Welche Fragen hat der Arzt an eine Untersuchung?

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1 38. Basler Fortbildungskurs Labmed Schweiz 9. November 213, Basel Die Sprache des Blutes bei Tumorerkrankungen Petra Stieber Onkologische Labordiagnostik, München Welche Fragen hat der Arzt an eine Untersuchung? 1

2 Welche Fragen hat der Patient an den Arzt? Patient: Habe ich Krebs??????? 2

3 Arzt: Haben Sie Beschwerden??????? Arzt: Haben Sie Beschwerden? nein ja 3

4 Arzt: Haben Sie Beschwerden? Screening nein ja (Differential)diagnose Was braucht der Arzt um eine sichere Diagnose stellen zuu können? 4

5 1 % Sensitivität = kein falsch negatives Ergebnis 1 % Spezifität = kein falsch positives Ergebnis 5

6 1 % Spezifität * Ein Tumormarker dürfte nur von Karzinomen freigesetzt werden 1 % Spezifität Ein Tumormarker dürfte nur von Karzinomen freigesetzt werden Ein Tumormarker müsste die Lokalisation des Karzinoms angeben 6

7 Idealvorstellung eines Analyten Richtig negativ 1% Richtig positiv 1% Gesund Tumorkrank Das wäre ein Tumormarker 7

8 Die Realität Gesund Tumorkrank Arzt: Tumormarker sind unspezifisch 8

9 Stimmt! Die bis heute verfügbaren onkologischen Biomarker kommen bei jedem Menschen im Blut vor, d.h. es gibt derzeit keinen tumorspezifischen Biomarker Screening Auf eine bestimmte Krankheit gerichtete diagnostische Maßnahme (Test) mit dem Ziel, symptomlose Krankheitsträger (möglichst im Frühstadium) zu erkennen und sie einer wirksamen Behandlung zu unterziehen 9

10 Erst schauen wir mal, dann sehen wir schon... Screening Frau CEA, AFP, CA 19-9, CA 72-4, CA 125, CA 15-3, CYFRA 21-1, NSE, ßHCG, Screening Mann CEA, AFP, CA 19-9, CA 72-4, CA 125, CA 15-3, CYFRA 21-1, NSE, ßHCG, PSA 1

11 Hinterläßt ein Karzinom Spuren im Blut? Sensitivität von CA 125 beim Ovarialkarzinom in Abhängigkeit des Stadiums (Primärdiagnose) Spezifität 95 % vs. benigne gyn. Erkrankungen 1 Sensitivität [%] Primärdiagnose FIGO I FIGO II FIGO III FIGO IV cut off: CA U/ml 11

12 CA 125 bei verschiedenen Erkrankungen 1 [%] 8 gesund (n=3) benigne Erkrankungen (n=1249) Karzinome (n=124) 25 U/ml <1 1-<2 2-<3 3-<4 4-<5 5<-75 75<-1 1<-15 15<-2 2<-25 25<-5 5<-1 1<-25 25<-5 5<-1 1-<25 25-<5 >5 [U/ml] Tumorspezifität > 99% CEA: > 2 ng/ml CA 19-9: > 1 U/ml AFP: > 1 ng/ml CA 125: > 1 U/ml CA 15-3: > 1 U/ml CA 72-4: > 1 U/ml CYFRA21-1: > 2 ng/ml SCC: > 1 ng/ml NSE: > 5 ng/ml ProGRP: > 2 pg/ml S1: > 1 ng/ml PSA: > 5 ng/ml 12

13 Die diagnostische Bedeutung von onkologischen Biomarkern liegt in der Quantität eines Biomarkers CA 125 bei verschiedenen Erkrankungen 1 [%] 8 gesund (n=3) benigne Erkrankungen (n=1249) Karzinome (n=124) Cut off <1 1-<2 2-<3 3-<4 4-<5 5<-75 75<-1 1<-15 15<-2 2<-25 25<-5 5<-1 1<-25 25<-5 5<-1 1-<25 25-<5 >5 [U/ml] 13

14 > Cut off cave! CEA [%] > cut off bei Karzinomen 1 [%] Lunge Mamma Ovar Zervix Corpus/Uterus Kolorektal Galle Hepatozell. Magen Pankreas Harnblase Niere Prostata HNO-TU cut off CEA: 3 ng/ml 14

