Kapitel 15: Heterozyklen

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1 Kapitel 15: Heterozyklen leiten sich ab von carbozyklischen Verbindungen (nur C-Atome im Ring) durch Ersatz eines o. mehrerer C-Atome durch Heteroatome (insb.,, S) Unterscheidung von - / - / S-Heterozyklen (auch mehrere untersch. Heteroatome in einem Heterozyklus möglich) aliphatisch / ungesättigt / aromatisch 5-Ring / 6-Ring / (3-, 4- / sonstige) Heterozyklen weit verbreitet in biochem. / biolog. wichtigen aturstoffen, Bestandteil vieler Pharmaka, Vitamine, Antibiotika, Toxine,. Morphin Uracil ( RA) icotin

2 Austauschnomenklatur Bei diesem System wird das Molekül wie ein Carbozyklus behandelt und die Art des Heteroatoms im Ring durch einen amensvorsatz angegeben: Aza- für, oxa- für, thia- für S. ach diesem System wird Tetrahydrofuran (THF) zum Beispiel als xacyclopentan benannt. Häufiger werden in der Praxis jedoch die entspr. Trivialnamen benutzt.

3 15.1 Fünfgliedrige Heterozyklen H H H Heteroaromaten: 4 π-e - der C-Atome + 1 freies Paar des Heteroatoms π-elektronensextett verteilt auf 5 Ringglieder π-überschussaromaten (erhöhte e - -Dichte) Polarisierung des Ringsystems:

4 Fünfgliedrige Heterozyklen B: Pyrrol hohe Elektronendichte an den Ring-C-Atomen praktisch keine basischen Eigenschaften: e -Paar ist im Ring delokalisiert bei Protonierung durch sehr starke Säure: leichter Angriff durch Elektrophile: bevorzugt Angriff an C2

5 Fünfgliedrige Heterozyklen: Pyrrol sehr schwache Säure (vergleichbar mit Alkoholen) H + a inertes Solvens + 1/2 H 2 a Aromatizität erhalten! leichte Kondensation zu größeren heterozyklischen Aromaten: Porphyrin Häm, Chlorophyll: Bindung v. Metallkationen biologische Funktion z.b. Fe 2+ im Häm für Bindung von 2 Heterozyklen mit mehreren -Atomen Pyrazol (1,2) Imidazol (1,3) Ampholyte: können in Abhängigkeit vom ph protoniert oder deprotoniert werden

6 Fünfgliedrige Heterozyklen: Imidazol Imidazol ist wesentlich stärker basisch, als Pyrrol Imidazol ist Bestandteil der AS Histidin: H 3 H pk S ~ 6 H H 3 H pk S2 liegt nahe dem eutralpunkt kommt in enzymatischen Rx. sowohl als H + -Donor als auch als Akzeptor in Frage häufiger Bestandteil des aktiven Zentrums von Enzymen!

7 Fünfgliedrige Heterozyklen Furan, Thiophen flüssig, luftbeständig (# Pyrrol: leichte x.); neutral Reaktivität: H >, alle aromat. 5-Ringheterozyklen sind zu den analogen gesättigten Verbindungen hydrierbar S > H Pyrrolidin (2 Amin) Tetrahydrofuran (zykl. Ether) S Tetrahydrothiophen (zykl. Thioether) ähnliches Verhalten wie offenkettige Verbindungen wichtiger Baustein vieler aturstoffe (Alkaloide), z.b. icotin, Atropin, Cocain sehr gutes LM

8 15.2 Sechsring-Heterozyklen formal abgeleitet von den aromat. KW (Benzol, aphthalin, Anthracen, u.a.), in dem eine =C-H-Gruppe durch Heteroatom ersetzt wird am wichtigsten: aromatische -Heterozyklen Pyridin: 6 π-elektronen freies e - -Paar in sp 2 - Hybridorbital nicht am aromat. System beteiligt # Pyrrol! pk B ~ 8,8 (schwach) basische Eigenschaften (freies sp 2 -Paar ist schwächer basisch als sp 3 -Paar)

9 -Sechsring-Heterozyklen: Pyridin aufgr. des I-Effekts des -Atoms polarer Charakter (# Benzol) 6-Ringheterozyklen sind π-mangelaromaten ; insb. -Atome senken die Elektronendichte an den C-Atomen im Vergleich zu Benzol schwer angreifbar durch Elektrophile (S E ); relativ leicht durch ucleophile Pyridin: flüssig; unangenehmer Geruch; gut wasserlöslich (-Atom als e - -Paardonor für H-Brücken zu Wasser); dto. Pyrimidin und 1,3,5-Triazin (fest) benzkondensierte Heterozyklen (Chinolin, Isochinolin) sind weniger wasserlöslich (hydrophober Anteil überwiegt)

