Unser Stoffwechsel entwickelte sich in Notzeiten

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1 Unser Stoffwechsel entwickelte sich in Notzeiten Was sind die Ursachen einer Erkrankung, die in Not- und Hungerjahren nahezu verschwindet? Bei der Suche nach genetischen Besonderheiten in den Erbanlagen von Typ-2-Diabetikern bekommen die Forscher nicht nur Kenntnis von neuen, bisher unbekannten Regelmechanismen, die unseren Stoffwechsel beeinflussen, sondern auch Einblicke in das Erbe der Evolution.

2 Die Ursachen und der Verlauf einer Typ-2-Diabetes-Erkrankung (T2D) sind im Vergleich zu Typ-1-Diabetes (T1D) viel komplexer und unterschiedlicher [1]. Man kann sogar sagen: Kaum eine Erkrankung hat so heterogene Ursachen wie ein Typ- 2-Diabetes. Dabei sollte nicht unterschlagen werden, dass die Erkrankung in Hunger- und Notzeiten drastisch zurückgeht (siehe Abb. 1) bzw. verschwindet. Verschwinden dann allerdings die Lebensmittelrationierungen, tritt wieder vermehrt T2D auf. Man spricht daher von einer Wohlstandserkrankung obwohl es heutzutage nicht mehr unbedingt ein Zeichen von Wohlstand ist, sich sehr kalorienreich zu ernähren. Eine zu hohe Energiezufuhr vor allem durch zu fettreiche Ernährung, daraus folgend ein zu hohes Körpergewicht und Bewegungsarmut, führen zu der Glukosestoffwechselstörung T2D. Sie ist gekennzeichnet durch eine eingeschränkte Wirksamkeit des Insulins am Gewebe, d. h. eine geringere Empfindlichkeit der Körperzellen auf Insulin, nachfolgend eine gestörte Insulinsekretion durch die -Zellen der Bauchspeicheldrüse, die sich durch den ständigen Anreiz zur Insulinproduktion erschöpfen und eine Zunahme der körpereigenen Glukoseproduktion in der Leber. So viel zu den Symptomen. Aber welche biochemischen Mechanismen sorgen in unserem Körper dafür, dass es zu diesen Symptomen kommt? Oder anders ausgedrückt: Warum erkranken wir sehr wahrscheinlich nach langen Perioden mit Kalorienüberangebot und Bewegungsmangel an T2D? Wir sind nicht für ein Als im Verlauf der Evolution Homo sapiens auf Leben im ständigen Überfluss geschaffen Überleben kämpfen. Nahrung stand nicht immer diesem Erdball erschien, musste er hart um sein und nur selten in ausreichender Menge zur Verfügung. Für Fleischmahlzeiten musste er anstrengende Jagden veranstalten. Dabei war er allerdings so erfolgreich, dass laut William F. Allman das «Aussterben vieler eiszeitlicher Großsäuger im Gegensatz zu Rindern und anderen Haustieren» darauf zurückgeführt werden kann, dass die Menschen «das Gros dieser Tiere damals verspeist haben»[2]. Dabei wechselten kurze Zeiten relativ guter Nahrungsversorgung mit langen Hungerperioden ab. Menschen, deren Stoffwechsel auf eine optimale Ausnutzung zeitweilig zugeführter Proteine, Kohlenhydrate und 40

