion) gekoppelt, nicht jedoch mit einem Calcium-Influx nach Behandlung mit α-melanozyten-stimulierendem Hormon (α-msh) verbunden. OASF zeigten zudem zwar eine Expression trunkierter Proopiomelanocortin (POMC) mrna, nicht jedoch die Expression vollständiger POMC-Transkripte oder des POMC-Proteins. Demgemäß konnte in Überständen dieser Zellen (basal und auch nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen) keine α-msh- Sekretion nachgewiesen werden, was belegt, dass OASF α-msh nicht autonom produzieren. Funktionell bewirkte α-msh in OASF eine verstärkte Fibronectin-Adhäsion. Nach Behandlung von gemischten primären synovialen Zellkulturen mit α-msh konnte eine Unterdrückung der basalen Sekretion von TNF, IL-6 und IL-8 festgestellt werden. In OASF bewirkte α-msh dosisabhängig ebenso eine Suppression der Sekretion von IL-6 und IL-8 und unterdrückte die Produktion der letztgenannten Zytokine bei Kostimulierung mit TNF oder IL-1β. Diese Ergebnisse belegen, dass α-msh in synovialen Fibroblasten anti-inflammatorische Effekte besitzt und ein intrinsischer Modulator von Stress und Entzündung im Synovialgewebe ist (Böhm et al., im Druck). 84

85 Charakterisierung des Opioid-Systems in humanen dermalen Fibroblasten und bei der dermalen Fibrose Prof. Dr. med. Markus Böhm Dr. rer. nat. Agatha Stegemann Die Bedeutung von β-endorphin (β-ed) in Bezug auf die Hautfibrose ist unzureichend erforscht. Wir konnten zeigen, dass dieses endogene Opioid in humanen dermalen Fibroblasten (HDF) die Kollagensynthese modulieren kann. β-ed in Dosen von 10-6 M bis M unterdrückt signifikant die TGFβ1-induzierte Expression von Kollagen Typ I auf mrna-ebene. Alleine hatte β-ed demgegenüber keinen Effekt. In Übereinstimmung damit attenuiert β-ed die TGF-β1-vermittelte Proteinsynthese von intrazellulärem Kollagen Typ I und supprimiert dosisabhängig bis in den pikomolaren Bereich die Kollagen-Typ-I-Sekretion in HDF. Der anti-tgf-β1-effekt von β-ed ist spezifisch für die Kollagensynthese, da die Expression weiterer Proteine der extrazellulären Matrix wie connective tissue growth factor, Fibronectin 1, tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, plasminogen activator inhibitor 1 und des Myofibroblastenmarkers α-smooth muscle actin nicht durch dieses Neuropeptid moduliert wird. Mechanistisch scheint β-ed unabhängig von dem durch TGF-β1 aktivierten SMAD-Signalweg zu wirken. Um zu klären, ob β-ed in HDF seine modulierenden Effekte auf die TGF-β1-vermittelte Kollagensekretion über klassische Opioidrezeptoren (MOR, DOR, KOR) vermittelt, untersuchten wir die Expression dieser Rezeptoren auf RNA- und Proteinebene. In HDF konnten wir keinen dieser Opioidrezeptoren auf RNA- und Proteinebene nachweisen. β-ed hatte in Übereinstimmung damit auch keinerlei Effekt auf die intrazelluläre camp-bildung oder den intrazellulären Calciumspiegel in HDF. In Bestätigung dieser Befunde führte eine Vorinkbation mit dem Opioid-Antagonisten Naloxon nicht zu einer Aufhebung des modulierenden Effektes von β-ed auf die TGF-β1-vermittelte Kollagensynthese. Diese Ergebnisse belegen eine OR-unabhängige Wirkung von β-ed auf die Kollagensynthese in HDF in vitro. Die in vivo-relevanz dieser Befunde wird aktuell weiter untersucht. Im Bleomycin- Sklerodermie-Mausmodell unterdrückte β-ed die Bleomycin-induzierte Hautfibrose. Untersuchungen an Tieren mit genetischer Null-Mutation von Opioidrezeptoren oder solchen, die mit sirna gegen diese Opioidrezeptoren gerichtet sind, sollen diese Untersuchungen abschliessen. 85

86 Biologische Rolle des α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors bei der Fibrose Dr. rer. nat. Agatha Stegemann Prof. Dr. med. Markus Böhm In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der Serotonin-Antagonist Tropisetron über einen off-target- Effekt in humanen dermalen Fibroblasten (HDF) die Fibroblastenaktivierung durch transforming growth factor (TGF)-β1 hemmt und den Effekt von Bleomycin auf die Entstehung einer experimentell induzierten Hautfibrose hemmt (Stegemann et al. Arthritis Rheum. 2013). In einem von der DFG geförderten Projekt untersuchen wir nun, welche Rolle der α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptor (α7nachr) bei der experimentell induzierten Fibrose der Haut, Lunge und Leber spielt. Hierbei benutzen wir Tiere mit Null-Mutation des α7nachr und verschiedene Fibrosemodelle (entzündliche und nicht-entzündliche Fibrosemodelle). Neben Tropisetron werden wir spezifische Agonisten des α7nachr in diesen Modellen testen und in vitro an HDF den molekularen Mechanismus dieser neuroendokrinen Mediatoren untersuchen. Funktion des α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors bei der Entzündungsantwort von epidermalen Keratinozyten Dr. rer. nat. Agatha Stegemann Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser Prof. Dr. med. Markus Böhm In diesem Projekt untersuchen wir, ob Tropisetron und andere Agonisten des α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors die inflammatorische Antwort von humanen Keratinozyten (NHK) gegenüber UV- Licht und TNF-α moduliert. Tropisetron unterdrückte in NHK dosisabhängig die TNF-α- und UVBinduzierte mrna-expression von Interleukin (IL)-6, IL-8 sowohl intrazellulär als auch extrazellulär. In diesen Zellen regulierte Tropisetron zudem die mrna- und Protein-Expression von TNF-α nach UVB- Bestrahlung signifikant herunter. Bezüglich des Mechanismus konnten wir zeigen, dass weder der NF-κB Signalweg noch die mitogen-activated protein kinases (MAPK)-Signalkaskaden wie p38 oder ERK1/2 in den Effekt von Tropisetron involviert sind. Weiterhin ist der anti-inflammatorische Effekt von Tropisetron Serotoninrezeptor-unabhängig, da beide putativen Tropisetron-Rezeptoren, 5-HT3-R und 5-HT4-R, in NHK weder auf mrna noch auf Proteinebene nachweisbar waren. Wir konnten hin- 86

87 gegen die Expression des α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors (α7nachr) in NHK demonstrieren. Zudem konnte der spezifische α7nachr-antagonist α-bungarotoxin, den Tropisetroneffekt in NHK aufheben und der hochaffine Agonisten des α7nachr, AR-R17779, diesen imitieren. Diese Resultate lassen darauf schliessen, dass dieser Rezeptor die anti-inflammatorischen Effekte von Tropisetron in NHK vermittelt. Ob der α7nachr tatsächlich der Mediator des Tropisetron-Effektes in NHK ist wird derzeit in unserem Labor mittels α7nachr-silencing durch sirna untersucht. Um die in vivo-relevanz dieses Tropisetroneffektes zu testen, haben wir das Mausmodell der Imiquimod-induzierten Psoriasis verwendet. Mit Hilfe dieses Modells konnten wir zeigen, dass eine tägliche intraperitoneale Injektion von Tropisetron zu einer Reduktion der Inflammationsmarker IL-23, IL-17A, MCP-1 und TNF-α in der Maushaut führte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tropisetron ein völlig neues anti-inflammatorisches Potenzial im System Haut besitzt, wobei dem α7nachr offenbar eine wichtige Rolle zukommt (Stegemann et al., in Vorbereitung). Rolle des α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors bei der dermalen Lichtalterung Dr. rer. nat. Agatha Stegemann Prof. Dr. med. Markus Böhm In diesem Projekt untersuchen wir, ob Tropisetron protektive Effekt gegenüber der UVA-Antwort in humanen dermalen Fibroblasten (HDF) besitzt. UVA Exposition führt in HDF zu einer Akkumulation von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und ferner zur dermalen Lichtalterung. Tropisetron und AR- R17779, ein selektiver Agonist des α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors (α7nachr) unterdrückten nach UVA-Bestrahlung signifikant sowohl die intrazelluläre als auch extrazelluläre Produktion von ROS in HDF. Weiterhin reduzierte die Behandlung mit Tropisetron die UVA-bedingte Expression von MMP1 und MMP3 in unsren Zellen. Mechanistisch konnten wir mittel sirna von Katalase zeigen, dass der antioxidative Effekt von Tropisetron indirekt, durch die Aktivierung des Enzyms Katalase in HDF, zustande kommt. Diese Ergebnisse liefern eine neue Facette der protektiven Effekte von α7nachr-agonisten und des α7nachr per se und wurden bereits zur Publikation angenommen (Stegemann & Böhm, Exp Dermatol. 2016, im Druck). 87

88 Nox4 als neues Target bei der kutanen Fibrose Dr. rer. nat. Heba Dosoki Dr. rer. nat. Agatha Stegemann Prof. Dr. med. Hans Schnittler, Anatomie Dr. rer. nat. Katrin Schröder, Frankfurt Prof. Dr. rer. nat. Claus Kerkhoff, Osnabrück Prof. Dr. med. Jörg Distler, Erlangen Prof. Dr. med. Markus Böhm In diesem vom Deutschen Akademischen Austauschdienst (DAAD) geförderten Projekt wird die Rolle von NADPH-Oxidasen (Nox), speziell Nox4, bei der Fibroblastenaktivierung und experimentellen Fibrose der Haut untersucht. Anhand von Expressionsanalysen auf RNA-und Proteinebene konnten wir zeigen, dass Nox4, p22phox und POLDIP2 in gesunden dermalen Fibroblasten aber auch in dermalen Sklerodermie-Fibroblasten konstitutiv exprimiert sind. Andere Nox-Isoformen sind demgegenüber auf RNA-Ebene in humanen dermalen Fibroblasten nicht nachweisbar. Transforming Growth Factor β1 (TGF-β1) unterdrückt zeit- und dosisabhängig die Nox4-Expression auf RNA- und Proteinebene. In Übereinstimmung damit war die NADPH-Enzymaktivität in Membranextrakten von HDF, die mit von TGF-β1 behandelt wurden, zeitabhängig erhöht. Pharmakologische Inhibition und genetische Unterdrückung von SMAD3 führte zu einer signifikanten Reduktion der TGF-1-vermittelten Nox4- Expression, was eine Regulation der Nox4 Expression durch Smad3 belegt. Interessanterweise ist die TGF-1-vermittelte Expression von Kollagen-Typ I, Fibronectin-1 und α-smooth muscle actin (α-sma) Nox4-abhängig, da pharmakologische Inhibition mit einem NADPH-Inhibitor (DPI) oder gene silencing mit Nox4 sirna die TGF-1-Wirkung aufhebt. In Übereinstimmung damit hatte TGF-1 in murinen Fibroblasten mit Nullmutation von Nox4 keinen Effekt auf die Expression von Kollagen, Fibronectin-1 und α-sma. Im Bleomycin-Mausmodell der Sklerodermie unterdrückte eine pharmakologische Unterdrückung der NADPH-Oxidase-Aktivität durch DPI die Entwicklung einer Fibrose. Behandlung der Mäuse mit sirna von Nox4 in vivo verstärkten die Bleomycin-induzierte Fibrose. Unsere Ergebnisse deuten ein vielversprechendes Potential von Nox4-Inhibitoren bei der zukünftigen Behandlung von fibrotischen Erkrankungen der Haut hin (Dosoki et al., Exp. Dermatol., im Druck). 88

89 Charakteriserung von neuen Kandidatengenen bei der Alopecia areata Prof. Dr. med. Regina Betz, Bonn Prof. Dr. med. Markus Böhm Im Rahmen mehrerer Genotypisierungsstudien (u. a. genomweite Metaanalysen) untersucht die Universität Bonn (Institut für Humangenetik) zusammen mit anderen Instituten und Kooperationspartnern wie Münster das Vorkommen neuer Kandidatengene beim kreisrunden Haarausfall. Bei der Alopecia areata konnten 3 neue Genloci außerhalb des MHC-Komplexes, ACOXL/BCL2L11(BIM) (2q13), GARP (LRRC32) (11q13.5) und SH2B3(LNK)/ATXN2 (12q24.12), identifiziert werden. Diese regulieren Entzündungsprozesse sowie eine bestimmte Form des Zelltods (Autophagie) im Haarfollikel und sind damit für die Entwicklung von neuen Therapie dieser Erkrankung von großem Interesse (Betz et al. Nature Comm. 2015). Identifizierung neuer Kandidatengene bei der autoimmunen Vitiligo Prof. Dr. Richard A. Spritz, Colorado, USA Prof. Dr. med. Markus Böhm Im Rahmen mehrerer genomweiter Assozationsstudien (GWAS) untersuchen wir an Patienten mit nicht-segmentaler Vitiligo und an Kontrollpersonen neue Kandidatengene und deren pathobiologissche Beziehung zueinander. Das vorliegende Projekt umfasst multiple Studienzentren auf der ganzen Welt. 89

90 6.2 Abteilung für Translationale Dermatoinfektiologie Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Dr. rer. Nat. Karin Pappelbaum PD Dr. med. Dr. rer. nat Ehrchen (Kooperation) Carolin Mitschang (Ärztin auf Rotationsstelle) Christina von Hodenberg (Ärztin auf Rotationsstelle) Anne Brockhausen Niels Münck Sarah Hain Eva Nattkemper Pia Lindenthal Monika Brilhaus (Sekretariat) Seit Novemeber 2014 gibt es am Zentrum für Dermatologie die klinisch-wissenschaftliche Abteilung für Translationale Dermatoinfektiologie. Sie wird von Herrn Prof. Sunderkötter geleitet. Neben der Grundlagenforschung soll der klinisch-translationale Aspekt hervorgehoben werden. Gleichzeitig ist eine entsprechende Spezialsprechstunde eingerichtet worden, die sich schwerpunktmäßig mit den Erkrankungen befasst, welche auch wissenschaftlich von der Arbeitsgruppe beforscht werden, also z.b Haut- und Weichgewebeinfektionen sowie Vaskulitiden Die AG Sunderkötter arbeitet eng mit den anderen Forschergruppen an der Hautklinik und mit dem Institut für Immunologie (Leitung Prof. Dr. Johannes Roth) zusammen. Außerdem hat sie mehrere Kooperationen am UKM sowie in Deutschland und im Ausland. In den letzten Jahren hat sie ihre grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnisse dazu verwandt Lösungsvorschläge für die Definition, Diagnostik und Therapie von Erkrankungen einzubringen, wie für das Raynaud Phänomen und digitale Ulzera bei systemischer Sklerodermie, Immunkomplex- Vaskulitis, Weichgewebeinfektionen oder die kutane sowie experimentelle Leishmaniasis. Sie ist außerdem für die Charakterisierung der verschiedenen Monozyten oder Makrophagen und deren Funktionen in Infektionen und Tumoren bekannt. Klinisch ist sie beteiligt an der Definition und Unterteilung von Weichgewebeinfektionen, der Nomenklatur und Einteilung von Vaskulitiden, Risikofaktoren für digitale Ulzera und an klinischen Studien in diesen Gebieten. 90