10 Sechsring-Heterozyklen: Pyridin Reaktionen: Vorkommen: Pyridin ist Bestandteil v. Vitaminen (B 3 = iacin = icotinamid; B 6 = Pyridoxol) und Alkaloiden Piperidin: in versch. Alkaloiden; dto. Chinolin, Isochinolin: piumalkaloide Pyrimidin: in Folsäure, im Puringerüst; in Uracil, Thymin, Cytosin (in tautomerer Form) DA, RA!

11 icotinsäureamid (Vit. B3) Pyridoxol (Vit B6) Häm b (Fe 2+ im Protoporphyrin IX) Die Häm-Gruppe besteht aus vier Pyrrol-Ringen, die jeweils über eine CH-Gruppe verknüpft sind. Diese Baugruppe wird als Porphyrin-System bezeichnet. Die Stickstoff-Atome wirken als Komplex-Liganden, im Zentrum ist ein Eisen-Ion eingelagert. Außen am Molekül sind zusätzlich einige Substituenten gebunden, die je nach Art des Häms variieren können. Die abgebildete Häm-Gruppe findet sich im Hämoglobin. Cytochrome enthalten sehr ähnliche Häm-Systeme. Den Porphyrin-Systemen ähnliche Komplexbildner treten beispielsweise beim Chlorophyll und beim Cobalamin (Vit B12) auf.

12 - / S-Sechsring-Heterozyklen nicht aromatisch, z.b. Pyran S Thiopyran durch x. entsteht ein aromatisches Kation, z.b. Pyrylium-Ion, z.b. in Blütenfarbstoffen analog für mehrkernige Verbindungen, wie z.b. Phenothiazin (häufiger Bestandteil in Pharmaka) H S Dioxin (2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin; TCDD)

13 - / S-Sechsring-Heterozyklen: Dioxin Vietnamkrieg (1967 bis 1975): Agent range als Entlaubungsmittel eingesetzt, dessen Verunreinigung mit TCDD zu schweren, bis heute andauernden Schädigungen bei Bevölkerung und US-Soldaten führte 10. Juli 1976: Seveso (orditalien): verheerender Chemieunfall, bei dem zwischen einigen hundert Gramm und wenigen Kilogramm an TCDD austraten 190 Fälle von Chlorakne, weitere Hautschäden; viele Häuser mussten aufgegeben werden, Tiere getötet Hauptquelle für Dioxin: bis 1980er-Jahre Müllverbrennung; KFZ-Verkehr 17. BImSchV (1990) schärfere Grenzwerte sehr persistent, praktisch ubiquitär verteilt; Anreicherung im Fettgewebe (Eidotter, fettreicher Fisch, ) Grenzwert: 3 pg / g Fett Ukraine 2004: Verdacht auf Dioxinvergiftung des Kandidaten Wiktor Juschtschenko, als seine Ärzte in seinem Blut und Gewebe das 6000-fache der normalen Konzentration an TCDD fanden; sein Gesicht zeigte starke Chlorakne-Symptome.

14 - / S-Sechsring-Heterozyklen: Dioxin TCDD ist unter den bekannten künstlich erzeugten Stoffen der giftigste, gemessen an der letalen Dosis. Es ist ein Zellgift, das erbgutschädigend und krebserzeugend ist. Kontakt führt zu Chlorakne (veränderte Differenzierung v. Zellen d. Talgdrüsen), schweren rganschäden, neben der Haut insbesondere der Leber, Erbgutschäden unter anderem Missbildungen beim achwuchs (teratogen), Krebs. Giftwirkung des TCDD wird nach heutigem Kenntnisstand über Aktivierung des Ah-Rezeptors vermittelt, der ähnlich wie die Rezeptoren für Steroidhormone und Schilddrüsenhormone nach Konformationsänderung u. Transport in den Zellkern an bestimmte regulatorische DA-Sequenzen ( Dioxin responsive Elements ) binden kann und dadurch die Expression verschiedener Gene reguliert Wirkung als Transkriptionsfaktor TCDD-vermittelte Aktivierung des Ah-Rezeptors führt unter anderem zu einer starken Induktion des Cytochrom P450.