3 Todesfälle pro Einwohner ABBILDUNG. 1: Anzahl Todesfälle an Diabetes mellitus pro Männer (grüne Balken) bzw pro Frauen (blaue Balken) in England und Wales von Zur Erstellung der Abbildung wurden die Daten aus [6] entnommen. Fette ausgelegt war, hatten in harten Zeiten einen Überlebensvorteil. Bei Naturvölkern ist das heute nicht anders. Aber für einen Großteil der Bevölkerung in den westlichen Industrieländern haben sich Nahrungsbeschaffung und Lebensweise in den letzten 50 Jahren radikal verändert. Für Fleischmahlzeiten laufen wir vielleicht maximal 1 km zum nächsten Supermarkt oder in die Kantine. Mit harter Jagdarbeit hat dies nicht mehr viel zu tun. Wir sitzen die meiste Zeit bewegunglos vor dem Computer (von der Bewegung unserer Finger- und Handgelenke beim Tippen einmal abgesehen) und haben natürlich trotzdem Hunger, denn unser Gehirn braucht für seine Arbeit Glukose. «Bei erwachsenen Menschen benötigt das Gehirn 20 % des Ruheenergiebedarfs» [2]. Aber die Skelettmuskeln, die bewegen wir kaum noch die Gefahr für die Entwicklung einer Insulinresistenz ist gegeben. Diese Insulinresistenz der Muskelzellen entsteht wahrscheinlich durch ein Zusammenspiel von genetischen Typ-2-Diabetes: Ursachen und Vorbeugung 41

4 Faktoren und sekundären Resistenzmechanismen wie Übergewicht und eben mangelnde Muskelarbeit. Bei Insulinresistenz hilft Wie stark der Einfluss körperlicher Aktivität auf Bewegung die Entwicklung einer Insulinresistenz ist, belegen entsprechende Studien: Personen mit Insulinresistenz und/oder einer T2D-Erkrankung im Anfangsstadium reagieren bis zu 3 h nach oraler Zuführung von 100 g Glukose mit deutlich höheren Konzentrationen von Glukose und Insulin im Blutplasma als gesunde Vergleichspersonen [3]. Man spricht von einer gestörten Glukosetoleranz (IGT von engl.: impaired glucose tolerance). Absolvierten Personen mit einer IGT oder einem moderaten T2D an fünf Tagen pro Woche ein 40- bis 60-minütiges Joggingprogramm, besserten sich ihre Werte im Glukosetoleranztest nach 12 Monaten beträchtlich bzw. es wurden normale Werte erreicht [3]! Das «Diabetes-Gen» gibt MODY-Typen: monogene Diabetesformen es nicht Bei 2-5 % der Typ-2-Diabetiker manifestiert sich die Erkrankung nicht erst nach langen Jahren «diabetogenen» Lebensstils in vorgerücktem Alter, sondern schon vor dem 25. Lebensjahr. Man spricht von MODY von engl.: maturity-onset diabetes of young. Bei MODY-Erkrankungen handelt es sich im Gegensatz zu den anderen T2D-Formen nicht um ein Insulinresistenzsyndrom, sondern um Defekte der glukosestimulierten Insulinsekretion. Bei den Betroffenen liegen dominant vererbte Veränderungen von Genen vor, welche den Bauplan für einen Transkriptionsfaktor 1,einen Rezeptor oder ein Enzym tragen, die wichtige Aufgaben im Glukosestoffwechsel haben. Die Veränderungen können zu Einschränkung oder Verlust der Funktion führen. Welche Veränderungen dies sind, ist teilweise schon bekannt [4]. Es handelt sich um Mutationen in den Genen für Insulin, den Insulinrezeptor, das Enzym Glukokinase, welches für den Abbau der Glukose 2 sorgt, sowie 1 Zur Erklärung siehe Abschnitt «PPAR: eine Wirkung am Zellkern» im Artikel «Beeinflussung körpereigener Regulationsmechanismen zur Therapie von Typ- 2-Diabetes» auf S Zur Funktionsweise der Glukokinase siehe auch S