91 Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter ist Sprecher der EADV Task Force Vaskulitis, Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Infektiologie und Tropendermatologie, im Beirat der Paul- Ehrlich Gesellschaft und hat das Expertenzentrum für Vaskulopathie im Deutschen Netzwerk für Systemische Sklerose begründet. Er ist Schriftleiter für die Kapitel Haut- und Weichgewebeinfektionen iin den Empfehlungen der Paul Ehrlich Gesellschaft für orale und parenterale Antibiotikatherapie, für die 2013 entstandenen Leitlinien zu Larva migrans und er ist Mitglied der Konsensusgruppe für die Formulierung von Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der kutanen Leishmaniasis (Boecken et al., 2011), deren erneute Revision in Arbeit ist. Weichgewebeinfektionen - Die Haut als Barriere und Ziel für Staphylococcus aureus (von der Kolonisierung zur invasiven Infektion (BMBF-gefördertes Forschungsnetzwerk SkinStaph bis August 2014) Univ.-Prof. Dr. Cord Sunderkötter (Koordinator) Staphylococcus aureus ist der hauptsächliche Verursacher von Hautinfektionen. Wenn dieser Erreger nicht von der epithelialen Barriere in Schach gehalten wird, so kann er von einer Kolonisierung zu einer lokalen Infektion fortschreiten, in die Dermis eindringen und zu einer disseminerenden Infektion mit Sepsis führen. Das Aufkommen hoch resistenter und virulenter Stämme mit ihrer Möglichkeit, fatale Infektionen zu verursachen sowie die hohen, dadurch verursachten Kosten, lassen den Ruf nach neuen Strategien zu Prävention und Kontrolle kutaner S. aureus Infektionen aufkommen. Das Ziel des Verbundes SkInStaph ist es, Ansätze für Strategien zur Prävention, Kontrolle und Therapie kutaner S. aureus Infektionen zu entwickeln. Dies soll geschehen, indem die entsprechenden Mechanismen der natürlichen Resistenz ( innate immunity ) analysiert und gestärkt werden. Dafür sollen die Teilschritte einer Infektion mit S. aureus definiert werden, d.h. von der Kolonisierung bis zur ausweitenden Infektion und Bakteriämie, und darin im Einzelnen die Mechanismen und möglichen Gegenmaßnahmen untersucht werden. An diesem Netzwerk sind ausgewiesene Experten für Staphylokokken und die angeborene Immunantwort in mehreren Zentren (Universitäten, Helmholtz Institute) Deutschlands beteiligt. Alle Projekte verfolgen eine klinische Anwendung. 91

92 In Münster ist das CoC für den Aufbau der Biomaterialbank zuständig und für die administrativen und organisatorischen Aufgaben. Einfluß der Leukozyten Antwort auf die Kontrolle oder Disseminierung von Staphylococcus aureus in Hautinfektionen (Teilprojekt im Forschungsnetz SkInStaph) Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Dr. rer. Nat. Karin Pappelbaum Carolin Mitschang (Ärztin auf Rotationsstelle) Christina von Hodenberg (Ärztin auf Rotationsstelle) Kolonisierende S. aureus können Hautinfektionen verursachen, wenn der Erreger in den subepidermalen Raum gelangt. Ob die Infektion lokal kontrolliert bleibt oder sich in die Dermis ausbreitet, hängt nicht nur von Virulenzfaktoren des S. aureus ab, sondern auch von der angeborenen Immunantwort der Granulozyten und Makrophagen (Nippe et al., 2011). Wir haben bereits gezeigt, dass die Persistenz und Aktivierung bestimmter Leukozyten geknüpft ist an die Empfänglichkeit für einige Infektionen. Dieses Projekt untersucht, 1) welche der vielen Bakterien in einer Wunde eine Weichteilinfektion auslösen, 2) wie es von der Kolonisierung von Wunden zur lokalen Infektion und anschließend zur möglichen Weichteilinfektion oder gar zum Eindringen der Bakterien in das Blut kommt. Hierbei soll geschaut werden, inwieweit diese Vorgänge von den verschiedenen Bakterienstämmen und/oder von der natürlichen Resistenz und Immunantwort des Wirtes abhängen. Definition und Kriterien für Weichgewebeinfektionen sowie deren Therapie Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Carolin Mitschang (Ärztin auf Rotationsstelle) Christina von Hodenberg (Ärztin auf Rotationsstelle) In dem obigen Projekt hat sich die Notwendigkeit gezeigt, die verschiedenen Formen der Weichgewebeinfektionen voneinander zu unterscheiden und darauf bei der Therapie Rücksicht zu nehmen. Die bisherigen Erkenntnisse wurden von Prof. Dr. Cord Sunderkötter in die neuen (2010) PEG Empfehlungen für parenterale anit-infektive Therapie, in die Revision der Staphylokokken Leitlinien und 92

93 in die MiQ für Haut- und Weichgeweninfektionen eingebracht. Er ist Schriftleiter der 2012 entstehenden PEG Empfehlungen für parenterale anit-infektive Therapie von Haut- und Weichgewebeinfektionen. Einfluss der initialen Zytokinexpression in der Epidermis auf die spezifische Immunantwort in der experimentellen Leishmaniasis (Ehrchen / Sunderkötter ) PD Dr. med. Dr. rer. nat Ehrchen Dipl. Biol. Nils Münck Frau Eva Nattkemper Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Die Infektion suszeptibler und resistenter Mausstämme mit L. major (experimentelle Leishmaniasis) ist eine Modellerkrankung für Mechanismen der unspezifischen (innate) Immunantwort und für die Entwicklung einer Th2- oder Th1- Antwort. Sie hat auch zur Entdeckung mehrerer, für die chronische Entzündung wichtiger Pathomechanismen geführt. Wichtig für die Ausbildung einer Th1- oder Th2-Antwort, und damit für die Resistenz oder Suszeptibilität gegenüber L. major, ist das lokale Zytokinmilieu (IL-4, IL-12) in der Frühphase der Infektion. Allerdings ist noch nicht vollständig geklärt, wie es zu einem Th1-oder Th2-fördernden Milieu kommt. Wir haben in unseren Vorarbeiten unterschiedliche Reaktionsmuster der Makrophagen und Granulozyten gefunden, die mit Suszeptibilität oder Resistenz einhergingen. Auf der Suche nach deren Regulation und deren Bedeutung für die Th1/Th2 Entwicklung haben wir erstmalig in der Epidermis Unterschiede zwischen resistenten und suszeptiblen Stämmen in der frühen Induktion von Zytokinen gefunden, welche für die Th1- oder Th2-Antwort wichtig sind (IL-4, Osteopontin, Faktor X, MRP8 und CXCL11). Wir möchten in diesem Projekt daher der Hypothese nachgehen, dass die Zellen der Epidermis über Chemokine und Zytokine nicht nur lokal an Rekrutierung, Aktivierung und Hemmung der Infiltratzellen in der Entzündungsreaktion beteiligt sind, sondern auch die adaptive Immunantwort und damit Resistenz oder Suszeptibilität beeinflussen können. Wir werden zunächst untersuchen, ob in vivo durch lokale Gabe oder Neutralisierung von CXCL11, Faktor X und MRP8 der Infektionsverlauf und die Th1/Th2 Antwort entscheidend verändert werden. Mit Hilfe der Real-Time-PCR und der Laser capture microdissection sollen außerdem weitere differentiell regulierte Gene identifiziert, zellulär zugeordnet und auf ihren Einfluss in der Th1/Th2-93

94 Differenzierung und Infektion untersucht werden. Außerdem soll untersucht werden, wie diese epidermale Zytokinexpression induziert wird. Wir erwarten dadurch Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Leishmaniasis und immunologischen Entzündungsabläufe, sowie über neue Ansätze der Therapie. Vaskuläre Komplikationen bei systemischer Sklerodermie (Expertenzentrum innerhalb des Deutschen Netzwerkes für systemische Sklerodermie e.v.) Diagnostik und Therapie des Raynaud Phänomens und anderer vaskulärer Komplikationen PD Dr. med. Dr. rer. nat Ehrchen Univ.-Prof. Dr. med. Sunderkötter Christina von Hodenberg (Ärztin auf Rotationsstelle) Carolin Mitschang (Ärztin auf Rotationsstelle) Funktionsstörungen der Gefäße gehören zu den ersten Symptomen der systemischen Sklerodermie (SSc). Werden sie rechtzeitig diagnostiziert und behandelt, können weitere Gefäßkomplikationen verhindert und die Sklerose möglicherweise hinausgezögert werden. Ziel dieses Projektes ist es, diagnostische und therapeutische Verfahren zu prüfen oder weiterzuentwickeln und mit der Abfassung von nationalen und internationalen Leitlinien mitzuwirken. Nach ersten Auswertungen der vaskulären Diagnostik (Versorgungsforschung) im DNSS ergab sich ein deutlicher Mangel in der Diagnostik und Therapie der vaskulären Komplikationen bei SSc (Herrgott, Riemekasten et al. 2008). Wir haben daraufhin ein standardisiertes Stufenschema zur Diagnostik des vaskulären Status und der vaskulären Komplikationen (Hunzelmann et al., 2009) erarbeitet und ein standardisiertes, evidenzbasiertes Stufenschema zur Therapie des Raynaud Phänomen (Riemekasten and Sunderkotter 2006; Sunderkotter and Riemekasten 2006) und zur Therapie bei digitalen Ulzera (Riemekasten et al., 2011) ausgearbeitet. Die Häufigkeit von vaskulären Komplikationen bei den verschiedenen Formen der Sklerodermie ist anhand der gesamten Daten des DNSS Registers ermittelt worden (Hunzelmann, Genth et al. 2008) 94

95 Kapillarmikroskopie Christina von Hodenberg (Ärztin auf Rotationsstelle) Carolin Mitschang (Ärztin auf Rotationsstelle) Univ.-Prof. Dr. med. Sunderkötter Die Kapillarmikroskopie ist neben den typischen Autoantikörpern das beste Verfahren zur Unterscheidung zwischen primärem und sekundärem Raynaud Phänomen und hat einen hohen prädiktiven Wert (Sunderkötter and Riemekasten 2006). Sie wurde in Deutschland nicht nach einem allgemeinen Konsens standardisiert durchgeführt. Aus diesem Grund hat eine von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie unter Leitung von Herrn Prof Genth eingesetzte Kommission ein Curriculum erarbeitet, in der Prof. Dr. Cord Sunderkötter und Dr. Ilka Herrgott (inzwischen in Berlin) die Dermatologie bzw. die Deutsche Gesellschaft für Dermatologie vertreten. Für die erfolgreiche Teilnahme gibt es ein Zertifikat der Rheuma Akademie (zur Nomenklatur und Durchführung siehe Sander, Sunderkötter et al., 2010). Digitale Ulzera Risikofaktoren und Therapie Christina von Hodenberg (Ärztin auf Rotationsstelle) Carolin Mitschang (Ärztin auf Rotationsstelle) Univ.-Prof. Dr. med. Sunderkötter Da digitale Ulzera bei SSc schlecht heilen, schmerzhaft sind und die Funktion der Hände beeinträchtigen, haben wir im DNSS erhobene Daten von über 1880 Patienten mittels einer statistischen Multivariat-Analyse ermittelt, bei welchen unabhängigen Faktoren bzw. Konstellationen die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von Ulzera erhöht ist. Wir fanden durch eine Multvariat Analyse folgende unabhängige Risikofaktoren: junges Alter bei Beginn Raynaud Phänomen, Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), Diffuse Sklerodermie (mit PAH), Vorliegen von Anti-Scl 70 Antikörper, männliches Geschlecht, Beteiligung des Ösophagus und erhöhte BSG (Sunderkötter, Herrgott et al., 2009). Die erstellten Kriterien ermöglichen es, auch bei einer hohen Anzahl von Patienten den prognostischen Wert von Vaskulopathien für den Krankheitsverlauf der SSc zu untersuchen. Zur Zeit ermitteln wir in einer von Prof. Krieg in Köln und Prof. Sunderkötter in Münster geleiteten multizentrischen Studie mögliche prospektive Risikofaktoren für die Bildung von Geschwüren an den 95