15 CA 19-9 [%] > cut off bei Karzinomen 1 [%] Lunge Mamma Ovar Zervix Corpus/Uterus Kolorektal Galle Hepatozell. Magen Pankreas Harnblase Niere Prostata HNO-TU cut off CA 19-9: 37 U/ml CA 125 [%] > cut off bei Karzinomen 1 [%] Lunge Mamma Ovar Zervix Corpus/Uterus Kolorektal Galle Hepatozell. Magen Pankreas Harnblase Niere Prostata HNO-TU cut off CA 125: 35 U/ml 15

16 CA 15-3 [%] > cut off bei Karzinomen 1 [%] Lunge Brust Ovar Cervix Corpus/Uterus Colorectal Gallenblase Leber Magen Pankreas Blase Niere Prostata HNO-TU cut off CA 15-3: 28 U/ml Ein Karzinom setzt viele verschiedene Marker frei, es handelt sich um ein Freisetzungsmuster 16

17 Biomarker beim Lungenkarzinom > 95% Perzentile gesunder Kontrollpersonen 1 [%] CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCCA ProGRP CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCCA ProGRP marker CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCCA ProGRP cut off 2.3 ng/ml 28.4 U/ml 5.9 U/ml 31.5 U/ml 23.1 U/ml 1.3 ng/ml 2. ng/ml 1.5 ng/ml 3. pg/ml Biomarker beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) Operables Stadium I-IIIA > 95% Perzentile gesunder Kontrollpersonen 1 [%] CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCCA ProGRP CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCCA ProGRP marker CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCCA ProGRP cut off 2.3 ng/ml 28.4 U/ml 5.9 U/ml 31.5 U/ml 23.1 U/ml 1.3 ng/ml 2. ng/ml 1.5 ng/ml 3. pg/ml 17

18 Biomarker beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) Operables Stadium Limited Disease > 95% Perzentile gesunder Kontrollpersonen 1 [%] CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCC ProGRP CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCC ProGRP marker CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCC ProGRP cut off 2.3 ng/ml 28.4 U/ml 5.9 U/ml 31.5 U/ml 23.1 U/ml 1.3 ng/ml 2. ng/ml 1.5 ng/ml 3. pg/ml > Cut off cave? < Cut off.alles bestens? 18

19 CEA [%] < cut off bei Karzinomen 1 [%] richtig positiv cut off: CEA 3 ng/ml Lunge Mamma Ovar Zervix Corpus/Uterus Kolorektal Galle Hepatozell. Magen Pankreas Harnblase falsch negativ Niere Prostata HNO-TU CA 19-9 [%] < cut off bei Karzinomen 1 [%] richtig positiv cut off: CA U/ml Lunge Mamma Ovar Zervix Corpus/Uterus Kolorektal Galle Hepatozell. Magen Pankreas Harnblase Niere Prostata HNO-TU falsch negativ 19

20 CA 125 [%] < cut off bei Karzinomen 1 [%] cut off: CA U/ml falsch negativ Lunge Mamma Ovar Zervix Corpus/Uterus Kolorektal Galle Hepatozell. Magen Pankreas Harnblase Niere Prostata richtig positiv HNO-TU CA 15-3 [%] < cut off bei Karzinomen 1 [%] True positive cut off: CA U/ml Lunge Brust Ovar Cervix Corpus/Uterus Colorectal Gallenblase Leber Magen Pankreas Blase Niere Prostata ENT-TU False negative 2

21 > Cut off!!! < Cut off.no cancer Onkologische Biomarker...sind für den individuellen Patienten nicht automatisch normal, wenn die Werte innerhalb des Referenzbereichs liegen 21

22 Onkologische Biomarker...sind für den individuellen Patienten nicht automatisch unnormal, wenn die Werte oberhalb des Referenzbereichs liegen Problem besteht in der Überlappung der Werte von Gesunden und Tumorpatienten 22

