Heterocyclische Chemie I

Transkript

1 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 1 criptum eterocyclische Chemie I Motivation Von ca. 20 Mio bekannten organischen Verbindungen (Chemical Abstracts) sind ca. 50% heterocyclische Verbindungen. Darunter versteht man i.a. cyclische organische Verbindungen mit mindestens einem eteroatom (meist,,, aber auch z.b. Übergangsmetalle) im Cyclus. eterocyclische Verbindungen sind in der atur weit verbreitet (Alkaloide, Kohlenhydrate,...) und sind von entscheidender Bedeutung für viele biologische Prozesse (A, DA, Chlorophyll, ämin, Vitamine, Coenzyme,...). Zahlreiche Anwendungsbereiche beruhen auf heterocyclische Verbindungen (Arzneimittel, Pflanzenschutzmittel, Farbstoffe,...). In der rganischen ynthesechemie beinhalten viele eagenzien und Katalysatoren heterocyclische trukturen. eterocyclische Verbindungen können in aliphatische (gesättigte oder ungesättigte) und aromatische eterocyclen unterteilt werden. Diese inteilung erscheint sinnvoll, da sich die chemischen igenschaften der eteroaromaten meist deutlich von denen der entsprechenden cyclo-aliphatischen Verbindungen unterscheiden. eteroaromaten unterscheiden sich aber auch deutlich von den C-Aromaten (chemische igenschaften aber auch strukturelle Vielfalt). Diethylamin Pyrrolidin Pyrrolin Pyrrol Pyridin Aliphatische eterocyclen - Chemische igenschaften beruhen auf funktionelle Gruppen Aromatische eterocyclen (Vorlesung)

2 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 2 inige Beispiele für wichtige heteroaromatische Verbindungen (Bedeutung, Anwendung und strukturelle Beschaffenheit) ( Folie 01)...eine der bekanntesten Drogen mit erheblichem uchtpotential icotin aliphatischer eterocyclus (Pyrrolidin) gebunden an einen aromatischen eterocyclus (Pyridin) Aromatische eterocyclen (= Thema der Vorlesung) Psylocin Me 2...eine stark psychoaktive Droge, die sich von erotonin - einem wichtigen eurotransmitter - ableitet. benzanellierter eterocyclus (Indol) 2...eine der 6 ucleobasen zum Aufbau der ucleinsäuren (A, DA) u. anderer essentieller Verbindungen in der belebten atur (ADP, ATP) komplizierter eterocyclus mit mehreren eteroatomen im anellierten ingsystem. Adenin 2...besser bekannt als Vitamin B1, ist als Pyrophosphat ein wichtiges Coenzym (Pyruvat-Dehydrogenase, Transketolase, Decarboxylase,...) Cl Pyrimidin und Thiazol sind über Methylengruppe verbrückt Thiamin...der heterocyclischer Grundkörper des roten Blutfarbstoffs ämoglobin Porphyrin Farbstoff (4 cyclisch konjugiert verknüpfte Pyrroleinheiten) Fe Cl C 2 C 2 äm

3 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 3... ist eher bekannt unter dem andelsnamen Viagra (als Medikament gegen die erektile Dysfunktion). ynthetisch modifiziertes Guanin ähnliches ystem (anelliertes Pyrazol anstelle eines Imidazols)+ eitenketten ildenafil 2...ein istamin-ezeptor Antagonist (2-Antihystaminikum) der die Magensäureproduktion reduziert (odbrennen, Gastritis...), Designtes Molekül 2 2 Thiazol Grundkörper mit 2 stark hydrophilen eitenketten 2 Famotidin...ein vielseitig verwendeter Farbstoff der auch pharmakologisch aktiv ist (früher gegen Malaria eingesetzt) Me 2 Me 2 zweifach benzanelliertes 3-Azathiopyrilium Cl Methylenblau PPh 2...ein axial chiraler Ligand für enantiokatalytische eaktionen Isochinolin ersetzt zweite DPP-aphtalineinheit von BIAP "Diphenylphosphanyl - naphthalenylisoquinoline" n...ein einfaches elektrisch leitendes Polymer 2,5-verknüpfte Thiophene Poly Thiophen (PTh)