96 Fingern (PREDICT). Hintergrund dieser Frage ist, bei welchen Risikofaktoren eine prophylaktische Gabe von systemischen Medikamenten wie Antagonisten von Endothelinrezeptoren angezeigt sein kann. Prof. Dr. Cord Sunderkötter ist Mitglied einer Konsensusgruppe welche die Evidenz-basierten Standards zur Therapie digitaler Ulzera herausgegeben hat (Riemekasten et al., 2011). Vaskulitis Dr. rer. Nat. Karin Pappelbaum Carolin Mitschang (Ärztin auf Rotationsstelle) Christina von Hodenberg (Ärztin auf Rotationsstelle) Sarah Hain Pia Lindenthal Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Die leukozytoklastische Vaskulitis (LcV) stellt eine Entzündung dar, deren primäres Ereignis die Zerstörung der postkapillären Venolen durch Granulozyten (PMN) ist. Sie tritt sowohl eigenständig als auch im Rahmen von Autoimmunkrankheiten auf und verursacht Schäden an der Haut und an den viszeralen Organen. Klinisch geht es um die besondere Risikoabschäzung bei bestimmen Formen der Vaskulitis (Purpura Schönlein Henoch versus IgG/IgM-positive Vaskulitis versus ANCA-positive Vaskulitiden) Grundlagenwissenschaftlich um die Pathomechanismen der Gefäßschädigung bei der leukozytoklastischen Vaskulitis. Die postkapillären Venolen sind der Ort der Diapedese. Bislang ist nicht geklärt, warum es hier bei der LcV, nicht aber bei anderen akuten Entzündungen, durch die PMN zur Gefäßschädigung kommt. Durch die Untersuchung bekannter und neuer Mausmodelle für eine kutane LcV (Arthus Reaktion, lokale Shwartzmanreaktion und LcV nach Injektion eines Sphingomyelinase D enthaltenen Spinnengiftes) und den Vergleich mit einer Entzündung ohne Gefäßschaden (irritiative Kontaktdermatitis), haben wir gezeigt, daß die LcV a) auf mehreren Wegen ausgelöst werden kann, aber b) offensichtlich jeweils mit Veränderungen solcher Mechanismen einherging, die an der Aktivierung und Adhärenz bzw. Diapedese der PMN beteiligt sind. Unsere Arbeitshypothese besagt daher, daß eine Vaskulitis dann entsteht, wenn eine bestimmte Konstellation aus Adhärenzphänomenen und Aktivierung der 96

97 PMN vorliegt. Die Erforschung der Vaskulitis ist somit auch Erforschung der Diapedese und ist damit ein elementarer Teil der Entzündungsforschung. Zurzeit befassen sich nicht viele Gruppen mit dieser Erkrankung. Unsere Erkenntnisse sollen helfen, die vaskulitischen Reaktionen im Rahmen von Nierenentzündungen, Autoimmunkrankheiten oder Infektionen gezielter therapieren zu können. Prof. Sunderkötter hat die Dermatologie in der internationalen Konsensusgruppe zur Klassifikation der Vaskulitiden (im Auftrag der EULAR im Verbund mit dem American College of Rheumatology) vertreten. Er und Frau Dr. Ilka Herrgott betreuen zusammen mit der Rheumatologie (Prof. Jacobi) in Münster eine EULAR-finanzierten Folgestudie. Cord Sunderkötter ist Schriftleiter eines zur Zeit bearbeiteten Addendums der Dermatologie zur revidierten Nomenklatur der Vaskulitis der Chapel- Hill Consensus Conference. unterschiedliche Subpopulationen von Blutmonozyten (Myeloid-derived suppressor cells, Glukokortikoid-induzierte Monozyten) in Entzündung und malignen Tumoren (Ehrchen, Varga, Sunderkötter PD Dr. med. Dr. rer. nat Ehrchen Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Dr. rer. nat. Georg Varga (inzwischen Pädiatrische Immunologie) Anne Brockhausen Dr. med. Athansios Tsianakas Niels Münck Eva Nattkemper Die Blutmonozyten stellen eine mobile Quelle funktionell kompetenter Zellen dar, aus denen dendritische Zellen (DC), Makrophagen und ihren jeweiligen Subtypen hervor gehen. Der unterschiedliche Verlauf bestimmter Entzündungs- oder Immunreaktionen wird auf die Rekrutierung unterschiedlicher Subtypen dieser Zellen zurückgeführt. Wir haben beschrieben, dass es bereits auf Ebene der murinen Monozyten Subtypen mit unterschiedlichen Phänotypen gibt und ihre Differenzierung nach Freisetzung aus dem Knochenmark aufgezeigt, sowie auf ihre unterschiedliche Rekrutierung in das Gewebe hingewiesen. Unsere phänotypische und teilweise funktionelle Einteilung ist von der internationalen Konsensusgruppe für Monozytensubtypen 2010 übernommen worden. 97

98 Durch Behandlung mit Glukokortikoiden konnten wir einen Subtyp generieren (sowohl murin wie auch human), welcher aufgrund seines Genexpressions- und Funktionsmusters das Potential hat, Entzündungen zu begrenzen und in der Maus u.a. aktivierte CD4-Lymphozyten hemmt. In Tumoren (Melanom) beobachteten wir sog. Myeloide Suppressor Monozyten welche ebenfalls einen ähnlichen Phäntoyp haben. Ziel dieses Projektes ist die Charakterisierung der immunsuppressiven und antientzündlichen Mechanismen der Glukokortikoid- und Tumor-induzierten Monozyten, im Vergleich zu den physiologischerweise vorkommenden Monozyten. Der Fokus liegt auf der Regulation von CD4+ oder CD8+ T- Lymphozyten und den Prozessen, die dazu führen sowie auf dem therapeutischen Potential dieser Monozyten für Mausmodelle (Melanom, Colitis) die wesentlich durch Lymphozyten beeinflust werden). 6.3 Genetik und Biologie der Ichthyosen und seltener entzündlicher Barrierestörungen PD Dr. med. Vinzenz Oji Prof. Dr. med. Heiko Traupe Frederic Valentin, Doktorand Henning Wiegmann, Doktorand Kira Süßmuth, Doktorandin Mi-Ran Kim, Doktorandin Tatjana Tarinski, MTA Brigitte Willis, Netzwerk-Verwaltung Die wissenschaftlichen Schwerpunkte der AG Oji liegen auf dem Gebiet der Genetik und Biologie entzündlicher Hautkrankheiten. Dabei bearbeitet die Arbeitsgruppe einerseits seltene monogene Hautkrankheiten, wie zum Beispiel die autosomal rezessive kongenitale Ichthyosis, die Ichthyosis vulgaris oder das Netherton-Syndrom, andererseits sind wir in Kooperationen zur Genetik der häufigen Krankheit Psoriasis mit einbezogen. Die Leitung der AG ist zum 1. Februar 2013 auf PD Dr. Oji übergegangen. Prof. Traupe steht der AG aber weiterhin beratend zur Verfügung und verfolgt einige wissenschaftliche Projekte. Ichthyosen sind seltene genetisch bedingte Hauterkrankungen, bei denen fast die gesamte Haut von früher Kindheit an schuppt. Die Erkrankung kann sehr vielfältig und zum Teil auch klinisch sehr schwerwiegend sein und geht oft mit einer Entzündung der Haut und einer Barriere-Störung einher. 98

99 Die zellbiologischen Mechanismen, die bei diesen Erkrankungen von Bedeutung sind, stehen im Fokus der Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe. Wir untersuchen zum Beispiel die mögliche Rolle von Filaggrin-Mutationen als modifier-gen bei der X-chromosomal rezessiven Ichthyosis. Ein weiteres Vorhaben betrifft die systematische Untersuchung des Vitamin-D-Spiegels bei Patienten mit unterschiedlichen Ichthyoseformen. Dabei zeigte sich, dass Patienten mit schwerer lamellärer Ichthyose oder mit ausgeprägter Erythrodermie besonders gefährdet sind, einen starken Vitamin-D- Mangel zu entwickeln, während der Serumspiegel bei Ichthyosis vulgaris fast normal ist. Die Arbeitsgruppe von PD Dr. Oji arbeitet zudem an einem von der DfG-geförderten Projekt zum Thema Corneodesmosin-Mangel und Peeling skin Syndrom (OJ 53/3-1). Diagnostik der Ichthyosen Die Diagnostik bei Ichthyosis erfolgt u. a. in Zusammenarbeit mit der histologischen Abteilung von Prof. Dr. D. Metze. Aufgrund der Laborarbeiten zu Netherton Syndrom, Peeling skin Syndrom und lamelläre Ichthyose erhält die Arbeitsgruppe finanzielle Zuwendungen der deutschen Selbsthilfe Ichthyosis e.v. ( Hier steht die Testung auf Transglutaminase-1 Aktivität durch ein in situ-monitoring an Gefrierschnitten im Vordergrund. Register für Ichthyosen Im Rahmen unserer NIRK-Arbeit koordinieren wir in dem Netzwerk das bundesweite Medizinische Register für diese seltene Erkrankung und führen im Rahmen der Poliklinik auch die Spezialsprechstunde für Patienten mit Ichthyosen durch. Therapie-Studien bei Ichthyosis Die Arbeitsgruppe arbeitet eng mit dem Zentrum für innovative Dermatologie (ZiD) zusammen und ist seit vielen Jahren an einer Reihe von internationalen Studien zur Therapie, insbesondere von lamellärer Ichthyose, beteiligt. Netzwerk für Ichthyose und verwandte Verhornungsstörungen (NIRK) Prof. Dr. med. Heiko Traupe PD Dr. med. Vinzenz Oji Brigitte Willis, Netzwerk-Verwaltung Prof. Traupe ist Sprecher des nationalen Netzwerkes für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstö- 99

100 rungen, das von 2003 bis 2013 im Rahmen einer Fördermaßnahme des BMBF zu den seltenen Erkrankungen gefördert wurde. Der Verbund der bisherigen Partner existiert weiter, insbesondere wird die Datenbank des Netzwerkes erhalten. Das Netzwerk für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen (NIRK) verfolgt einen interdisziplinären Forschungsansatz unter Einbeziehung von Grundlagenfächern wie dem Zentrum für funktionelle Genomik in Köln oder dem Institut für Humangenetik in Freiburg. Ziele sind die weitere Aufklärung von Gendefekten und die Entwicklung neuer Therapieverfahren. Entwicklung einer Enzymsubstitutions-Therapie für Transglutaminase-1-defiziente lamelläre Ichthyose Prof. Dr. med. Heiko Traupe (PD Dr. med. Vinzenz Oji) (Dr. rer. nat. K. Aufenvenne) In Münster beschäftigte sich Frau Dr. rer. nat. K. Aufenvenne in einem wissenschaftlichen Projekt mit dem Vorhaben einer Enzymsubstitutionstherapie für den Transglutaminase-1-Mangel, der häufigsten Ursache für lamelläre Ichthyose (30%). Hier wird eine gezielte Behandlung mit rekombinant hergestellter Transglutaminase-1 entwickelt für eine Erkrankung, die bislang nur symptomatisch behandelt werden kann. Im Juni 2013 ist es gelungen, einen so genannten Orphan Drug Status für die Entwicklung eines Medikamentes für diese seltene Erkrankung zu erreichen (EMA Designation). In ersten grundlegenden Arbeiten wurde dafür die Transglutaminase-1 in Insektenzellen rekombinant exprimiert, gereinigt und die Aktivität des Enzyms nachgewiesen. Aufgrund der intrazellulären Lokalisation der Transglutaminase-1 stellte ein wesentlicher Schritt die Entwicklung eines Vektor- Systems dar, welches das Einschleusen des Enzyms in Keratinozyten erlaubt. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Frau Dr. M. Dathe (Leibnitz-Institut für Molekulare Pharmakologie, Berlin) wurden spezielle Liposomen als Shuttle für die Transglutaminase-1 entwickelt. Ein weiterer essentieller Schritt war die Entwicklung eines geeigneten Test-Systems für die Liposomen. In Zusammenarbeit mit Dr. F. Larcher (CIEMAT, Madrid) wurde von Frau Dr. Aufenvenne ein humanisiertes Maus- Modell entwickelt, in welchem Hautäquivalente aus zuvor isolierten primären Keratinozyten und Fibroblasten auf immundefiziente Mäuse transplantiert werden. Als weiteren Meilenstein ist es uns gelungen, mit Hilfe der topischen Applikation von Liposomen mit rekombinanter Transglutaminase-1 im humanisierten Maus-Modell die Ichthyose klinisch erfolgreich zu behandeln und eine Wiederher- 100

101 stellung der normalen histologischen Architektur zu erzielen. Dabei konnte ein Dosis-Effekt beobachtet werden, der bei der höheren Dosis zu einer vollständigen Abheilung geführt hat (Aufenvenne et al. 2013). Es ist ein langer Weg von der prinzipiellen Entwicklung eines neuen Therapieverfahrens über präklinische Forschung bis zu klinischen Studien mit dem neuen Verfahren. Schwerpunkt unserer jetzigen Arbeit ist die mögliche wirtschaftliche Verwertung der topischen Enzym-Substitutions- Therapie bei Transglutaminase-1 defizienter autosomal rezessiver kongenitaler Ichthyose. Prof. Traupe steht pharmazeutischen Firmen weiterhin als wissenschaftlicher Ansprechpartner für die weitere präklinische Forschung auf diesem Gebiet zur Verfügung. Sogenannte de risking -Experimente sind mit einem konkreten pharmazeutischen Partner geplant, um die prinzipielle Übertragung in großindustrielle Maßstäbe, wie sie für die Pharmaindustrie erforderlich sind, zu testen. 6.4 Autoimmunerkrankungen / Entzündungsmedizin Einfluss der initialen Zytokinexpression in der Epidermis auf die spezifische Immunantwort in der experimentellen Leishmaniasis (Ehrchen / Sunderkötter ) PD Dr. med. Dr. rer. nat Ehrchen Dipl. Biol. Nils Münck Michael Belz Frau Eva Nattkemper Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Die Infektion suszeptibler und resistenter Mausstämme mit L. major (experimentelle Leishmaniasis) ist eine Modellerkrankung für Mechanismen der unspezifischen (innate) Immunantwort und für die Entwicklung einer Th2- oder Th1- Antwort. Sie hat auch zur Entdeckung mehrerer, für die chronische Entzündung wichtiger Pathomechanismen geführt. Wichtig für die Ausbildung einer Th1- oder Th2-Antwort, und damit für die Resistenz oder Suszeptibilität gegenüber L. major, ist das lokale Zytokinmilieu (IL-4, IL-12) in der Frühphase der Infektion. Allerdings ist noch nicht vollständig geklärt, wie es zu einem Th1-oder Th2-fördernden Milieu kommt. Wir haben in unseren Vorarbeiten unterschiedliche Reaktionsmuster der Makrophagen und Granulozyten gefunden, die mit Suszeptibilität oder Resistenz einhergingen. Auf der Suche nach deren Regulation und deren Bedeutung für die Th1/Th2 Entwicklung haben wir erstmalig in der Epidermis Unterschiede zwischen resistenten und suszeptiblen Stämmen in der frühen Induktion von Zytokinen 101