5 TABELLE 1: Bekannte Genveränderungen beim dominant vererbten Typ-2-Diabetes in jugendlichem Alter (MODY); nach [3]. MODY-Form MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 Veränderungen (Mutationen, Polymorphismen) in den Genen, die den Bauplan tragen für: den Hepatozyten-Kern-Faktor-4 (HNF-4 von engl.: hepatocyte nuclear factor-4 ). HNF-4 ist ein Transkriptionsfaktor, der regulatorischen Einfluss auf den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel hat. das Enzym Glukokinase, welches in der Leber den Abbau der Glukose sowie deren Speicherung in Form von Glykogen einleitet und im Pankreas als Glukosesensor fungiert und an der Regulation der Insulinausschüttung beteiligt ist. den Hepatozyten-Kernfaktor-1 (HNF-1 von engl.: hepatocyte nuclear factor-1 ). HNF-1 ist ein Transkriptionsfaktor, welcher in Leber, Nieren, Milz, in den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse und im Dünndarm gebildet wird und für die Synthese der Enzyme L-Pyruvatkinase und Aldolase B sorgt. Diese beeinflussen Glukosestoffwechsel und Insulinausschüttung. den Insulin-Promoter-Faktor 1 (IPF-1 von engl.: insulin promoter factor-1), der die Entwicklung der Bauchspeicheldrüse steuert und für die Transkription von Genen verantwortlich ist, welche die Information für die Bildung von Insulin, Glukosetransportern oder Glukokinase tragen. den Hepatozyten-Kernfaktor-1 (HNF-1 von engl.: hepatocyte nuclear factor-1 ), einen Transkriptionsfaktor, der in der Niere gebildet wird und an der Steuerung der Nierenfunktion mitwirkt. für die Transkriptionsfaktoren: HNF-1, HNF-4, IPF-1 und HNF-1 (siehe Tab. 1). Polygene T2D-Erkrankungen Bei der überwiegenden Mehrheit der T2D-Erkrankungen spielen mehrere genetische Faktoren eine Rolle. Wie diese genetischen Faktoren mit Umweltfaktoren wie Stress und Ernährung wechselwirken, ist bisher nicht bekannt [3]! Man nimmt an, dass viele kleine Effekte den Ausbruch der Erkrankung steuern (polygene Erkrankung). Schon bei der Untersuchung nur einzelner Genabweichungen ergeben sich allerdings unter Umständen faszinierende neue Einblicke in interessante, bisher unbekannte Regulationsmechanismen. Ein Beispiel: Eine umfassende Analyse bestimmter genetischer Marker in den Erbanlagen von mexiko-amerikanischen T2D-Geschwisterpaaren ergab 1996 erstmals einen Zusammenhang zwischen einer Häufung von Veränderungen einer bestimmten Genregion auf Chromosom 2 und der Entwicklung von T2D. Die Region auf Chromosom 2 wiederum schien mit einer Region auf Chromosom 15 in Wechselwirkung zu stehen [5]. Im Jahr 2000 konnten Forscher die Ergebnisse ihrer Untersuchungen veröffentlichen, die sie zum CAPN10-Gen auf Chromosom 2 geführt hatten. Mexiko-Amerikaner, Europäer und Typ-2-Diabetes: Ursachen und Vorbeugung 43