23 Bzw. in der Unkenntnis der gesunden Werte von Kranken Arzt: Tumormarker bringen nichts in der Screeningsituation 23

24 Grundlegende Betrachtungen zu Screeningtesten Zusammenfassung Screening bei einer Inzidenz von 1/1 Sens Spez PPV NPV ohne,1% 99,9% Bsp 1 9% 95% 1,8% 99,9% Bsp 2 99% 2%,1% 99,99% Bsp 3 5% 99% 4,8% 99,9% Bsp 4 2% 99,995% 8% 99,9% 24

25 HOW S YOUR PSA? Fallbespiel 1 Fallbeispiel Ein beschwerdefreier 56-jähriger Patient kommt zur Prostatakarzinom-Vorsorge in Abständen von einem Jahr in Ihre Praxis. Bei der diesjährigen Kontrolle stellen Sie eine Zunahme der PSA-Konzentration von 1.7 ng/ml auf jetzt 3.5 ng/ml fest. Der Tastbefund ist unauffällig, die Prostata nicht vergrößert. Wie gehen Sie weiter vor? 25

26 Arzt: Haben Sie Beschwerden? Screening nein ja (Differential)diagnose Ein Karzinom wächst - bis es durch Beschwerden oder Bildgebung entdeckt wird 26

27 CA 19-9 > 1 [value/cut off] 1 1,1 Gesund (N=336) Pankreaskarzinom (N=277) cut off (Median gesunder Kontrollpersonen.): CA U/ml CA125 >1 [U/ml] Gesunde Frauen (N=19) ben. gyn. Erkrankungen (N=396) Borderline Tumore (N=16) Ovarialkarzinom (N=13) 27

28 Beurteilung von CEA anhand eines Einzelwertes > 1 CEA [ng/ml] Referenzbereich CEA <3 ng/ml 1,1 gesund SCLC LD SCLC ED Median: 1,2 3,2 4, ng/ml Beurteilung von CA 125 anhand eines Einzelwertes > 1 CA125 [U/ml] Referenzbereich CA125 <13,5 U/ml 1 gesund FIGO I FIGO II FIGO III FIGO IV Median: U/ml 28

29 Beurteilung von HE4 anhand eines Einzelwertes > 1 HE4 [pm] 1 1 Referenzbereich HE4 <4.4pM 1 1 gesund FIGO I FIGO II FIGO III FIGO IV Median: pm Beurteilung von ProGRP anhand eines Einzelwertes > 1 ProGRP [pg/ml] Referenzbereich ProGRP <3 pg/ml 1 gesund SCLC LD SCLC ED Median: 2,9 7,4 424 pg/ml 29

30 Krebs ist eine Entwicklung - kein punktuelles Geschehen Tumorspezifität > 99% CEA: > 2 ng/ml CA 19-9: > 1 U/ml AFP: > 1 ng/ml CA 125: > 1 U/ml CA 15-3: > 1 U/ml CA 72-4: > 1 U/ml CYFRA21-1: > 2 ng/ml SCC: > 1 ng/ml NSE: > 5 ng/ml ProGRP: > 2 pg/ml S1: > 1 ng/ml PSA: > 5 ng/ml 3

31 Freisetzung von Biomarkern bei verschiedenen Karzinomen HE4 HER2/neu ProGRP SCCA NSE CYFRA 21-1 CA 15-3 CA 125 CA 72-4 CA 19-9 AFP CEA CRC Pankreas Magen Leber Brust Ovar cervix Freisetzung [%] > cut off NSCLC SCLC marker CEA AFP CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCC ProGRP HER2/neu HE4 cut off 3 ng/ml 15 ng/ml 35 U/ml 3 U/ml 35 U/ml 3 U/ml 3 ng/ml 2 ng/ml 2 ng/ml 3 pg/ml 14 ng/ml 7 pm Petra Stieber, München, 213 Hohe Freisetzung von Biomarkern bei verschiedenen Karzinomen Freisetzung [%] > 1x cut off CRC Pankreas Magen Leber Brust Ovar cervix NSCLC SCLC HE4 HER2/neu ProGRP SCC NSE CYFRA 21-1 CA 15-3 CA 125 CA 72-4 CA 19-9 AFP CEA marker CEA AFP CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCC ProGRP HER2/neu HE4 cut off 3 ng/ml 15 ng/ml 35 U/ml 3 U/ml 35 U/ml 3 U/ml 3 ng/ml 2 ng/ml 2 ng/ml 3 pg/ml 14 ng/ml 7 pm Petra Stieber, München,