102 gefunden, welche für die Th1- oder Th2-Antwort wichtig sind (IL-4, Osteopontin, Faktor X, MRP8 und CXCL11). Wir möchten in diesem Projekt daher der Hypothese nachgehen, dass die Zellen der Epidermis über Chemokine und Zytokine nicht nur lokal an Rekrutierung, Aktivierung und Hemmung der Infiltratzellen in der Entzündungsreaktion beteiligt sind, sondern auch die adaptive Immunantwort und damit Resistenz oder Suszeptibilität beeinflussen können. Wir werden zunächst untersuchen, ob in vivo durch lokale Gabe oder Neutralisierung von CXCL11, Faktor X und MRP8 der Infektionsverlauf und die Th1/Th2 Antwort entscheidend verändert werden. Mit Hilfe der Real-Time-PCR und der Laser capture microdissection sollen außerdem weitere differentiell regulierte Gene identifiziert, zellulär zugeordnet und auf ihren Einfluss in der Th1/Th2- Differenzierung und Infektion untersucht werden. Außerdem soll untersucht werden, wie diese epidermale Zytokinexpression induziert wird. Wir erwarten dadurch Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Leishmaniasis und immunologischen Entzündungsabläufe, sowie über neue Ansätze der Therapie. Vaskuläre Komplikationen bei systemischer Sklerodermie (Expertenzentrum innerhalb des Deutschen Netzwerkes für systemische Sklerodermie e.v.) Diagnostik und Therapie des Raynaud Phänomens und anderer vaskulärer Komplikationen PD Dr. med. Dr. rer. nat Ehrchen Univ.-Prof. Dr. med. Sunderkötter Christina von Hodenberg (Ärztin auf Rotationsstelle) Carolin Mitschang (Ärztin auf Rotationsstelle) Funktionsstörungen der Gefäße gehören zu den ersten Symptomen der systemischen Sklerodermie (SSc). Werden sie rechtzeitig diagnostiziert und behandelt, können weitere Gefäßkomplikationen verhindert und die Sklerose möglicherweise hinausgezögert werden. Ziel dieses Projektes ist es, diagnostische und therapeutische Verfahren zu prüfen oder weiterzuentwickeln und mit der Abfassung von nationalen und internationalen Leitlinien mitzuwirken. Nach ersten Auswertungen der vaskulären Diagnostik (Versorgungsforschung) im DNSS ergab sich ein deutlicher Mangel in der Diagnostik und Therapie der vaskulären Komplikationen bei SSc (Herrgott, Riemekasten et al. 2008). Wir haben daraufhin ein standardisiertes Stufenschema zur Diagnostik des vaskulären Status und der 102

103 vaskulären Komplikationen (Hunzelmann et al., 2009) erarbeitet und ein standardisiertes, evidenzbasiertes Stufenschema zur Therapie des Raynaud Phänomen (Riemekasten and Sunderkotter 2006; Sunderkotter and Riemekasten 2006) und zur Therapie bei digitalen Ulzera (Riemekasten et al., 2011) ausgearbeitet. Die Häufigkeit von vaskulären Komplikationen bei den verschiedenen Formen der Sklerodermie ist anhand der gesamten Daten des DNSS Registers ermittelt worden (Hunzelmann, Genth et al. 2008) Unterschiedliche Subpopulationen von Blutmonozyten (Myeloid-derived suppressor cells, Glukokortikoid-induzierte Monozyten) in Entzündung und malignen Tumoren (Ehrchen, Varga, Sunderkötter) PD Dr. med. Dr. rer. nat Ehrchen Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter Dr. rer. nat. Georg Varga (inzwischen Pädiatrische Immunologie) Anne Brockhausen Dr. med. Athansios Tsianakas Niels Münck Eva Nattkemper Die Blutmonozyten stellen eine mobile Quelle funktionell kompetenter Zellen dar, aus denen dendritische Zellen (DC), Makrophagen und ihren jeweiligen Subtypen hervor gehen. Der unterschiedliche Verlauf bestimmter Entzündungs- oder Immunreaktionen wird auf die Rekrutierung unterschiedlicher Subtypen dieser Zellen zurückgeführt. Wir haben beschrieben, dass es bereits auf Ebene der murinen Monozyten Subtypen mit unterschiedlichen Phänotypen gibt und ihre Differenzierung nach Freisetzung aus dem Knochenmark aufgezeigt, sowie auf ihre unterschiedliche Rekrutierung in das Gewebe hingewiesen. Unsere phänotypische und teilweise funktionelle Einteilung ist von der internationalen Konsensusgruppe für Monozytensubtypen 2010 übernommen worden. Durch Behandlung mit Glukokortikoiden konnten wir einen Subtyp generieren (sowohl murin wie auch human), welcher aufgrund seines Genexpressions- und Funktionsmusters das Potential hat, Entzündungen zu begrenzen und in der Maus u.a. aktivierte CD4-Lymphozyten hemmt. In Tumoren (Melanom) beobachteten wir sog. Myeloide Suppressor Monozyten welche ebenfalls einen ähnlichen Phäntoyp haben. 103

104 Ziel dieses Projektes ist die Charakterisierung der immunsuppressiven und antientzündlichen Mechanismen der Glukokortikoid- und Tumor-induzierten Monozyten, im Vergleich zu den physiologischerweise vorkommenden Monozyten. Der Fokus liegt auf der Regulation von CD4+ oder CD8+ T- Lymphozyten und den Prozessen, die dazu führen sowie auf dem therapeutischen Potential dieser Monozyten für Mausmodelle (Melanom, Colitis) die wesentlich durch Lymphozyten beeinflust werden). 6.5 Dermatohistologie Typisierung von humanpathogenen Genospezies von Borrelia burgdorferi an paraffinfixierten Hautbiopsien PD. Dr. med. Almut Böer-Auer Prof. Dr. med. Dieter Metze Frau Maria Gebhardt In Kooperation mit Dr. Thomas M. Falk, Dermatologikum Hamburg Ziel war der molekulare Nachweis und die Spezifizierung von von Leishmanien an Formalin-fixiertem Paraffinmaterial aus Hautbiopsien. Im Unterschied zur bisherigen Diagnostik am Formalin-fixierten Gewebe erlaubt die neue Methode eine molekulare Spezies-Identifizierung, die bisher nur am Frischgewebe kulturell möglich war. An 67 Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Hautbiopsien von 48 Patienten wurde eine rrna pan-leishmanien Echtzeit-PCR und die Typisierung durch überlappende Amplifikation und Sequenzierung von 3 PCR Produkten des vorderen Abschnitts (510 bp) des Cytochrom b Gens (cyt-b) der kdna durchgeführt. Damit war eine Identifikation der ca. 20 humanpathogenen Spezies möglich. Am untersuchten Material führte die Methode zu einer schnellen, sensitiven und spezifischen Diagnose der kutanen Infektion mit 6 verschiedenen Leishmanien Spezies: 56 L. infantum, 7 L. major, 2 L. panamensis, 2 L. tropica, 1 L. killicki und 1 L. aethiopica. Die molekularen Ergebnisse konnten mit dem histopathologischen Entzündungsmuster der Haut korreliert werde. Neben den typischen tuberkuloiden Granulomen wurden auch ein pseudolymphomatöses Muster und pseudokarzinomatöse Hyperplasien beobachtet, letztere traten signifikant häufiger im Zusammenhang mit Infektionen mit L. major auf. Die Spezifizierung des Erregers hat entscheidende therapeutische Konsequenzen. 104

105 Neutrophilic urticarial Dermatosis ein unverstandenes histologisches Reaktionsmuster Dr. med. Sigrid Broekaert Prof. Dr. med. Dieter Metze Die Neutrophilic urticarial Dermatosis ist ein unverstandenes histologisches Reaktionsmuster, das bei infektiösen, verschiedenen immunologischen Erkrankungen, aber auch autoinflammotorischen Syndromen beschrieben wurde. In einem eigenen Patientkollektiv konnte dieses Reaktionsmuster auch bei neuen, bisher kaum beschriebenen Dermatosen, wie dem Postimplantationssyndrom gefunden werden. Dabei treten diffus interstitiell in der Dermis neutrophile und eosinophile Granulozyten ohne weitere Vaskulitiszeichen auf, die an eine Urtikaria erinnern. Entscheidend war die erstmalige Bschreibung des neutrophilen Epitheliotropismus als Spezifikum der NUD bei autoinflammatorischen Syndromen. Bei diesen konnte auch eine Hochregulierung von epithelialen Adhäsionsmolekülen gefunden werden, was eine weitere histologische Spezifizierung ermöglicht. Histologische Veränderungen von Ichthyosen und Palmoplantarkeratosen Prof. Dr. med. Dieter Metze Prof. Dr. med. Heiko Traupe PD Dr. med. Vinzenz Oji Die histologische Beurteilung der verschiedenen Formen der Ichthyosen und Palmoplantarkeratosen ist schwierig. Bisher sind in der Literatur nur unstrukturierte Beschreibungen der histologischen Veränderungen zu finden. In den Hautbiopsien aus dem großen Patientenkollektiv der Genodermatosen-Sprechstunde der Hautklinik konnten zahlreiche histologische Patterns identifiziert werden. Anhand dieser ließ sich ein Algorhithmus erstellen, der zu einer spezifischen Diagnose dieser Genodermatosen führt. 105

106 5-Intravitaltomographie: Entwicklung, Validierung und klinischer Einsatz des dynamischen Pruritusscores - Teilprojekt Intravitaltomographie, UKM Prof. Dr. med. Dieter Metze Dr. med. Volker Huck Dr. med. S. Mühl Univ.-Prof. Dr. med. Sonja Ständer Prof. Dr. med. Stefan W. Schneider (Klinik für Dermatologie Mannheim) Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Die Intravitaltomographie ist ein bildgebendes System, welches auf dem Prinzip der sog. Multiphotonen-Tomographie basiert. Diese ist, ähnlich wie die bekannte Ultraschalluntersuchung, eine nicht invasive, klinisch zugelassene Untersuchungsmethode. Bei der Multiphotonen-Tomographie wird Infrarotlicht (Licht, wie es z.b. von Wärmelampen abgestrahlt wird) eines besonderen Lasers benutzt, um in der zu untersuchenden Haut des Patienten den natürlichen Effekt der Eigenfluoreszenz hervorzurufen, der nach Anregung zur Aussendung kleinster Lichteinheiten (Photonen) führt. Diese Photonen werden gemessen und zur Darstellung hochauflösender Bilder verwendet (3D). Studien zur Sicherheit der Methodik haben ergeben, dass diese Technik an menschlicher Haut ohne Gefahren anwendbar ist. Das in unserer Studie zur Anwendung kommende fünfdimensionale Verfahren unterscheidet sich von der alleinigen Multiphotonen-Tomographie dadurch, dass es durch den Einsatz weiterer Detektionsinstrumente möglich wird, die exakte Zeit zu messen, die ein Molekül in der menschlichen Haut nach Anregung leuchtet. Diese Fluoreszenzabklingzeit (4D) wird für jeden aufgenommenen Bildpunkt mit Genauigkeit im Picosekundenberich (10-12 Sekunden) berechnet und schafft einen direkten Einblick in den molekularen Aufbau und den aktuellen Energiezustand der untersuchten Zellen. Im Rahmen der aktuellen Studie ermöglicht die Messung der spezifischen Eigenfluoreszenzen und deren Abklingzeiten, zusätzlich aufgelöst nach Ihrer Wellenlänge (5D), die Charakterisierung und Diagnostik entzündlich veränderter Haut. Ziel ist, bei Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen wie beispielsweise der Neurodermitis (= Atopische Dermatitis) den Zustand der Haut zu erfassen und unter Therapie zu beobachten. Somit soll eine bessere Beurteilung der Hautbeschaffenheit bei der Neurodermitis im Vergleich zu Hautgesunden mit objektiven Parametern ermöglicht werden, ohne dass eine Hautprobe entnommen werden muss. Die Untersuchung ist vollständig schmerzfrei und erfolgt intravital, also direkt am Patien- 106

107 ten, so dass mögliche Verfälschungen vermieden und wiederholte Messungen während der gesamten therapeutischen Behandlung durchgeführt werden können. Insgesamt werden 12 Neurodermitis-Patienten and drei Zentren untersucht. Erste Vorauswertungen zeigten vielversprechende Resultate zum Therapieansprechen der Neurodermitis und ermöglichten einen tieferen Einblick in die Pathophysiologie entzündlicher Hauterkrankungen. Eine Veröffentlichung der Gesamtergebnisse der klinischen Studie erwarten wir in naher Zukunft. 6.6 Allergologie Prof. Dr. med. Randolf Brehler Frau Dr. med. Grundmann Herr Stöcker Frau Scheffler Bedeutung von IgE Antikörpern gegen CCD (Crossreaktive-Carbohydrat-Determinante) Für serologisch nachweisbare Kreuzreaktionen zwischen Pollen, Nahrungsmitteln und Insektengift sind häufig IgE-Antikörper gegen die Kohlenhydratstrukturen von Glykoproteinen verantwortlich. Es handelte sich um Kohlenhydrat-Epitope, die unabhängig von der Peptidkette eines Glykoproteins spezifische IgE-Antikörper binden. IgE-Antikörper gegen CCDs werden hauptsächlich im Rahmen der Sensibilisierung gegen Pollen und Insektengifte induziert. Wir haben gezeigt, dass für Kreuzreaktionen zwischen Latex, tropischen Früchten und weiteren Allergenen IgE-Antikörper gegen CCD verantwortlich sind. Derzeit analysieren wir diese Antikörper genauer. IgE gegen CCD haben meist keine klinische Relevanz, in einigen Allergenen beruht die klinische Reaktion aber auf s.-ige ausschließlich gegen CCD. Relevanz hat die Fragestellung daher insbesondere in der Diskussion um die Verwendung rekombinanter Allergene (die nicht-glycolysiert sind) in der allergologischen Diagnostik. Besonders interessiert uns derzeit, warum nicht häufiger Reaktionen auf Kohlenhydrat-Epitope eine Rolle spielen. Im Basophielen Stimulationstest überprüfen wir die Zellaktivierung nach Stimulation mit reinen Proteinen, reinen Kohlehydraten und Glykoproteinen. 107