6 Pima-Indianer, die bestimmte Veränderungen bestimmte Polymorphismen dieses Gens aufweisen, sind mit einem hohen T2D-Risiko behaftet. Wieso? Das CAPN10-Gen trägt die Information für die Synthese der Zysteinprotease Calpain-10. Calpaine 3 sind sog. prozessierende Proteasen, d. h. sie aktivieren oder inaktivieren Proteinfunktionen [5]. Man schreibt ihnen verschiedene zelluläre Funktionen einschließlich Signalgebung Zellvermehrung und -ausdifferenzierung zu. CAPN10-mRNS wurde in Inselzellen der Bauchspeicheldrüse, in Muskel- und in Lebergewebe gefunden. Was bedeutet das? Die Bildung von Boten-Ribonukleinsäure (mrns) 4 ist ein wichtiger Schritt bei der Übersetzung der in den Genen in Form von Desoxyribonukleinsäure (DNS) gespeicherten Information in Funktionsträgern (Proteinen). Findet man die mrns eines Gens im Gewebe, so ist dies ein Zeichen dafür, dass das Gen dort aktiv ist. Sein Funktionsträger, das entsprechende Protein, wird dort gebildet und entfaltet (s)eine Wirkung. Das Vorhandensein von CAPN10-mRNS in den drei für den Glukosestoffwechsel wichtigsten Organen legte daher den Schluss nahe, dass Calpain-10 in der Leber die Glukoseproduktion, in der Bauchspeicheldrüse die Insulinsekretion und am Muskel die Insulinaktion beeinflussen könnte. Wie Untersuchungen zeigten, war die Insulinresistenz des Muskelgewebes umso ausgeprägter, je niedriger die CAPN10-mRNS-Spiegel dort waren. Das CAPN10- Gen muss, so schlussfolgerten die Forscher, für die Antwort von Muskelgewebe auf die Insulinwirkung wichtig sein. Das entsprechende Proteinprodukt, das Enzym Calpain-10, seine Substrate, Hemmstoffe und Aktivatoren spielen offensichtlich bei der T2D-Entwicklung eine Rolle. Die oben erwähnte Genregion auf Chromosom 15 trägt interessanterweise auch die Bauanweisung für ein Calpain, für Calpain-3 [5]. Warum in Hungerzeiten Träger von CAPN10-Gen-Modifikationen, die zu einer Senkung der Insulinempfindlichkeit der Gewebe führen, einen Evolutionsvorteil hatten, erklären die Wissenschaftler so: Eine gedrosselte insulinvermittelte Glukosezufuhr zu den Geweben in Hungerzeiten durch Modifikationen 3 Calpain steht für engl.: calcium-activated neutral protease. Calpaine sind in allen Geweben zu finden. Allein vom humanen Calpain-10 sind bisher acht unterschiedliche Formen bekannt. 4 m von engl.: messenger für Bote. 44

7 des Calpain-10 bewahrte die entsprechenden Personen vor möglichem Abbau des Muskelgewebes. Sind Fettdepots und Reservekohlenhydrate aufgebraucht, werden die Proteine des Muskelgewebes zur Glukosegewinnung verstoffwechselt. Die Muskelmasse sollte jedoch möglichst erhalten bleiben, um schnelle Fluchten und erfolgreiche Jagden sicherzustellen. Tom Lindner formulierte es zum Abschluss seines Vortrages während der Roundtable-Veranstaltung sogar so: «T2D ist eine extreme Variante des normalen Stoffwechsels. Menschen mit einem Risiko-T2D-Genotyp konnten in Zeiten von Nahrungsmittelknappheit besser überleben. Dies erklärt die hohe Prävalenz 5 dieser komplexen Erkrankung und warum T2D selten ein Problem während Kriegszeiten und in Entwicklungsländern ist.» Durch Aufklärung der mannigfaltigen Ursachen, die zur Entwicklung eines T2D führen, kann man nicht nur Risikopersonen herausfinden und ihnen Präventionsprogramme anbieten. Wie das «Calpain-Beispiel» zeigt, kann man auch neuen Stoffwechselregulationsmechanismen auf die Spur kommen. Vielleicht lässt sich dieses Wissen ja eines Tages zur Entwicklung neuer oraler Antidiabetika ausnutzen. Quellen 1. American Diabetes Association Diabetes Care 22 (suppl. 1): S. 27, Allman, W. F.: Mammutjäger in der Metro. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Winder, W.W.: AMP-activated protein kinase: Possible target for treatment of type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2 (3): , Lindner, T.H.: Präsentation «Our genes are not designed for modern life» Roche Media Roundtable «New Approaches in Diabetes Care», Mannheim Horikawa, Y., Oda, N., Cox, N.J.: Genetic variation in the gene encoding caplain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus. Nature Gen 26: , Trowell, H.: Diabetes mellitus death in England and Wales and food supplies. Lancet 26 (2): , Erklärung Prävalenz siehe Seite 19. Typ-2-Diabetes: Ursachen und Vorbeugung 45