32 Sehr hohe Freisetzung von Biomarkern bei verschiedenen Karzinomen Freisetzung [%] >1x cut off HE4 HER2/neu ProGRP SCC NSE CYFRA 21-1 CA 15-3 CA 125 CA 72-4 CA 19-9 AFP CEA CRC Pankreas Magen HCC Mamma Ovar Zervix NSCLC SCLC marker CEA AFP CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCC ProGRP HER2/neu HE4 cut off 3 ng/ml 15 ng/ml 35 U/ml 3 U/ml 35 U/ml 3 U/ml 3 ng/ml 2 ng/ml 2 ng/ml 3 pg/ml 14 ng/ml 7 pm Petra Stieber, München, 213 Extreme Freisetzung von Biomarkern bei verschiedenen Karzinomen Freisetzung [%] >1x cut off HE4 HER2/neu ProGRP SCC NSE CYFRA 21-1 CA 15-3 CA125 CA 72-4 CA 19-9 AFP CEA CRC Pankreas Magen HCC Mamma Ovar Zervix NSCLC SCLC marker CEA AFP CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCC ProGRP HER2/neu HE4 cut off 3 ng/ml 15 ng/ml 35 U/ml 3 U/ml 35 U/ml 3 U/ml 3 ng/ml 2 ng/ml 2 ng/ml 3 pg/ml 14 ng/ml 7 pm Petra Stieber, München,

33 Gute Einzelmarker Werteverteilung [%] von AFP > cut off bei Karzinomen 1 [%] ,5 2, Lunge Mamma Ovar Zervix Corpus/Uterus Kolorektal Galle Hepatozell. Magen Pankreas Harnblase Niere Prostata HNO-TU cut off AFP: 15 ng/ml 33

34 Verteilung von ProGRP bei verschiedenen Karzinomen 1 [%] <5 1-<2 3-<5 1- <2 5- <1 >5 [pg/l] SCLC (n=12) NSCLC (n=466) Harnblasen-Ca (n=34) PC (n=51) Pankreas-Ca (n=51) Mamma-Ca (n=53) Ovarial-Ca (n=5) HCC (n=5) Colon-/Rektum-Ca (n=47) Magen-Ca (n=51) Werteverteilung HER2/neu metastasierte Karzinome 1 [%] Mamma-Ca ( N=143) Bronchial-Ca (n=4) Ovarial-Ca (n=3) Pankreas-Ca (n=23) Rektum-Ca (n=32) Kolon-Ca (n=22) Magen-Ca (n=9) Nieren-Ca (n=7) <=4 <=8 <=12 <=16 <=2 <=3 <=4 <=75 <=25 >5 HER2/neu [ng/ml] 34

35 CUP Arzt: Tumormarker sind manchmal hilfreich in der Diagnosefindung 35

36 Diagnosefindung durch Biomarker Ist die Kombination von Biomarkern zur Steigerung der diagnostischen Aussage hilfreich? Beispiel: Ovarialkarzinom 36

37 Freisetzung von Biomarkern beim Ovarialkarzinom Freisetzung > 95te Perzentile gesunder Kontrollpersonen 1 [%] CEA CA 19-9 CA 125 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCCA ProGRP HER2/neu HE4 HE4 CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA 21-1 NSE SCCA ProGRP HER2/neu HE4 Marker CEA CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 CYFRA21-1 NSE SCCA ProGRP HER2/neu HE4 cut off 2,3 ng/ml 28,4 U/ml 5,9 U/ml 31,5 U/ml 23,1 U/ml 1,3 ng/ml 2, ng/ml 1,5 ng/ml 3, pg/ml 14 ng/ml 7 pm CA125 > 5 [U/ml] Gesunde Frauen ben. gyn. Erkrankungen (N=396) Borderline Tumore (N=16) Ovarialkarzinom (N=13) 37

38 CA125 > 1 [U/ml] Gesunde Frauen (N=19) ben. gyn. Erkrankungen. (N=396) Borderline Tumore (N=16) Ovarialkarzinom (N=13) HE4 > 5 [pm] Gesunde Frauen (N=19) ben. gyn. Erkrankungen (N=396) Borderline Tumore (N=16) Ovarialkarzinom (N=13) 38