108 Bedeutung von IgE Antikörpern gegen alpha-gal Zunehmend wird bei Patienten mit einer Soforttyp Sensibilisierung gegen rotes Fleisch eine zu Grunde liegende Sensibilisierung gegen Kohlenhydratpitope, in diesem Falle α-gal nachgewiesen. In Amerika wurde gezeigt, dass diese Antikörper insbesondere durch Zeckenstiche induziert werden, in Afrika auch durch parasitäre Infektionen (insbesondere Wurminfektion). Ob in Deutschland Zeckenstiche für die primäre Sensibilisierung verantwortlich sein können, ist bislang nicht geklärt worden. Im Patientenserum finden sich üblicherweise IgG-Antikörper gegen α-gal. Offen ist, warum unter bestimmten Bedingungen plötzlich IgE-Antikörper gebildet werden, die in einer verzögert auftretenden anaphylaktischen Reaktion münden. Ziel unserer Untersuchung ist die Klärung von Mechanismen, die zu Toleranz beziehungsweise Überempfindlichkeit führen. Besonders interessant erscheint uns die Fragestellung, ob die Entstehung von Toleranz oder Allergien neben der Abhängigkeit von der Allergenkonzentration in besonderem Maße von der Expositionsroute beeinflusst wird. Bewertung der spezifischen IgE-Antikörper gegen einzelne Insektengproteine In der Diagnostik von Soforttypallergien werden derzeit allergenspezifische IgE-Antikörper in der Regel gegen natürliche Allergenextrakte bestimmt. Für eine zunehmende Zahl von Allergenen sind Allergenkomponenten für in-vitro Tests verfügbar. Überprüft wird die Sensitivität und Spezifität von in-vitro Tests auf einzelne Allergenkomponenten im Vergleich zur Bestimmung von IgE-Antikörpern gegen natürliche Extrakte. Allergenkomponenten werden meist in E.coli exprimiert und sind daher nicht glykolisiert. Bei klinischer Bedeutsamkeit von IgE-Antikörpern gegen Kohlenhydratseitenketten kann die Verwendung von rekombinanten Proteinen auch von Nachteil sein. Untersucht wird die Wertigkeit der IgE Bestimmung mit rekombinanten Allergenkomponenten, hier insbesondere die Wertigkeit in der Diagnostik einer Allergie gegen Insektengifte. Wertigkeit der Tryptasebestimmung im Serum Als Mastzellmediator wird Tryptase im Rahmen allergischer Reaktionen freigesetzt und kann im Serum auch 1-2 Stunden nach einer anaphylaktischen Reaktion nachgewiesen werden. Untersucht wird die Wertigkeit dieses Parameters im Rahmen des Projektes: Sensitivität zur Erfassung von Patienten mit Mastozytose. 108

109 Einführung eines Qualitätsmanagements in die Ernährungsberatung Im Rahmen dieses wissenschaftlichen Projektes wird die Ernährungsberatung bei Patienten mit Urtikaria und Nahrungsmittelallergien standardisiert. Erstellt werden wissenschaftlich fundierte Behandlungs- und Diätanweisungen, die Patienten-Adhärenz und -Compliance wird untersucht. Ein weiterer Inhalt des Projekts ist die Erstellung standardisierter Provokationsprotokolle mit Allergenen und Pseudoallergenen. Langzeitbetreuung von Patienten mit Kohlenhydratmalabsorption Die Sorbitmalabsorption ist ein häufiger Befund bei Patienten mit Urtikaria, Pruritus und Nahrungsmittelunverträglichkeiten. Die Diagnose wird durch einen Atemtest mit anschließendem Diätversuch gestellt. Üblicherweise werden Eliminationsdiäten über einen Zeitraum von 5 Wochen durchgeführt, Langzeitbeobachtungen an Patienten mit Kohlenhydratmalabsorption liegen nicht vor. In diesem Projekt werden Langzeitdaten erhoben; vorgesehen sind Untersuchungen bezüglich weiterer Resorptionsstörungen in Relation zur Kohlenhydratmalabsorption. Untersuchung der Sensibilisierungsprofile von Weizenallergikern in Bezug auf verschiedene Getreidesorten Während die klassische Nahrungsmittelallergie gegenüber Weizen meist auf die frühe Kindheit begrenzt ist, stellt die Weizen-abhängige anstrengungsinduzierte Anaphylaxie (WDEIA) eine häufige Form im Erwachsenenalter dar. Bei dieser Erkrankung entwickeln Patienten nach Verzehr von weizenhaltigen Nahrungsmitteln und nachfolgender körperlicher Aktivität oder bei Anwesenheit weiterer Augmentationsfaktoren eine allergische Soforttypreaktion, welche sich in Form einer generalisierten Urtikaria oder auch als Anaphylaxie mit gastrointestinaler, bronchopulmonaler oder kardiovaskulärer Symptomatik äußern kann. Die Proteine des Weizens werden gegliedert in die Fraktion der wasserlöslichen Albumine, der salzlöslichen Globuline und der Wasser- oder Salz-unlöslichen 109

110 Glutene. Die Gruppe der Glutene beinhaltet die Gliadine sowie die Glutenine. Bestandteile der Weizen-Glutene sind verantwortlich für allergische Reaktionen auf Weizen, wobei das ω5-gliadin als Majorallergen identifiziert wurde. Aufgrund der großen Ähnlichkeit von Gluten-Proteinen verschiedener Getreidesorten aus der Subfamilie Pooideae, wird Betroffenen häufig empfohlen auch auf Getreidesorten wie Roggen und Dinkel zu verzichten, obwohl diese in individuellen Fällen von den Betroffenen vertragen werden. Um die Sensibilisierungsprofile von Weizenallergikern in Bezug auf verschiedene Getreidesorten zu untersuchen, werden die Gluten-haltigen Proteinfraktionen der Getreidesorten im Western-Blot aufgetrennt und mit Patientenserum inkubiert. Anhand der spezifischen IgE-Bindungen können daraufhin potentielle Kreuzreaktionen oder Polysensibilisierungen nachgewiesen werden. Sensibilisierungen gegen hydrolysiertes Weizenprotein Durch enzymatische oder saure Hydrolyse wird die Struktur und Größe von Glutenproteinen so verändert, dass sie wasserlöslich werden. Diese sogenannten hydrolysierten Weizenproteine (HWPs) werden in der Nahrungsmittelindustrie als Proteinzusatz und in der Kosmetikindustrie als Emulgatoren verwendet. Es sind ist über Patienten beschrieben worden, bei denen HWPs die Symptome einer Nahrungsmittelallergie bei Weizen-toleranten Patienten ausgelöst haben. Ebenso sind beipatienten allergische Reaktionen nach der Anwendung HWP-haltiger Kosmetika berichtet worden. In Japan kam es aufgrund der Verwendung einer Gesichtsseife mit Säure-hydrolysiertem Weizenprotein zu Sofort-Typ-Reaktionen und Weizen-abhängigen anstrengungsinduzierten Anaphylaxien. Man vermutet, dass aufgrund der Hydrolyse des Weizens, neue Epitope entstehen, die eine IgE-vermittelte Allergie begünstigen. Mittels Hauttests und Immunoblot-Analysen sammeln wir Daten über Reaktionen und Sensibilisierungen gegen HWPs, um diese Form der Weizenallergie weiter zu charakterisieren. Untersuchungen zur Aluminiumbelastung durch spezifische Immuntherapie mit Depotextrakten Die meisten Allergenextrakte, die zur spezifischen Immuntherapie verwendet werden enthalten Aluminium als Adjuvans, einerseits zur Verzögerung der Allergenfreisetzung, andererseits hat Aluminium auch einen immunologischen Adjuvanseffekt hat. In die Diskussion geraten ist Aluminium, da gezeigt werden kann, dass sehr hohe Belastungen zu gesundheitlichen Störungen führen. Ob die aus 110

111 einer spezifischen Immuntherapie resultierende Belastung bedeutsam ist ist nicht unumstritten. Untersucht wird Aluminium im Serum und im 24 Stunden Urin von Patienten mit spezifischer Immuntherapie unter Verwendung eines Depot Extrakts und Kontrollpatienten ohne eine solche spezifische Immuntherapie. Festgestellt werden soll, ob sich signifikant unterschiedlich Aluminiumswerte in den beiden Patientengruppen finden lassen. Untersuchung zur Adhärenz bei spezifischer Immuntherapie mit Insektengift Für die spezifische Immuntherapie mit inhalativen Allergenen ist bekannt, dass weniger als 50 % der Patienten, die eine Behandlung beginnen, diese über den notwendigen Zeitraum von zumindest 3 Jahren durchführen. Häufig beenden Patienten die Behandlung; genannt werden sehr unterschiedliche Gründe. Für die spezifische Immuntherapie mit Insektengift ist eine ausreichend lange Behandlung notwendig, da das Risiko für eine erneute anaphylaktische Reaktion bei Patienten mit nicht ausreichend lange durchgeführter Therapie ein beträchtliches Risiko darstellen kann. Wir untersuchen die Adhärenz an die spezifische Immuntherapie mit Insektengift. 6.7 Neurodermatologie und Kompetenzzentrum Chronischer Pruritus (KCP) Expression des Neurokinin 1 Rezeptors und des kappa Opioidrezeptors in der Haut juckender Erkrankungen. Dr. med. dent. Falk Rülander Dr. rer. nat. Konstantin Agelopoulos Dipl. Biol. Tobias Lotts Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Das Neuropeptid Substanz P (SP) bindet nach Freisetzung aus den sensorischen Nervenendigungen mit hoher Affinität an den Neurokinin 1 Rezeptor (NK1R) auf Keratinozyten, Endothelien und Mastzellen. Dadurch werden pro-inflammatorische Zellen angelockt, Mastzellen degranulieren mit Freisetzung pruritogener, pro-inflammatorischer Zytokine wie z.b. tumor necrosis factor (TNF)-alpha oder Leukotrien B4.. Eine Therapie mit dem NK1R-Antagonisten Aprepitant konnte bei einzelnen Patienten mit Prurigo nodularis, nephrogenem Pruritus, Sézary Syndrom, paraneoplastischem und 111

112 medikamentösem Pruritus antipruritische Effekte in unterschiedlichen Ausmaß erzielen. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass der NK1R unterschiedlich in der Haut exprimiert wird. In diesem Vorhaben wird sowohl auf der RNA- als auch auf der Protein-Ebene untersucht, in welchem Umfang und auf welchen Zellen der NK1R bei verschiedenen juckenden Dermatosen exprimiert wird. Mittels immunhistochemischen Methoden wird zudem beschrieben, auf welchen Zelltypen der Rezeptor lokalisiert ist. Des Weiteren sollen die antipruritischen Effekte von Aprepitant und dessen Wirkung auf NK1R genauer analysiert werden. Innerhalb des Projektes soll auch ein weiterer Pruritus-assoziierter Rezeptor untersucht werden. Dieser stammt aus der Familie der Opiodrezeptoren von denen drei inder Haut exprimiert werden: µ-rezeptoren (MOR) und δ-rezeptoren (DOR), die auf sensorischen Nervenfasern lokalisiert sind und κ-rezeptoren (KOR) auf Keratinozyten, Mastzellen und Fibroblasten. Gemäß bisherigen experimentellen Untersuchungen haben Opioidrezeptoren eine biologische Doppelrolle in der Haut und im ZNS (erregend und hemmend hinsichtlich der Juckempfindung). Zum Beispiel führt die Aktivierung von zentralen MOR zu einer Pruritusinduktion bzw. von zentralen KOR zu einer Pruritusinhibition, was therapeutisch durch die Applikation von Antagonisten bzw. Agonisten genutzt werden kann. Der KOR-Agonist Nalfurafin zeigte in einer randomisierten doppel-blinden, plazebo-kontrollierten Phase III Studie signifikante antipruritische Wirksamkeit bei Hämodialysepatienten. Die Rolle der kutanen Opioidrezeptoren ist noch nicht ausreichend erforscht und wird in diesem Projekt untersucht. Dafür soll die Lokalisation des KOR in der Haut gesunder Probanden mit der Lokalisation in der Haut von Patienten mit verschiedenen Pruritus-assoziierten Erkrankungen verglichen werden um mögliche Targets für eine topische Therapie mittels KOR-Agonisten zu identifizieren. Neuentwickelte KOR- Agonisten sollen zudem in vitro in den identifizierten Zielzellen auf ihre Wirksamkeit bei entzündlichen Prozessen untersucht werden. Das Projekt wird in Kooperation mit dem Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie durchgeführt und ist von der DFG gefördert. 112

113 Untersuchung zur sensorischen Reizverarbeitung im Cowhage-Model Cand. med. Lavinia Weiß Cand. med. Steffen Schlüter Cand. med. Evangelos Chatzigeorkidis Dr. Manuel Pedro Pereira Dr. Nani Osada Dipl. Biol. Tobias Lotts Dr. rer. nat. Konstantin Agelopoulos Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Chronischer Pruritus (CP) ist ein schlecht zu therapierendes Symptom vieler Erkrankungen. Die zugrunde liegenden neuro-immunologischen kutanen Mechanismen sind immer noch unbekannt. Vermutet wird eine periphere Sensibilisierung kutaner Nervenfasern durch Entzündungsmediatoren wie z.b. Interleukin (IL)-6, IL-8, TNF-alpha oder nerve growth factor (NGF), die von kutanen Zellen freigesetzt werden. Bei diesen Pruritus-sensiblen Nervenfasern handelt es sich um mechanoinsensitive C-Nozizeptoren (sog. CMi-Fasern), die durch Histamin oder Capsaicin erregbar sind. Eine Sensibilisierung dieser Fasern kann CP nicht alleine erklären. Wir vermuten, dass auch mechano- und Hitze-sensitive, Histamin-insensible C-Fasern (CMH-Fasern) an der peripheren Sensibilisierung beteiligt sind, die durch Cowhage aktiviert werden können. Cowhage ist eine Proteinase der Juckbohne Mucuna pruriens. Das Cowhage-Model soll hier erstmalig bei Patienten mit verschiedenen Formen von CP wie atopischer Dermatitis, brachioradialem Pruritus und Prurigo nodularis eingesetzt werden. Es ist zu vermuten, dass Cowhage zu einer verstärkten Erregung der CMH-Fasern bei CP-Patienten, bei denen diese Fasern sensibilisiert sind, führt. Die sensibilisierten Fasern sollen anhand von neurophysiologischen Untersuchungen mittels quantitativer sensorischer Testung (QST) charakterisiert werden. In Untersuchungen zur endogenen Hemmung mittels diffuse noxious inhibitory control (DNIC) und diffuse pruritic inhibitory control (DPIC) soll eine Bedeutung inhibitorischer Phänomene bei CP untersucht werden. Anhand von Hautbiopsien sollen die Entzündungsmediatoren und Rezeptoren, die an der Sensibilisierung beteiligt sind, histologisch, immunhistochemisch, proteinbiochemisch und molekularbiologisch bestimmt werden. Das Projekt liefert damit dringend benötigte Erkenntnisse für die bislang unbekannte kutane Neurophysiologie von CP. Dieses Projekt wird in Kooperation mit der Klinik für Anästhesie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Univ.-Prof. Dr. Esther Pogatzki-Zahn, durchgeführt und wird vom IZFK Münster gefördert. 113