4 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 4 Aromatische eterocyclen ückel-egel: cyclisch planares, konjugiertes Doppelbindungssystem mit 4n + 2 π-lektronen ückel-aromaten mit 6 π-lektronen Cyclopentadienyl -Anion (Cp - ) Benzen Tropylium -Kation infache eteroaromaten durch Austausch einer C inheit mit einer dazu isoelektronischen Gruppe Pyrrol Pyridin B Borepin Furan Thiophen Pyrylium -Kation Thiopyrylium -Kation elektronenreiche Aromaten elektronenarme Aromaten Komplexere eteroaromaten wenn a) mehr als eine C-Gruppe ersetzt wird und / oder b) anellierte ingsysteme mit einbezogen werden Pyrimidin Imidazol Thiazol Indol... Übersicht über die wichtigsten trukturtypen Folie 02

5 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 5 Folie 02 Wichtige allgemeine trukturtypen aromatischer eterocyclen & omenklatur echsgliedrige aromatische eterocyclen (Auswahl) Pyridin Pyridinium Pyrylium Thiopyrylium Pyridazin Pyrimidin Pyrazin 1,3,5-Triazin 1,2,4,5-Tetrazin Fünfgliedrige aromatische eterocyclen (Auswahl) Pyrrol 1-Pyrazol Imidazol 1-[1,2,3]Triazol Tetrazol Furan xazol Isoxazol Thiophen Thiazol Benzoanellierte eterocyclen (Auswahl) Chinolin Isochinolin Indol Benzimidazol 1-Benzotriazol Benzofuran Benzoxazol Benzothiophen Benzothiazol Ausgedehnte anellierte eterocyclen (Auswahl) Pteridin Purin Chinolizinium Indolizin

6 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 6 lektronische igenschaften und Aromatizität ( Folie 03) M chemata von Benzen und Pyridin: LCA von 6 pz-as ergibt 6 ückel-ms energy (ev) energy (ev) π* 6 π* 6 π* 5 π* 4 π 5 * π 4 * π 2 π π 3 π π π 1 Dipolmoment μ = 0.0 D π-lektronendichte: 6 x D π-lektronendichte (ab initio) M chemata von Pyrrol, Furan u. Thiophen: Linearkombination von 5 pz-as ergibt 5 ückel-ms energy (ev) π 5 * π 4 * energy (ev) π 5 * π 4 * 8.87 (Thiophen) π (Furan) π π 3 π 2 π 1 π Pyrrol Furan Thiophen

7 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 7 lektronische igenschaften ( Folie 04) Vergleich der π-lektronendichten (ab initio) und elektrischen Dipolmomente D 1.17 D 1.57 D D D 0.52 D i M i i i M i M i M VB Theorie: truktur = esonanzhybrid verschiedener kanonischer trukturen (mit unterschiedlicher Gewichtung) δ+ δ+ δ+ δ- neutral >> ladungsgetrennt > stärker ladungsgetrennt δ- δ- δ- δ- δ+ neutral >> ladungsgetrennt > stärker ladungsgetrennt Für = od. : geringere Gewichtung da lown pair am eteroatom geringerer +M ffekt, d.h. induzierte Polarisation des σ-ystems überwiegt Wie aromatisch sind heteroaromatische Verbindungen? Das Konzept der Aromatizität ist eine empirisch entwickelte besondere igenschaft von Benzol-ähnlichen Molekülen. eben den ückel-bedingungen werden i.a. noch weitere Kriterien mit einbezogen um eine Verbindung als aromatisch zu klassifizieren: trukturelle Kriterien (Bindungslänge zwischen Doppel und infachbindung) pektroskopische Kriterien (Diamagnetischer ingstromeffekt, M Tieffeldverschiebung) Thermodynamische Kriterien (esonanzstabilisierungsenergie)... Damit sind zumindest qualitative Aussagen über den aromatischen Charakter einer heterocyclischen Verbindung möglich: Azabenzole sind aromatisch, wobei der tabilisierungsgrad etwas geringer ist als beim Benzol. Benzoanellierte Azabenzole zeigen eine etwas geringere tabilisierung. Fünfgliedrige eterocyclen zeigen abhängig von den eteroatomen stark unterschiedliche Delokalisierungsgrade.