39 HE4 > 1 [pm] Gesunde Frauen (N=19) ben. gyn. Erkrankungen (N=396) Borderline Tumore (N=16) Ovarialkarzinom (N=13) CA125 und HE4 > 4 [valuet/cut-off] Gesunde Frauen (N=19) ben. gyn. Erkrankungen (N=396) Borderline Tumore (N=16) Ovarialkarzinom (N=13) Cut-off (Median gesunder Frauen): CA U/ml; HE pm 39

40 Sensitivität von HE4, CA 125 und ROMA Score Ben. Gyn. Erkrankungen vs. LMP und Ovarialkarzinom nach Stadium Spezifität 75% 1 [%] Ovarialkarzinom + LMP Stage I Stage II Stage III Stage IV 2 HE4 CA 125 ROMA Sensitivität von HE4, CA 125 und ROMA Score Ben. Gyn. Erkrankungen vs. LMP und Ovarialkarzinom nach Stadium Spezifität 95% 1 [%] Ovarialkarzinom + LMP Stage I Stage II Stage III Stage IV 2 HE4 CA 125 ROMA 4

41 Sensitivität von HE4, CA 125 und ROMA Score Ben. Gyn. Erkrankungen vs. LMP und Ovarialkarzinom nach Stadium Spezifität 95% 1 [%] Ovarialkarzinom + LMP Stage I Stage II Stage III Stage IV 2 HE4 CA 125 ROMA HE4 bei Frauen ohne Niereninsuffizienz 1 [%] 8 Gesunde Frauen (N=95) benigne nicht-gyn. Erkrankungen (N=11) benigne gyn. Erkrankungen (N=254) Karzinome ohne Ovarialkarzinom (N=182) Borderline TU (N=12) Ovarialkarzinom (N=88) <2 2-<3 3-<4 4-<5 5-<75 75-<1 1<-15 15<-2 2<-3 3<-4 4<-5 5<-75 75<-1 1-<25 25-<5 >5 [pm] 41

42 Der Verlauf beginnt vor der ersten Therapie. Marker Tumor Sinnvoller Einsatz von Tumormarkern CEA AFP CA19-9 CA72-4 CA 125 CA15-3 HER-2/ neu Kolon Pankreas Magen NSE Pro GRP Oesophagus HCC Gallenwege SCC CYFRA 21-1 HCG PSA Calcitonin Mamma Ovar Zervix Chorion Lunge SCLC Lunge NSCLC Keimzell Prostata Harnblase Schilddrüse C-Zell HNO-TU mal. Melanom CUP HTG S1 42

43 Mammakarzinom vor der ersten Therapie CEA 2,4 ng/ml CA ,1 U/ml CA 125 9,6 U/ml Interpretation: Die Tumormarker sind normal 43

44 Interpretation: Die Tumormarker sind normal? Die Realität Gesund Tumorkrank 44

45 Abnahme von CEA nach Primärtherapie beim Mammakarzinom 6 CEA [ng/ml] 5 4 Median 25%-75% Perzentile praeop N=146 postop N=871 praeop N=558 postop N=443 praeop N=457 postop N=42 praeop N=31 alle N N N 1 N 2 postop N=26 F. Ebeling et al, British Journal of Cancer, 22 Abnahme von CA 15-3 nach Primärtherapie beim Mammakarzinom CA 15-3 [U/mL] Median 25%-75% Perzentile preop N=146 postop N=74 preop N=558 postop N=362 preop N=457 postop N=355 preop N=31 all N N N 1 N 2 postop N=23 F. Ebeling et al, British Journal of Cancer, 22 45

46 Onkologische Biomarker...sind für den individuellen Patienten nicht automatisch normal, wenn die Werte innerhalb des Referenzbereichs liegen Mammakarzinom nach der Primärtherapie CEA 1, ng/ml CA 15-3 CA ,2 U/ml 7,4 U/ml 46

47 Interpretation: Die Tumormarker sind normal Was für den einzelnen Patienten normal ist, kann nur anhand der individuellen Basiswerte beurteilt werden 47

48 Die Realität Gesund Tumorkrank Die individuellen Basiswerte sind relevant, die 4 Wochen nach Ende der Primärtherapie sowie adjuvanter Chemo- u/o Strahlentherapie erreicht werden 48