114 Untersuchungen zu anti-entzündlichen Eigenschaften von Färberwaid Stellen Waid-Extrakte eine vielversprechende Therapieoption bei irritierter und trockener Haut dar? Dipl. Biol. Tobias Lotts Dr. rer. nat. Konstantin Agelopoulos Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer In den letzten Jahren hat sowohl in Deutschland als auch weltweit die Zahl der Menschen zugenommen, die unter trockener Haut verbunden mit Hautirritationen, Spannungsgefühl, Rötungen, Schmerzen und Juckreiz leiden. Die trockene, irritierte Haut ist zum Beispiel ein Hauptsymptom von Dermatosen, wie insbesondere der atopischen Dermatitis. Durch eine rechtzeitige Behandlung kann die Entstehung von verschiedenen Folgezuständen, wie einer Barrierestörung der Haut (mögliche bakterielle Infektion, erhöhter Wasserverlust, Kontaktallergien), Pruritus oder Ekzeme entgegengewirkt werden. Inhaltsstoffe der Färberwaid Pflanze (Isatis tinctoria) sind für ihre gute Verträglichkeit und hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Hautirritationen aus der Literatur bekannt. Die Färberwaidwurzel wird in der traditionellen chinesichen Medizin als Heilmittel eingesetzt. Darüber hinaus ist eine Prävention der Ausbildung der Folgezustände wie einem Kontaktekzem aus bisherigen Studien zu vermuten. Welche Teile der Waidpflanze und welche darin enthaltenen Inhaltsstoffe diese Wirksamkeit im Einzelnen genau hervorrufen, ist bisher nur teilweise bekannt. In diesem Projekt sollen daher die wirksamen Komponenten in der Waidpflanze analytisch identifiziert und geeignete Extrakte hergestellt werden. In verschiedenen Zellmodellen der Haut (Keratinozyten, Mastzellen) sowie in einem akuten Kontaktallergiemodell in der Maus sollen dann die Eigenschaften der Leitkomponenten und der definierten Waid-Extrakte auf entzündliche Prozesse sowie auf kutane Allergiegeschehen hin untersucht werden. Die aus diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse könnten in Zukunft zu einer besseren topischen Behandlung von trockener und irritierter Haut mit Waidprodukten führen. Dieses Projekt wird in Kooperation mit dem Institute of Bioanalytical Sciences der HS Anhalt, Prof. Dr. Schellenberg, durchgeführt und wird als ZIM-Kooperationsprojekt von der AiF Projekt GmbH gefördert. 114

115 Skin Mapping Project Cand. med. dent. Clara Hambüchen Cand. med. dent. Alexander Zastera Dr. Claudia Zeidler Dr. Sebastian Mühl Dr. Christian Meß Dr. Nani Osada Prof. Dr. Dieter Metze Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Kutane unmyelinisierte C-Nervenfasern leiten den Pruritus von der Haut zu dem zentralen Nervensystem. Diese polymodalen Nervenfasern leiteten neben Jucken auch Brennen, Schmerz, Kälte, Wärme und Hitze und enden als freie Nervenendigungen in der Epidermis bzw. dem Papillarkörper. Die freien Nervenendigungen können mittels einer Immunfärbung gegen das Enzym Protein Gene Product 9.5 (PGP 9.5) dargestellt und quantifiziert werden. Die Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) ist in der Neurologie ein standardisiertes Verfahren, um frühzeitig Veränderungen der Nervenfaserdichte und damit Zeichen einer Neuropathie zu entdecken. Die Quantifizierung der IENF ist jedoch nur ein Teilaspekt der normalen Struktur von kutanen Nervenfasern. Unberücksichtigt dabei sind die Aufzweigungen in der Epidermis, Kaliberschwankungen, Krümmungsverhalten in der Dermis, Nervenabbrüche, Endauftreibungen, Verdickungen im Verlauf und Neuromformationen, die in der Literatur anekdotisch bei Dermatosen beschrieben wurden. Bei Dermatosen ist außerdem eine Kaliberschwankung und Verlängerung der Basalmembran in Betracht zu ziehen, die das Ergebnis der IENFD-Bestimmung beeinflusst. In diesem Forschungsvorhaben möchten wir die normale und pathologische Struktur und Anatomie der Nerven und deren Rezeptorexpression systematisch bei gesunden und juckenden Dermatosen untersuchen, um Erkenntnisse für die dermatohistologische Diagnostik und Forschung zu erlangen. 115

116 Aprepitant in der Therapie des chronischen Pruritus Dr. med. A. Tsianakas Dr. med. Claudia Zeidler Claudia Riepe Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Das Neuropeptid Substanz P (SP) bindet nach Freisetzung aus den sensorischen Nervenendigungen mit hoher Affinität an den Neurokinin 1 Rezeptor (NK1R) auf Keratinozyten, Endothelien und Mastzellen. Dadurch werden pruritogene Mediatoren hochreguliert, pro-inflammatorische Zellen angelockt und Mastzellen degranuliert. Eine Freisetzung von SP in der Haut kann so bei vorbestehendem Pruritus zu einer Verstärkung der Entzündung und des Pruritus beitragen. Darüber hinaus ist der NK1R auf spinalen Hinterhornneurone exprimiert und an der Transmission von Pruritus beteiligt. Aprepitant ist ein Antiemetikum, das zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin basierender Chemotherapie zugelassen ist. Es blockiert selektiv den NK1R. Da SP bei kutanem Pruritus eine wichtige Rolle spielt, wurde Aprepitant bei über 60 Patienten mit chronischem Pruritus verschiedener Genese eingesetzt. Innerhalb von einer Woche konnte eine signifikante Reduktion der Symptomintensität auf der visuellen Analogskala (VAS) beobachtet werden. Basierend auf diesen Beobachtungen haben wir gemeinsam mit dem Zentrum für klinische Studien (ZKS) und dem Institut für Biometrie und Klinische Forschung (IBKF) eine randomisierte, Plazebokontrollierte, doppelblinde, investigator-initiated (IIT) Multizenterstudie zur Anwendung von Aprepitant bei chronischem Pruritus konzipiert, die seit 2013 vom Bundesministerim für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert wird. In 2015 konnten wir die Rekrutierung erfolgreich fortsetzten. Erste Ergebnisse sind in 2016 zu erwarten. 116

117 Mobile Erfassung pruritusspezifischer Parameter in einem Single Source Ansatz und Europaweite Validierung von Messinstrumenten für chronischen Pruritus (EADV PruNEt) Cand.med. Anna Friedricke Post Cand.med. Friederike Elisabeth Vietmeier Cand. med.dent. Julia Funke Cand.med. dent. Tanja Winter Cand. med. Julia Mozar Dr. Philipp Bruland, Medizinische Informatik, UKM Univ.-Prof. Dr. Martin Dugas, Medizinische Informatik, UKM Dr. Sabine Steinke Dr. Claudia Zeidler Claudia Riepe Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Die Erfassung von chronischem Pruritus steckt immer noch in den Anfängen. Pruritus ist ein subjektives Symptom und kann derzeit nur basierend auf Patientenangaben erfasst werden. Dadurch können weder Angaben zwischen Patienten verglichen werden noch der Verlauf zuverlässig beurteilt werden. Trotz der Nachteile werden die Methoden derzeit in der Routine und in Studien eingesetzt. In Deutschland sind die Messinstrumente zur Erfassung der Pruritusintensität bereits in einem ersten Vorhaben validiert und werden national harmonisiert auch zur Erfassung des Symptomverlaufs in der Routine eingesetzt. Dies ist jedoch in vielen Ländern in Europa noch nicht der Fall. Um dies zu realisieren, hat sich ein europäisches Netzwerk aus Pruritusexperten, das sogenannte European Network on Assessment of Severity and Burden of Pruritus (PruNet) formiert. Das PruNet besteht derzeit aus 28 Experten aus 15 Ländern, die in Studienzentren (clinical site) und Teilnehmern des Entwicklungsprozesses (supporting center) eingeteilt sind. Das PruNet wird von der Klinik für Hautkrankheiten und dem Institiut für medizinische Informatik (IMI) koordiniert. In 2015 konnte das Projekt erfolgreich mit einer internationalen Konsensuskonferenz und Validierung der harmoniiserten Tools in Europa stattfinden. Eine Förderung erhält das PruNet durch die EADV. 117

118 Entwicklung spezifischer Fragebögen und Scores für die Erfassung von chronischem Pruritus Cand.med. Madita Bongers Cand. med. Lea Traut Cand. med. Theresa Suilmann Cand. med. Sonja Olivia Krettek Cand.med.dent. Marvin Gernart Cand.med.dent. Kirstin Menne Cand. med.dent. Jasmin Pölking Dr. Nani Osada Dr. Nani Osada Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Sonja Ständer Mit einer Prävalenz von ca. 20% ist chronischer Pruritus als Symptom vieler Erkrankungen von erheblicher gesundheitsökonomischer Relevanz. Der Mangel an spezifischen Therapien macht die Entwicklung neuer Substanzen und deren Überprüfung in klinischen Studien dringend notwendig. Die objektive Messung der Empfindung Pruritus ist derzeit noch nicht möglich. Aus diesem Grund soll Pruritus anhand eines standardisierten Sets an verschiedenen Instrumenten erfasst werden. In dem KCP wird in Zusammenarbeit mit dem Insitut für Medizinischen Informatik und der Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie am UKM und dem Institut für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei Pflegeberufen (IVDP), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf die Kongruenz verschiedener Skalen untereinander überprüft, neue Module für den bestehenden NeuroDerm-Fragebogen validiert und neue Instrumente für die Erfassung der Verlaufsänderung von Pruritus für die Praxis und für klinische Studien entwickelt. Anhand einzelnder Patientenkohorten (brachioradialer Pruritus, Prurigo nodularis) sollen die Instrumente überprüft werden. 118

119 6.8 Labor für Haarforschung und regenerative Medizin Analyse von Alopezia areata-spezifischen CD8 T-Lymphozyten Dr. rer. nat. Marta Bertolini Dr. rer. nat. Dr. med. Yohei Uchida M. Sc. Sabrina Altendorf (BTA) Prof. Dr. med. Ralf Paus Alopezia areata (AA) ist eine organ-beschränkte Autoimmunerkrankung, die hauptsächlich die Haarfollikel (HF) befällt. Mehrere Studien unterstützen eine primäre Schlüsselrolle der CD8 + T-Zelle in der Pathogenese der Erkrankung. Autoreaktive CD8 + T-Zellen sind nicht nur in dem charakteristisch peribulbär entzündlichen Zellinfiltrat von läsionalen AA HFs vorhanden, sondern sie infiltrieren auch in das läsionale HF Epithel, um MHC-Klasse-I-präsentierte (Auto-) Antigen(e) zu erkennen. Welche noch nicht festgestellt ist. Daher ist ein wichtiges Ziel in der AA Forschung, die Klontypen von möglicherweise autoaggressiven, intraläsionalen CD8 + T-Zellen zu identifizieren. Therapeutisch gesehen, ist dies wichtig um a) diese Lymphozyten selektive ausschalten oder inhibieren zu können, b) die Schlüssel-(Auto-) Antigene in AA zu identifizieren und/oder c) periphere Toleranz gegen diese Antigene zu induzieren. Daher ist Ziel dieses durch die National Alopecia Areata Foundation (NAAF) unterstützte Projekt, krankheitsspezifische, intraläsionale CD8 + T-Zellen von AA Haut zu isolieren, um den Klonotype der T-Zell-Rezeptor (TCR) zu identifizieren. Dafür, sind zwei komplementäre Strategie festgelegt. Die erste Methode basiert auf der enzymatischen Hautverdauung von läsionaler AA Haut, entweder gefolgt von MACS Technologie und einzelnem Zell-Picking oder FACS Zellsortierung, während die zweite Methode auf der Laser Mikrodissektion basiert ist. Die Identifizierung von krankheitsspezifischen TCRs kann als Grundlage für die spezifische AA Immuntherapie dienen und kann gegebenenfalls auch prognostische Biomarker liefern. Wäre es uns gelungen, unsere Ziele zu erreichen, verspricht dieses Forschungsprojekt möglicherweise langfristig eine kausale Therapie der AA zu finden. 119

120 Physiologische Repigmentierung ergrauender und weißer Haare; Untersuchung der Schlüsselparameter für die Pigmentbildung und Entwicklung von Verfahren zur Stimulation der Haarpigmentierung mittels Fluoxetin Dr. rer. nat. Jérémy Chéret Frau Janine Jakobs (MTA) Dr. rer. nat. Marta Bertolini Prof. Dr. med. Ralf Paus Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger Grauwerden der Haare kann eine erhebliche psychische Belastung und erhebliche negative Auswirkungen auf soziale Interaktionen verursachen, besonders wenn es vorzeitig eintritt. Bis jetzt sind nur kosmetische Eingriffe auf Basis synthetischer Verbindungen möglich. Daher ist es notwendig, neue Verbindungen zu finden, die Haarfollikel Pigmentierung fördern aber nicht den Haarschaft vernichten. Zuvor wurde gezeigt, dass Fluoxetin fähig ist, die Tyrosinase-Aktivität zu erhöhen, ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der Pigmentbildung in menschlichen Melanozyten. Daher untersuchen wir in diesem Projekt derzeit, ob Fluoxetin die Haarfollikel Pigmentierung und Melanogenese in situ fördern kann. Um dies zu testen, behandelten wir menschliche weiße/ergraute isolierte und kultivierte Haarfollikel für 48 Stunden mit 2 verschiedenen Konzentrationen von Fluoxetin. Im Anschluss analysierten wir den Effekt von Fluoxetin auf Haarfollikel Pigmentierung und Melanogenese unter Verwendung von Standard-Parametern: Masson-Fontana, Gp100, Tyrosinase-Aktivität und Neurohormon (alpha-msh, CRH und ACTH). Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass Fluoxetin die Melanogenese von Haarfollikel-Melanozyten wieder reaktivieren könnte und die Pigmentierung in vorher weißen Haarfollikeln stimuliert ist. 120