15 15.3 Mehrkernige Heterozyklen Heterozyklische Ringe können direkt mit carbozyklischen Ringsystemen verbunden sein. Es liegen dann bi- oder polyzyklische Moleküle vor. Zu diesem Typ gehören Chinolin, Isochinolin und Indol. Chinolin Isochinolin Indol H Chinin, das Hauptalkaloid in der Chinarinde (Cortex cinchonae), besitzt zwei heterozyklische Systeme: ein Chinolin-Derivat und eine käfigartige Baugruppe. Chinin zerstört die Schizonten der Malaria-Erreger im Blut, es war daher das erste Antimalariamittel. Als solches kommt es heute nur noch selten zum Einsatz. Über die Hälfte des heute produzierten Chinins wird Erfrischungsgetränken (z.b. Tonic Water, Bitter Lemon) zugesetzt.

16 Mehrkernige Heterozyklen: die Basen der ucleinsäuren

17 Mehrkernige Heterozyklen: die Basen der ucleinsäuren Alle drei Pyrimidin-Basen können in jeweils zwei verschiedenen tautomeren Formen vorkommen. Das System entspricht damit einem zyklischen Säureamid. Cytosin Thymin Uracil Adenin Guanin Adenin: nur eine Aminogruppe gebunden, es gibt keine Tautomere Guanin: je eine Amino- und Hydroxy-Gruppe am Sechsring des Purins gebunden ein Tautomer, wobei auch dieses einem zyklischen Säureamid entspricht. Die Keto-Formen sind jeweils das stabilere Tautomer; die Basen liegen also überwiegend in der Keto-Form vor.

18 15.4 ucleoside und ucleotide

19 ucleoside und ucleotide Bezeichnungen Einheiten aus einer Base, einem Zucker (Ribose oder Desoxyribose) und einem Phosphatrest bezeichnet man als ucleotid, Base + Zucker (ohne Phosphatrest) als ucleosid. Ein ucleosid erhält den Stammnamen der Base mit der Endung -osin" bei den Purin-Basen (also Adenosin, Guanosin) bzw. der Endung "-idin" bei den Pyrimidin- Basen (Cytidin, Thymidin, Uridin). Bei einem ucleotid wird noch die Bezeichnung "-monophosphat" angehängt; abgekürzt AMP, GMP usw..

20 ucleoside und ucleotide

21 ucleoside und ucleotide

22 15.5 ucleinsäuren

23 ucleinsäuren: Basenpaarung

24 ucleinsäuren: Doppelhelixstruktur (DA)

25 ucleinsäuren: Doppelhelixstruktur (DA) Desoxyribonucleinsäure (DA, DA) kommt bei Eukaryonten nur im Zellkern vor (Träger der Erbinformation); liegt stets als Doppelstrang vor helicale Struktur (DA-Doppelhelix) (Watson / Crick, 1953; obelpreis 1962) aus Ketten von Phosphatresten und Zuckermolekülen (2-Desoxy-D-ribose) und daran gebunden die organischen Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin zusammengehalten durch Wasserstoff- Brücken zwischen den Basen: zwei Wasserstoff-Brücken zwischen Adenin und Thymin, drei Brücken zwischen Guanin und Cytosin

26 ucleinsäuren: DA - RA Vergleich:

27 15.6 weitere Purin-Derivate Xanthin: Zwischenprodukt beim Purin-Abbau, wird durch die Xanthinoxidase oxidativ umgewandelt in Harnsäure: Ausscheidung über die ieren (übrige Säuger bauen weiter ab zu leicht löslichem Allantoin) Harnsäure ist nicht besonders gut wasserlöslich; kann aus dem Urin ausfallen H H Xanthin H H H H H Harnsäure um Kristallisationskeime herum können sich auch größere Konkremente bilden, es entstehen ierenoder Blasensteine; bei Ablagerung in den Gelenken ( Gicht ) Entzündungen bei Vögeln: Endprodukt des Protein-Stoffwechsels; Ausscheidungsprodukt für überschüssigen Stickstoff ( Guano ) Hemmung der Xanthin-xidase durch Allopurinol Absenkung des Harnsäurespiegels im Blut H H H Allopurinol