49 Die Kinetik Die Beurteilung der Kinetik von Biomarkern ist nur unter Beibehaltung des gleichen Testes aussagekräftig 49

50 Plädoyer : Angabe des Testes (Befund und Arztbrief) z. B. CA 125: 15 U/ml (Abbott, AxSYM) 5

51 Plädoyer : Beibehaltung des Testes Bei mir wurde vor 9 Monaten VOR der BK- OP ein CA15-3 Wert von 28 gemessen und jetzt bei der Kontrolle nach Chemo und Bestrahlung ist der Wert 31. Ganz abgesehen von der Angst verstehe ich nicht, dass der Wert nachdem der Krebs raus ist nicht sinkt. 51

52 ...ich war vor 3 1/2 Jahren an Brustkrebs erkrankt...und habe nun eine Frage bezüglich Tumormarker an Sie. Es ist mir bewusst, dass es immer derselbe Test sein soll. Bis jetzt hat die Hausärztin die Tumormarker, ohne Angabe des Tests gemacht. Die Frauenärztin war bereit, den Test zu nennen, und habe dann bei ihr den Tumormarker bestimmen lassen. Die Werte waren, trotz zeitnah, viel niedriger als die von der Hausärztin. Ich würde jetzt bei der Frauenärztin die Tumormarker weiter bestimmen lassen, bin aber etwas verunsichert, wegen der unterschiedlichen Werte. Was würden Sie mir raten? Ein Tumor wächst 52

53 - bis zur Entdeckung des Rezidivs oder der Metastasen Häufige Aussage: Die Tumormarker waren bei Ihrem Tumor bei der Primärdiagnose normal, daher machen sie in der Nachsorge keinen Sinn.. 53

54 CEA [%] < cut off bei Karzinomen 1 [%] richtig positiv cut off: CEA 3 ng/ml Lunge Mamma Ovar Zervix Corpus/Uterus Kolorektal Galle falsch negativ Hepatozell. Magen Pankreas Harnblase Niere Prostata HNO-TU Onkologische Biomarker beim Mammakarzinom Primärdiagnose und Metastasierte Erkrankung Sensitivität [%] 1 8 Primärdiagnose Metastasiertes Stadium CEA CA 15-3 CEA or CA 15-3 CEA CA 15-3 CEA or CA

55 Aber: für die diagnostische Fähigkeit von Biomarkern in der Entdeckung einer Metastasierung ist unwichtig, ob der Primärtumor Tumormarker in das Blut freigesetzt hat! Nachsorge von Tumorerkrankungen 55

56 Ausgehend von den Basiswerten schreibt das Blut Geschichte, die individuelle Krankengeschichte eines jeden Patienten Munich Breast Cancer Follow up Care Trial Prospective, non randomized, single arm observation and intervention trial ( ) 56

57 1% Anstieg von CEA, CA 15-3, CA 125 oder HER-2/neu Primärttherapie 1% Anstieg: (reproduzierbar) Indikator für Metastasen [Wert/cut off*] 3 2 1% Anstieg 1 * cut-off = individueller Basiswert Individuelle Basiswerte: Wie sie 4 Wochen nach Ende der Primärtherapie erreicht werden Verlauf von CEA, CA 15-3 und CA 125 Datum CEA [ng/ml] ,2 Datum CA 15-3 [U/ml] , Datum CA 125 [U/ml] ,1 57

58 Verteilung der Individuellen Basiswerte Tumormarker 5% der Patienten Bereich 5% der Patienten > als CA 15-3 (U/ml) CEA (ng/ml) CA 125 (U/ml) Verlauf von CEA, CA 15-3 und CA 125 Datum CEA [ng/ml] , ,4 Datum CA 15-3 [U/ml] , ,5 Datum CA 125 [U/ml] , ,7 58

59 Verlauf von CEA, CA 15-3 und CA 125 Datum CEA [ng/ml] , , , Datum CA 15-3 [U/ml] , , ,5 Datum CA 125 [U/ml] , , ,9 Verlauf von CEA, CA 15-3 und CA 125 Datum CEA [ng/ml] , , , 1, CEA-3 [ng/ml] 1, 1, , Datum CA 15-3 [U/ml] , , ,5 Datum CA 125 [U/ml] , , ,9 CA 15-3 [U/ml] 1, 1, , CA 125 [U/ml] 1, 1,