121 Eine kutane Perspektive für Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer: Erweiterung des Anwendungsgebietes von Fluoxetin auf dermatologische Fragestellungen Dr. rer. nat. Jérémy Chéret Frau Janine Jakobs (MTA) Dr. rer. nat. Marta Bertolini Prof. Dr. med. Ralf Paus Fluoxetin wird ursprünglich als Antidepressivum verwendet. Allerdings untersuchen wir in diesem Projekt derzeit, ob Fluoxetin, ein Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, eine Wirkung auf die Haarfollikel Biologie hat. Zuerst haben wir die Expression von Serotoninrezeptoren und Serotonintransportern in der menschlichen Haut und Haarfollikeln bestätigt. Derzeit behandeln wir menschliche isolierte Haarfollikel (Philpott Modell), und 4mm Hautbiopsien in Organkultur für 48 Stunden mit 2 verschiedenen Konzentrationen von Fluoxetin. Dies ermöglicht es uns, in Haut und Haarfollikeln Parametern wie Proliferation, Pigmentierung und Entzündung zu untersuchen. Stimulation der endogenen Melatoninsynthese des Haarfollikels durch Cosmeceuticals Dr. rer. nat. Marta Bertolini Frau Janine Jakobs (MTA) Frau Angelina Klemczak (BTA) M. Sc. Sabrina Altendorf (BTA) B. Sc. Diana Alexandra Below (BTA) Prof. Dr. med. Ralf Paus Melatonin, ein neuroendokriner Regulator, der z.b. Lichtwechsel mit einer komplexen endokrinen Antwort verknüpft, hat auch verschiedene positive Einflüsse auf die Physiologie der Haut von Säugetieren. Insbesondere wurde gezeigt, dass Melatonin saisonales Haarwachstum und Pigmentierung, Proliferation von Keratinozyten und Fibroblasten sowie die Kollagen-Synthese beeinflussen kann. Zusätzlich wird angenommen, dass Melatonin einen potenten antioxidativen Effekt auch in der Haut besitzt. Aufgrund dieser Erkenntnisse suchen wir derzeit, mittels Humanhaut-Organkultur neue Substanzen, die fähig sind, die Melatonin-Produktion in der Haut zu erhöhen. 121

122 Der Effekt von FOL-005 auf den Haarfollikel-Zyklus Dr. rer. nat. Marta Bertolini Dr. rer. nat. Majid Alam Dr. rer. nat. Leslie Ponce Prof. Dr. med. Ralf Paus Ungewolltes Haarwachstum (Hirsutismus, Hypertrichose) kann großen psychologischen Stress verursachen. Da bisher nur wenige und oft nicht zufriedenstellende therapeutische Optionen verfügbar sind, werden neue Behandlungsstrategien benötigt. In diesem Projekt untersuchen wir, ob ein neu entwickelter modifizierter Osteopontin-Abkömmling (FOL-005) humanes Haarwachstum beeinflussen kann. In isolierten, kultivierten humanen Haarfollikeln zeigte FOL-005 reproduzierbar eine Induktion von vorzeitiger Haarfollikel-Regression (Katagen). Diese Erkenntnisse wurden in Kulturen von humaner behaarter Kopfhaut von 6-9 Probanden bestätigt, bei denen FOL-005 signifikant Katagen induzierte, einhergehend mit einer vermehrten Apoptose von Keratinozyten der Haarmatrix. Aktuell testen wir, ob FOL-005 auch Katagen in männlicher Kopfhaut, die auf SCID/beige-Mäuse transplantiert wurde (drei 3mm²-Transplantate pro Maus) induzieren kann. Es zeigte sich, dass FOL-005 signifikant die Nummer der Haare pro Transplantat im Vergleich zur Vehikel-behandelten Kontroll- Gruppe reduzierte. Derzeit haben wir keine morphologischen Hinweise für eine FOL-005 induzierte Haarfollikel-Toxizität, verschiedene Standard-toxikologische Tests zeigten insgesamt keine FOL-005 Toxizität. In diesem Forschungsprojekt wird dieses Osteopontin-Derivat als ein neuer, potenter Inhibitor von humanem Haarwachstum in vitro und in vivo identifiziert und klinische Testungen als eine neues Therapieprinzip für exzessives Haarwachstum (Hirsutismus, Hypertrichose) sind nötig. 122

123 Untersuchung des Ursprungs von Schmerz, Irritation und Eingewachsenen Haaren nach Epilierung und Rasur Dr. rer. nat. Marta Bertolini M. Sc. Jennifer Gherardini Frau Angelina Klemczak (BTA) Prof. Dr. med. Ralf Paus In diesem Projekt untersuchen wir die Effekte von Epilierung und Rasur auf den Haarfollikel, die perifollikuläre Epidermis und Dermis. Insbesondere analysieren wir hierbei die Proliferation und Apoptose von Haarfollikel-Keratinozyten um den Haarzyklus beurteilen zu können, sowie weitergehend die Haarfollikel-Pigmentierung, Aufrechterhaltung vom Haarfollikel-Immunprivileg und Haarfollikel- Entzündung. Zeitgleich untersuchen wir morphologische Veränderungen hinsichtlich Proliferation und Apoptose von epidermalen Keratinozyten des oberen Haar-Kanals nach Epilierung und Rasur. Darüberhinaus planen wir die Entzündung von Haarfollikel, Epidermis und Dermis mit der Ausschüttung von Neuromediatoren und der Expression der entsprechenden Rezeptoren zu korrelieren. Einfluss von myelinisierten und nicht-myelinisierten sensorischen Nervenfasern in re-innervierter humaner Haut auf die Ausreifung von Mastzellen aus Mastzell-Vorläufer-Zellen Dr. rer. nat. Jérémy Chéret Dr. rer. nat. Leslie Ponce Dr. rer. nat. Marta Bertolini Prof. Dr. med. Ralf Paus Mastzellen in der Haut sind häufig in engem Kontakt mit Nervenfasern, welche in muriner Haut die Mastzellreifung induzieren können. Allerdings ist bisher unbekannt, ob dieses auch in humaner Haut der Fall ist. Um dies zu untersuchen reinnervieren wir derzeit organkultivierte humane Kopfhaut mittels eines Haut-Re-Innervations-Modell (mit primären Ratten-Spinalganglien). Hierbei fokussieren wir uns auf immunhistochemisch nachweisbare Ratten-spezifische Nervenfasern (pgp9.5+/ratmbp+), die in engem Kontakt mit tryptase+ und/oder c-kit+ Mastzellen sind und vergleichen re-innervierte Haut mit einer Kontrollgruppe über 5, 11 und 17 Tage in Organkultur. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Nummer der myelinisierten und nicht-myelinisierten Ratten-Nervenfasern (MBP+) während 123

124 der Organkultur stetig ansteigt, beginnend an den Haarfollikeln, dann in der Umgebung von Mastzellen und der Epidermis (die nach 11 Tagen vollständig re-innerviert erscheint). c-kit+ oder tryptase+ Mastzellen waren vorzugsweise berührt von myelinisierten Fasern, dessen Anzahl zu allen Zeitpunken in reinnervierter Haut im Vergleich zu nicht-re-innervierter Haut signifikant erhöht war. Die Mastzell-Degranulationsrate war hiervon aber nicht beeinflusst. Im Laufe der Zeit stieg die Anzahl an c-kit+/tryptase+ Zellen weiter an, was einen Reifungsprozess in situ aus bereits vorhandenen c- Kit+/tryptase- Mastzell-Vorläuferzellen vermuten lässt. Interessanterweise Doppelfärbung für MCs (c-kit / Tryptase) und MBP zeigte die Existenz eines "käfigartige Struktur" aus myelinierter Ratten (MBP +) Nervenfasern, die sich um die menschliche Haut MCs ex vivo gebildet hatte. Darüber hinaus waren diese Nervenfasern positiv für die klassischen sensorischen Neuropeptiden, CGRP und VIP sowie für NGF, welche Liganden für Rezeptoren die menschliche Haut MCs exprimieren. Die Wirkung der Reinnervation auf Mastzell-Überleben/Proliferation, Nervenfaser-Neuropeptide- Expressionsprofile und die zugrundeliegenden Mechanismen werden aktuell noch untersucht. Die bisherigen Ergebnisse deuten aber darauf hin, dass genauso wie in der Maus in vivo die Reinnervation von humaner Haut die Mastzell-Reifung (und möglicherweise auch das Mastzellüberleben) fördert. Diese präliminieren Daten deuten darauf hin, dass die direkte Interaktionen von MBP + sensorischen Nervenfasern mit MCs und / oder die Freisetzung von Neuropeptiden aus den neu gebildeten sensorischen Nervenfasern zusammenarbeiten um MC Homöostase in der menschlichen Haut zu erhalten. Insgesamt ist davon auszugehen, dass der Innervationsstatus humaner Haut höchstwahrscheinlich auch Mastzell-abhängige humane Haut Physiologie und Pathophysiologie beeinflusst. Beispielweise, ob intrakutanem MC-Nervenfaser Kontakte durch neurogene Entzündung oder MCabhängige Pruritus gekennzeichnet, in deren Pathogenese der übermäßige Reifung von MCs von resident Progenitors in Dermatosen beteiligt sein könnten sind dysreguliert. Der aktuelle methodische Ansatz liefert ein leicht handhabbares, sehr elegantes System, um in gesunder humaner Haut Interaktionen zwischen dem peripheren Nerven-Immun-System zu untersuchen und zu manipulieren. 124

125 Das vasoaktive intestinale Peptide (VIP) als neuer, komplexer neuroendokriner Modulator der humanen Haarfollikel-Melanozyten-Biologie in situ Dr. rer. nat. Marta Bertolini Dr. rer. nat. Leslie Ponce Prof. Dr. med. Ralf Paus Das vasoaktiv intestinale Peptid (VIP) ist einer der wichtigsten immunoinhibitorischen Neuropeptide, freigesetzt durch perifollikuläre sensorische Nervenfasern. Dennoch ist seine Rolle in der menschlichen Haarfollikel (HF) Biologie bisher kaum verstanden. Um dies zu untersuchen, haben wir zunächst die VIP-Rezeptor-Expression untersucht und zeigten, dass VPAC1 und VPAC2 beide weit verbreitet im menschlichen Anagen-Haarbalb sind. Darüberhinaus untersuchten wir, ob VIP (10-7M) die menschliche HF Pigmentierung in situ und in vitro in isolierten menschlichen HF Melanozyten (HFMc) beeinflusst. Interessanterweise steigerte VIP in kultivierten menschlichen Kopfhaut HFs, die Anzahl der intraepithelialen c-kit+ HFMc in situ und auch die intrafollikuläre c-kit-transkription. Eine c- Kit/Gp100 Doppelimmunfärbung zeigte, dass die meisten dieser VIP-induzierten, c-kit+ HFMc unreife und/oder amelanotische HFMc sind. Interessanterweise erhöht VIP zwar die Gesamtzahl der gp100+, MITF+ oder p-mitf+ HFMc, hemmt aber leicht die Proliferation von HFMc in situ und auch in kultivierten HFMc. Darüberhinaus erhöht eine VIP-Behandlung signifikant die intrafollikuläre Melaninproduktion in situ und stimuliert die Melanogenese in isolierten HFMc. Auch wird in der Haarmatrix SCF auf Gen- und auf Proteinebene nach VIP-Behandlung herunterreguliert. Mikroarrays und qpcr- Analysen zeigten eine Hochregulation der Phosphodiesterase 4D7 Transkription in VIP-behandelten Kopfhaut HFs, was Auswirkungen von VIP auf den HFMc-cAMP-Spiegels vermuten lässt. Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass VIP als neuartiger, überraschend komplexer neuroendokriner Regulator der menschlichen HF-Pigmentierung agiert, auf den isolierte HFMc direkt reagieren können. Wir prüfen derzeit die Hypothese, dass VIP in erster Linie eine MITF abhängige Reifung von amelanotischen/unreifen (gp100-) HFMc induziert, wodurch die Kapazität zur Melanogenese der HF erhöht wird. 125

126 Gibt es Makrophagen-Vorläuferzellen in menschlicher Haut? M. Sc. Jennifer Gherardini Dr. rer. nat. Marta Bertolini Prof. Dr. med. Ralf Paus Neben Monozyten-abgeleiteten Makrophagen (MACs), halten die selbsterneuernden Gewebeansässigen Makrophagen (trmacs) die physiologische Nummer der intra-kutanen MACs in muriner Haut konstant. Bislang bleibt die Frage bezüglich der Existenz solcher trmacs in menschlicher Haut jedoch ungeklärt, ebenso wie dessen mögliche Stimulierung. Wir sind dieser Frage experimentell nachgegangen. Dies geschah mittels Organkultur von menschlicher Haut, welche mit Substanz P (SP)behandelt wurde. SP ist ein Neuropeptid, welches Entzündungen auslöst, um eine neurogene Entzündung der Haut zu imitieren. In Abwesenheit von künstlich durchbluteten Gefäßen, Knochenmark oder intraluminalen CD14+ Monozyten, erhöht SP die Anzahl CD68+ MACs in der menschlichen Dermis ex vivo deutlich. Darüber hinaus hemmt SP die MAC Apoptose nicht. Dies wurde mittels einer CD68/TUNEL Immun-Doppelfärbung gezeigt. Ebenfalls konnten kaum proliferierende CD68+ Zellen in der Test- oder Kontrollgruppe gefunden werden. Das zeigt nicht nur, dass neue MAC Zellen aus bereits in der menschlichen Haut bestehenden Zellen entstehen können, sonder auch dass die Proliferation von trmac sehr ungewöhnlich ist um neue CD86+ Zellen zu generieren. Interessanterweise wurde herausgefunden, dass CD34+ Zellen (MAC Vorgänger Zellen) in menschlicher Haut oftmals mit CD68+ Zellen in direktem Zell-Zell-Kontakt stehen, besonders wenn die Haut mit SP behandelt wurde. Deshalb prüfen wir momentan die Hypothese, ob menschliche trmac Hautzellen aus CD34+ Hautzellen entstehen und ob der Stimulus zur Differenzierung dabei von M-CSF und IL-34 ausgeht. Sind gamma delta T Zellen an humaner Haarfollikel Biologie und Pathobiologie beteiligt? Dr. rer. nat. Dr. med. Yohei Uchida Dr. rer. nat. Marta Bertolini Prof. Dr. med. Ralf Paus Gamma delta (γδ) T-Zellen regulieren den Haarfollikel- (HF) Zyklus und üben Stress auf die Kontrollfunktionen in muriner Haut aus. Bis jetzt, ist die Rolle in menschlicher Haut jedoch weigehend unbekannt. Nachdem wir sichergestellt haben, dass sich sowohl in als auch um HF in humaner Kopfhaut 126