28 weitere Purin-Derivate Theophyllin (aturstoff im Tee): bronchodilatorische Eigenschaften seit 1940 in der Therapie für Asthma bronchiale eingesetzt; geringe therapeutische Breite kompetitive Hemmung der Phosphodiesterase ( camp-abbau) c (camp) Theobromin (in Kakaobohnen; Tee) ähnl. Wirkung wie Coffein, jedoch schwächer; mild und dauerhaft anregend, stimmungsaufhellend Coffein (1,3,7-Trimethylxanthin) eines der ältesten von Menschen genutzten Stimulanzien; in Tee, Kaffee, Cola, Energy Drinks, CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH 3 Theophyllin Theobromin Coffein

29 weitere Purin-Derivate Produkte mit natürlichem Coffeingehalt: Eine Tasse Kaffee (150 ml) enthält ca. 30 bis 100 mg. Eine kleine Tasse Espresso (30 ml) ca. 40 mg Coffein. Eine Tasse Schwarztee kann je nach Zubereitungsart bis zu 50 mg enthalten. In 100 g trockenen Teeblättern ist mehr Coffein enthalten als in der gleichen Menge gerösteter Kaffeebohnen! Energy-Drinks wie Red Bull (ca. 32 mg/100 ml) Coffein ist weltweit die am häufigsten konsumierte pharmakologisch aktive Substanz. Die Hauptwirkungen des Coffeins sind: Anregung des Zentralnervensystems Erhöhung der Herztätigkeit, Pulssteigerung Erhöhung des Blutdrucks Bronchialerweiterung (Bronchodilatation) Hemmung der Rückresorption von Wasser aus dem Primärharn Anregung der Peristaltik des Darmes Verringerung der Blutfließgeschwindigkeit im Gehirn und im Darmbereich Toleranzentwicklung! bis 2004 auf der Doping-Liste des World Anti-Doping Acency

30 15.7 Heterozyklen in niedermolekularen aturstoffen Vitamine = essentielle, für das Leben erforderliche organ. Verbindungen, die vom Körper nicht o. nur unzureichend gebildet werden können Aufnahme m. der ahrung (AS werden nicht dazu gezählt) katalyt. Funktion nur sehr geringen Mengen werden benötigt (μg bis mg) Einbau in Coenzyme von Enzymen (z.b. icotinamid = Vit B 3 AD + ) werden in großem Stil synthetisch hergestellt (z.b. Vit C ~ t); Vit B 12 nur biotechnolog. durch Fermentation keine einheitliche Substanzklasse (# ame: Vit-amin) Vit B 1 Vit B 3 Vit C wasserlösliche

31 Vitamine fettlöslich Vit E

32 Alkaloide = basische aturstoffe, die überwiegend in Pflanzen vorkommen enthalten ein o. mehrere -Atome, meist in Heterozyklen viele alkaloid-haltige Drogen bereits seit dem Altertum bekannt als Heil- / Genussmittel, Rauschmittel meist starke pharmakologische Wirkung; in höherer Dosis meist toxisch

33 Alkaloide Atropin Parasympatholytikum hemmt die muskarinartigen Wirkungen des Acetylcholins durch kompetitive Inhibition der Acetylcholinrezeptoren an der postsynaptischen Membran als Antidot bei Vergiftungen mit bestimmten Pflanzenschutzmitteln (Insektiziden) und ervenkampfstoffen Morphin Haupt-Alkaloid des piums in der Medizin als eines der stärksten bekannten natürlichen Schmerzmittel (Analgetikum) eingesetzt erstes in Reinform isolierte Alkaloid; Anfang einer damals neuen wissenschaftlichen Disziplin, der Pharmakologie wirkt zentral als Agonist an pioidrezeptoren Schmerzweiterleitung wird verhindert, Schmerzempfinden gesenkt Ausscheidung zum größten Teil über die iere; aktiver Metabolit ist das Morphin-6-Glucuronid

34 Antibiotika = niedermolekularer Sekundärmetabolit eines Mikroorganismus, der bereits in geringen Konz. das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmt o. sie abtötet Sulfonamide wirken als Antimetabolite der p-aminobenzoesäure (PABA) und inhibieren kompetitiv dasjenige Enzym des Stoffwechselweges der Folsäure-Synthese, welches die Dihydropteronsäure-Bildung katalysiert wirken bakteriostatisch; einzeln eingesetzt, bilden sich schnell Resistenzen bevorzugt Kombination mit Dihydrofolsäurereduktase-Hemmern wie z.b. Trimethoprim eukaryotische (und damit auch menschliche) Zellen sind hiervon nicht betroffen, da diese Folsäure nicht selbst herstellen können H 2 S H allg. Sulfonamid R H 2 S H Sulfamethoxazol CH 3