60 Verlauf von CEA, CA 15-3 und CA 125 Datum CEA [ng/ml] , , , 1, CEA-3 [ng/ml] 1, 1, individ. Basiswert 1, Datum CA 15-3 [U/ml] , , ,5 Datum CA 125 [U/ml] , , ,9 CA 15-3 [U/ml] 1, 1, , CA 125 [U/ml] 1, 1, individ. Basiswert individ. Basiswert ind. Basiswert = Mittelwert der ersten 3 Werte nach Therapie Verlauf von CEA, CA 15-3 und CA 125 Datum CEA [ng/ml] , , , 1, CEA-3 [ng/ml] 1, 1, obere Normgrenze individ. Basiswert 1, Datum CA 15-3 [U/ml] , , ,5 Datum CA 125 [U/ml] , , ,9 CA 15-3 [U/ml] 1, 1, , CA 125 [U/ml] 1, 1, obere Normgrenze individ. Basiswert obere Normgrenze individ. Basiswert individuelle obere Normgrenze = 1% Anstieg vom Basiswert ind. Basiswert = Mittelwert der ersten 3 Werte nach Therapie 6

61 Graphischer Befundbericht tumorassoziierter Antigene CEA [ng/ml] 1, Patient II 1, , CA 15-3 [U/ml] 1, 1, , CA 125 [U/ml] 1, 1, HER2/neu [ng/ml] 1, 1, 1, Graphischer Befundbericht tumorassoziierter Antigene CEA [ng/ml] Patient III 1, 1, , CA 15-3 [U/ml] 1, 1, , CA 125 [U/ml] 1, HER2/neu [ng/ml] 1, , 1, 1,

62 Graphischer Befundbericht tumorassoziierter Antigene S.A., geb ; Mammakarzinom T1CNMG2 Graphischer Befundbericht tumorassoziierter Antigene M.R., geb ; Mammakarzinom T1N2MG3; Ovarialkarzinom T3BNMXG2 62

63 1, Graphischer Befundbericht tumorassoziierter Antigene S.H., geb ; Mammakarzinom T1NMG3; Ovarialkarzinom T3BNMXG3 CEA [ng/ml] 1, 1, , CA 15-3 [U/ml] 1, 1, 1, , CA 125 [U/ml] 1, 1, 1,

64 Graphischer Befundbericht tumorassoziierter Antigene 1, S.U., geb ; Mammakarzinom T2N2MG3; Ovarialkarzinom T3CN1MG3 CEA [ng/ml] 1, 1,, , CA 15-3 [U/ml] 1, 1, 1, , 1, 1, 1, 1, CA 125 [U/ml] Welcher Anstieg ist notwendig, um eine Tumorspezifität von > 99% zu erreichen: CEA 1% CA % CA % S-HER-2/neu 5% 64

65 Metastasen und Anstieg der Tumormarker (n=66) Welcher Marker steigt an? CA CEA 16 CA HER2 1 CA CEA 1 CA CA CEA + CA All 2 Lead time ist Vergangenheit 65

66 Brustkrebspatienten mit Metastasen entdeckt durch sensitive Ganzkörperbildgebung (N=31) Metastasen Lokalrezidiv* Ovarialkarzinom Magenkarzinom Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom Multiples Myelom Speicheldrüsenkarzinom PET-CT 23/24 2/2 2/2 /1 1/1 1/1 1/1 MRI 23/24 /2 1/2 /1 1/1 1/1 /1 *One patient had both a local recurrence and a secondary malignancy Überleben nach der 1. Metastasierung Oligometastasen (n=34) versus Multiple Metastasen (n=43) 1 8 TM-Anstieg bei 68% Medianes Überleben 111 Monate Survival(%) TM-Anstieg bei 83% Medianes Überleben 32 Monate Time from 1st MD (months) censored Oligomet multiple 66

67 Folge des Wartens auf Symptome: Verzögerte Behandlung verkürzt Überleben Brustkrebs Eine chronische Erkrankung 67

68 Blut Ein ganz besonderer Saft 68