127 sich γδ T-Zellen befinden, wurde untersucht wie sich die Isolierung von Vδ1+NKG2D+CD69- γδ T- Zellen der Dermis aus menschlicher Kopfhaut, auf menschliche HF ex vivo auswirkt. Trotz ihrer autologen Abstammung wurden co-kultivierte Vδ1+ T-Zellen aktiviert und zeigen deutliche Zytotoxizität gegen gestresste, jedoch nicht gegen nicht gestresste Haarfollikel aus der Kopfhaut (vergleichbar mit autologen CD8+ T-Zellen). Diese γδ T-Zellen induzieren HF Dystrophie, frühzeitiges voranschreiten des HF Zyklus und somit frühzeitiges Eintreten in die catagen-phase, die Überexpression des stress-induzierten NKG2D Liganden MICA durch das HF und ebenfalls das Versagen des Immun- Privilegs des Haarfollikels. Viele dieser Phänomene werden durch co-regulierende blockierende Antikörper gegen INFγ, CD1d oder MICA gehemmt. Demnach erkennen humane Vδ1+ T-Zellen wahrscheinlich gestresste Haarfollikel mittels dem von dem HF präsentierten Antigen CD1d. Daraufhin bindet MICA an NKG2D+ und INFγ wird ausgeschüttet. Diese Abfolge begünstigt HF Dystrophie und das frühzeitige Eintreten in die catagen- Phase des HF. Da diese Folge von Ereignissen die Alopezia Areata (AA) Pathogenese imitiert, haben wir die Rolle von γδ T-Zellen in AA ebenfalls untersucht. In der Tat konnte man unter dem Einfluss von NKG2D Infiltration und INFγ Überexpression Vδ+ T-Zellen in und um die HF beobachten. Vδ1+ T-Zellen wurden auch im Umfeld eines betroffenen HF eines menschlichen Xenotransplantats, auf SCID Mäusen, in welchen experimentell AA ausgelöst wurde. Diese Daten geben Grund zu der Annahme, dass dermale Vδ1+ T-Zellen in der menschlichen Haut der physiologischen Funktion von Stress-Fühlern und Wächtern dienen, welche pathobiologische Signifikanz in AA erlangt. Demnach kann die Detektion von höher NKG2D+ Vδ1+ T-Zellen Aktivität eine vielversprechende neue Zusatz Therapie für Alopezia areata sowie verwandte Autoimmunkrankheiten sein. Effekte von Cannabinoid Rezeptor 1 gekoppelten Signalen auf die Mitochondrien-Funktion von humaner Haut Dr. rer. nat. Majid Alam Dr. rer. nat Dr. med. Attila Olah Prof. Dr. med. Ralf Paus Aufgrund der kürzlichen Entdeckung von endogenen Cannabinoiden (z.b. AEA, 2-AG) und deren Rezeptoren werden Diskussionen über die Rolle des Cannabinoid-Systems unter physiologischen Bedingungen, als auch während verschiedenen Erkrankungen geführt. Derzeit ist bekannt, dass Cannabinoide als wichtige Botenstoffe in der Haut angesehen werden, allerdings ist deren genaue Rolle 127

128 bisher unbekannt. Zwei Rezeptoren für Endocannabinoide wurden beschrieben: CB1 (Cannabinoid Rezeptor 1) und CB2 (Cannabinoid Rezeptor 2). CB1 Rezeptoren werden in peripheren Organen exprimiert, mit höchster Expression im Hoden und in der Haut (überwiegend in Keratinozyten). Kürzlich wurde gefunden, dass die mitochondriale ROS-Produktion wichtig für die Differenzierung der Epidermis erscheint. Darüberhinaus wurde für mitochondriell expressten CB1 gezeigt, dass es die Mitochondrien-Atmung in hippocampalen Neuronen reduziert. Darauf aufbauend stellten wir die Hypothese, dass CB1 auch in ähnlicher Art und Weise in humaner Haut funktioniert. Wir fanden, dass eine Zelllinie humaner Keratinozyten CB1 exprimiert. Es konnte mittels Haut-Organkultur gezeigt werden, dass Hautproben, die mit AM251, einem CB1-Antagonist, behandelt wurden, nach 24h eine signifikant erhöhte Aktivität vom Komplex I der mitochondrialen Atemkette aufweisen. Darüberhinaus war auch die Aktivität von Komplex II-IV signifikant erhöht. Weitergehende Studien sind nötig, um festzustellen, ob CB1 Signalwege die zelluläre Hitzeproduktion erhöhen (Messung mittels Kalorimetrie) um festzustellen, ob CB1 einen wichtigen Regulator der Mitochondrien-Funktion in menschlicher Haut darstellt. CD73 und CD39: Immun-hemmenden Ecto-Enzyme als neue Regulatoren der menschlichen Haarwuchs Dr. rer. nat. Marta Bertolini Dr. rer. nat. Leslie Ponce Prof. Dr. med. Ralf Paus Die Immun-hemmende Oberfläche Ecto-Enzyme, CD39 (ectonucleoside Triphosphat diphosphohydrolase 1) und CD73 (Ecto-5'-nucleotidase) sind verantwortlich für die Dephosphorylierung von ATP zu AMP oder für die Umwandlung von AMP in Adenosin, jeweils, und sind bekannt für ihre Rolle in die Aufrechterhaltung von Immunprivileg (IP). Da Adenosin zuvor berichtet worden, das Haarwachstum in der Maus vibrissae und menschlichen Kopfhaut Haarfollikel (HFS) zu fördern und dass HFs IP genießen, haben wir hier zum ersten Mal untersucht, ob diese Ecto-Enzyme eine Rolle in der Haarbiologie spielen. Um diese Hypothese aufschließen, intrafollikulären CD73-Expression wurde untersucht durch Immunhistologie und in situ-hybridisierung sowie durch Hemmung und CD73-silencing in microdissected, organ-kultivierten menschlichen Kopfhaut HFs. Erstens haben wir die Expression von CD39 und CD73 in humanen Kopfhaut HFs charakterisieren. CD73 und CD39-Protein sind in der HF Mesenchym, z.b. Bindegewebsscheide (CTS) und in der Haarpapille der anagen VI HFs, nämlich durch 128

129 endotheliale und Immunzellen stark exprimiert. Interessanterweise sind CD73-Protein und mrna (in situ Hybridisierung) auch in dem HF-Epithel exprimiert, besonders in der inneren Wurzelscheide (IRS), wobei CD73 mit CK74 co-lokalisiert, einschließlich prominent CD73-Expression durch die geheimnisvolle "Flügel-Zellen" (winged cells) der Huxley Schicht des IRS. Noch, keiner dieser Orte korreliert mit klassischen Stellen von intrafollicuar IP. Außerdem, beobachteten wir eine Hochregulation von CD73 Transkripts in catagen HFs im Vergleich zu Anagen HFs. Da CD73 und CD39 Transkription steigt deutlich während der Apoptose-driven catagen Entwicklung, untersuchten wir, als nächstes, ob der CD73 spezifischer Antagonist, Adenosin 5 '- (α, β-methylen) diphosphat (APCP), Auswirkungen auf die menschliche Haarwachstum ex vivo zeigt. HF-Behandlung mit dem CD73-spezifischen Antagonisten, Adenosin-5 '- (α, β-methylen) diphosphat (APCP) hat die Haarschaftproduktion stark verhindert und hat catagen in organ kultivierten menschlichen Kopfhaut anagen HFs frühzeitig induziert. Interessanterweise, dieser Effekt ist abhängig von Patienten und Konzentrationen welche variiert von 25 um bis 100 um. Zusätzlich HFs, die reduzierte Verlängerung nach der Behandlung mit APCP zeigte, zeigte ebenfalls verringert Adenosin-Konzentration (0,1-0,2 um) in dem Medium, was darauf hindeutet, dass die APCP abhängige Verlängerungshemmung von einer Reduktion der Adenosinproduktion durch CD73 führen kann. Außerdem, Haarschaft Produktion und catagen Transition waren von der CD73-silencing im Mesenchym unbeeinflusst, die faszinierende Konzept was darauf hindeutet, dass nur die intrafollikulären CD73 Aktivität assoziiert mit HF Epithel funktionell für Menschenhaarwachstumskontrolle wichtig ist. Damit unsere Studie zeigt CD73-Aktivität als neuartige endogener Regulator des menschlichen Haarwachstums, höchstwahrscheinlich durch die Regulation von der Produktion von Anagen-Verlängerung Adenosin innerhalb des HF-Epithel. Daher verdient CD73 als ein neues therapeutisches Ziel bei der Behandlung von menschlichen Haaren Wachstumsstörungen, erkundet zu werden, z.b. durch die topische Anwendung von CD73-Inhibitoren als Kandidat anti-hirsutismus Mittel. 129

130 Das Wachstumshormon -induzierten Signal: Ein neue, intrafollikulären neuroendokrinen Kontrolle des menschlichen Haarwuchs Dr. rer. nat. Majid Alam B. Sc. Diana Alexandra Below Dr. rer. nat. Marta Bertolini Prof. Dr. med. Ralf Paus Wachstumshormon (GH) und die Aktivierung seines Rezeptors (GHR) fordert Zellwachstums, Proliferation und Differenzierung entweder direkt oder über IGF-1-Induktion. Obwohl klinische Studien vorschlagen, dass die menschliche Haarfollikel (HFS) GH-reagierend sein kann, ist es nicht bekannt, ob GH eine Funktion in menschlichen HF Biologie durchführt. Um dies zu erforschen, wir haben die Expression von GH, GHR und Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH), die hypothalamische Neurohormon welche die hypophyse GH-Expression stimuliert und freigesetzt, in menschlichen Kopfhaut HFs. Bisher haben wir GH, GHR und GHRH-Proteinexpression in den ORS von menschlicher Anagen VI HFs sowie in der Talgdrüse Epithel detektiert. qrt-pcr-analyse ergab, dass die menschliche Kopfhaut HFs auch GH und GHR-mRNA expremieren, was unterstutzt die Theorie das menschliche HFs sind eine extrapituitary Quelle der GH-Produktion. qrt-pcr-analyse zeigte, dass GHR Transkription während HF Regressions abnimmt (catagen HFs), während der Pegel des GH-inhibierende Hormon, Somatostatin (SST), erhöht wurde. Rekombinantes hgh (rgh, ng / ml) induzierte vorzeitige catagen Entwicklung ex vivo in weiblichen microdissected HFs, zusammen mit einer signifikante Erhöhung der intrafollikulären IGF-1 und TGFβ2 Protein Immunoreaktivität. qrt-pcr-analyse zeigte, dass hgh (300 ng / ml) behandelt HFs reduzierte Transkriptniveaus von GHRH, GHR und SST, während GH und IGF-1-mRNA-Spiegel relativ unverändert waren. Dies deutet darauf hin, dass die catagen fördernde Wirkung von GH auf die menschliche HFs sind eher IGF-1 unabhängig. Interessanterweise Kopfhaut HFs Stimulation mit GHRH (300 ng / ml) ex vivo hochreguliert GH Transkription, was unterstutz die Idee das die Transkription von GH tatsächlich intra-follikeln geschieht (z.b. über GHRH). Während wir noch untersuchen, wie GHR HFs ex vivo auf Haarbiologie in der menschlichen auswirkt, unsere Studie zeigt bereits, dass GHR-vermittelten Signal die aus intra-follikeln erzeugt GH kommt, eine großer Neue neuroendokrinen Regulator der menschlichen Haarwuchs ist. 130

131 Beurteilung der Wirkung von einen pflanzenbasiert Extrakt auf der Kopfhaut Haarfollikel (HFS) durch klassische Philpott Assay Dr. rer. nat. Leslie Ponce Dr. rer. nat. Majid Alam Dr. rer. nat. Marta Bertolini Prof. Dr. med. Ralf Paus In dieser Studie haben wir die Auswirkungen der pflanzenbasiert Extrakt auf der Kopfhaut Haarfollikel (HFS) durch klassischen Philpott-Test geprüft. Um dies zu erforschen, menschliche Haarfollikel sind mit verschiedene konzentrationen von dem Extrakt kultiviert worden und Immuno- Morphometrie, Immunfärbung und LDH Zytotoxizitätstest wurden durchgeführt. Parameter wie Haarverlängerung, Pigmentierung durch Masson-Fontana, Proliferation und Apoptosis durch Ki67/TUNEL staining, hair cycle staging beobachtet wurden. Als Mitochondrien treibt viele Stoffwechselreaktionen in welche ATP hergestellt wird, dann haben wir Änderungen in den Mitochondrien durch die Expression von mitochondrialen-kodierten Untereinheit 1 von Cytochrom-c-Oxidase (MTCO1) auf Proteinebene quantifiziert. Um den Auswirkung von der pflanzenbasiert Extrakt auf den Haarzyklus weiter zu erforschen, überprüften wir TGFβ2 und IGF1 Expression, catagen und anagen- Induktor, jeweils. Als nächstes untersuchten wir die Wirkung von dem Extrakt im HF- Stammzellpopulation (Vorläuferzellen) durch die Expression von CK15. Schließlich haben wir untersucht, zytotoxische Wirkung in HFs, indem die Konzentration von LDH in das Medium quantifiziert wird. Als letztes haben wir einen Microarray-Test durchführt, um die Gene zu identifizieren, welche die Extrakt-abhängige Modifikation verursacht. 131

132 7 Experimental Dermatology Experimental Dermatology ist das offizielle Journal der folgenden Gesellschaften: European Immunodermatology Society, Australasian Hair and Wool Research Society, Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung, European Hidradenitis Suppurativa Foundation e. V. und Hidradenitis Suppurativa Foundation (USA), Inc. Herausgeber: Thomas Luger und Ralf Paus Stellvertretende Herausgeber: Tamás Biró, Debrecen, Hungary Markus Böhm, Münster, Germany Karin Loser (ADF), Münster, Germany Maksim Plikus, Irvine, CA, USA 132