35 Antibiotika - Sulfonamide

36 Antibiotika - Sulfonamide

37 β-lactam-antibiotika Entdeckung des Penicillins als Meilenstein der medizinischen Chemie: 1928: A. Fleming: Kontamination von Staphylokokken-Kulturen durch Schimmelpilz Penicillium notatum; Kulturen in der ähe des Pilzes waren zerstört Isolation einer kleinen Menge rohen Penicillins 1941: Florey u. Chain (xford) Heilung bakterieller Infektionen m. Penicillin unter dem Eindruck des Kriegs Versuch der Kultivierung in großem Stil; mühevolle Isolation (~ 6 mg / L Kulturmedium); Suche nach produktiveren Stämmen (Mutation, Selektion heute: 50 g /L) 1945: obelpreis f. Fleming / Florey / Chain inzwischen > 8000 Antibiotika bekannt; ~ 120 kommerziell durch Fermentation produziert marktführend: Cephalosporine u. Penicilline Angriffsort: bakterielle Peptidoglycansynthetasen der Zellwand; fehlen im menschlichen Gewebe Hemmung der Transpeptidasen Zellwanddefekte

38 β-lactam-antibiotika

39 β-lactam-antibiotika

40 β-lactam-antibiotika Wirkungsweise: β-lactamring ist stark gespannt und vergleichsweise reaktiv H H S S CH 3 Acylierung CH 3 CH 3 CH 3 H C C Transpeptidase Penicillin G Enzym Enzym H (inaktiviert) katalysiert Verknüpfungsrx. bei Biosynthese der Zellwand Aufbau der Zellwand gestoppt Resistenzbildung: Penicillinase katalysiert Hydrolyse des β-lactamrings, bevor er an die Transpeptidase binden kann Geschwindigkeit ist abhängig v. Struktur des β-lactams: Synthese neuer wirksamerer Derivate

41 β-lactam-antibiotika

42 β-lactam-antibiotika

43 β-lactam-antibiotika antibakterielle Aktivität u. Wirkungsspektrum abhängig von: Penetrationsgeschwindigkeit (zu den Zielenzymen) Unterschiede bei grampos. (dicke Peptidoglycanschicht) und gramnegativen (dünnere Peptidoglycanschicht + selektiv wirkende äußere Membran) Bakterien Wirkortaffinität (an spezifischen Rezeptoren; Penicillin-bindende Proteine PBP z.b. Änderungen durch Mutationen β-lactamase-stabilität (β-lactamase: durch exochromosomales Gen erworben) Penicillinasen (z.b. bei Staphylokokken) Cephalosporine (b. Pseudomonas) Erweiterung des Wirkungsspektrums durch spezifische Derivate z.b. xacillin: penicillinasefest Angriff der Penicillinase sterisch gehindert Breitbandspektrum-Penicilline

44 β-lactam-antibiotika Penicilline: Grundgerüst biosynthetisch v. Penicillium notatum / crysogenum bakterielle Acyltransferase H 2 S CH 3 CH 3 C 6-Aminopenicillansäure semisynthetische Derivate

45 β-lactam-antibiotika: Cephalosporine (vgl. abgeleitet von Cephalosporin C (aus Cephalosporium acremonium) erhöhte Säurestabilität, oftmals verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften, breiteres antibakterielles Spektrum, bessere Aktivität gegen die resistenten Keime, verursachen seltener Allergien als die Penicilline H 3 H Cephalosporin C S C H 2 S C 7-Aminocephalosporansäure semisynthetische Derivate

46 β-lactam-antibiotika: Cephalosporine eben den klassischen Cephalosporinen gibt es eine Reihe von Abwandlungen, die als Cephalosporine der zweiten und dritten Generation bezeichnet werden. 2. Generation: bessere Resistenz gegen β-lactamase, 3. Generation: breiteres Wirkungsspektrum, erfasst also weitere Bakterien. Mindestens 18 Substanzen waren in den 90er Jahren auf dem deutschen Markt zugelassen; nach einer Konsolidierungsphase enthält die Rote Liste jetzt noch neun Cephalosporine mit guter Verträglichkeit und Wirksamkeit.

47 und jetzt: gut gerüstet in die Biochemie..! Alles Gute für den weiteren Studienverlauf!