8 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 8 In benzoanellierten fünfgliedrigen etreocyclen ist der tabilisierungsgrad deutlich geringer als im nicht anellierten eterocyclus Die Aromatizität als mehrdimensionales Konzept, berücksichtigt, dass es weitgehend voneinander unabhängige Aromatizitätstypen gibt und es somit auch zu verschiedenen Aussagen über die Aromatizität einer bestimmten Verbindung führen kann. In der eihe Pyrrol, Thiophen, Furan kann mit den o.g. Kriterien Furan klar als die am wenigsten aromatische Verbindung klassifiziert werden. Vergleicht man hingegen Pyrrol und Thiophen sind unterschiedliche Aussagen möglich: Gemäß energetischer Kriterien ist Pyrrol aromatischer als Thiophen, hinsichtlich magnetischer und geometrischer Kriterien ist Thiophen die aromatischere Verbindung. Achtung: eaktivität ist kein Aromatizitätskriterium! ntscheidend für die eaktivität ist immer die nergiedifferenz zwischen Grundzustand und Übergangszustand. Z. B. ist ilabenzol eine Verbindung mit ausgeprägtem aromatischem Charakter, die jedoch hoch reaktiv ist. Die Aromatizät bewirkt lediglich eine geringere eaktivität verglichen mit isolierten (nicht aromatischen) C-i-π Bindungen. Beispiele für unterschiedliche eaktivitäten von (hetero)aromatischen Verbindungen einigung von techn. Benzol 3 2 Phase C 2 t t 2 C C 2 t C 2 t t 2 C C 2 t C 2 t C 2 t lektrophile aromatische ubstitution Diels-Alder eaktion (Furan reagiert als Dien)

9 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 9 eaktivität heteroaromatischer Verbindungen elative eaktivität verschiedener eterocyclen mit einem vorgegeben lektrophil oder ucleophil rklärung der elektivität beim Angriff auf die versch. Positionen eines vorgegeben eterocyclus Diskussion anhand verschiedener äherungsmethoden 1. Generelle äherung Betrachtung des Grundzustands a) Primärer Angriffsort für lektrophile = Atom mit höchster lektronendichte C Cl Polymerisation C 3 Gilt besonders für wenig polarisierbare (harte) lektrophile. Bei stärker polarisierbaren (weichen) lekrtrophilen ist es besser die nergien u. Koeffizienten der Molekülgrenzorbitale zu betrachten. b) Grenzorbital Theorie (FM Theorie = Fronter Molecular) eaktion von eteroaromaten mit lektrophilen ucleophil 1 (eteroaromat 1) lektrophil ucleophil 2 (eteroaromat 2) lektrophil LUM M LUM M geringere tabilisierung stärkere tabilisierung Je geringer die nergiedifferenz zwischen M und LUM desto besser ist die Wechselwirkung (Überlappung) zwischen den rbitalen und umso größer ist die tabilisierung des Übergangszustands.

10 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 10 FM-Theorie: Δ (M/LUM) geringer größere WW (M/LUM) bessere tabilsierung des [ÜZ] erhöhte eaktivität Photoelektronen pektroskopie (P) & Koopmann Theorem: Ionisierungsenergie = rbitalenergie des abgetrennten lekrons: I i = ε i. Die nergie der höchsten besetzeten Molekülorbitale der eteroaromaten (π-m) ist durch P bestimmbar. ε M nergien versch. eteroaromaten Pyrrol Furan, Thiophen Benzol Pyridin Abnehmende eaktivität gegenüber einem vorgegebenen lektrophil in der eihenfolge Pyrrol > Furan, Thiophen > Benzol > Pyridin >... elektronenreiche A elektronenarme A Weitere chlussfolgerung: Angriff des lektrophils (LUM) am Atom mit dem größten rbitalkoeffizenten im ucleophil (M). D.h. Pyrrol, Furan u. Thiophen werden bevorzugt in den Positionen 2 und 5 angegriffen. rweiterung der o.a. eihe incl. ε i -Werte (M nergien) Pyrrol Imidazol Thiophen Thiazol Pyridin Pyrimidin 1,3,5-Triazin Wichtige chlussfolgerung: Der rsatz weiterer Kohlenstoffatome im ing durch Pyridin-ähnliche tickstoffatome (Azomethin-) bewirkt eine deutliche Absenkung der eaktivität gegenüber lektrophilen. Analoge Betrachtung gelten für die eaktion von eteroaromaten mit ucleophilen. Allerdings ist sind dann die Koeffizienten und die relative Lage des LUM des eteroaromaten Ausschlag gebend.

11 V eterocyclische Chemie I (. Martin) Generelle äherung Betrachtung der Zwischenstufen Zwischenstufe als Modell für den (nicht beobachtbaren) Übergangszustand [ÜZ1] [Z1] [ÜZ2] [Z2] A + + P1 eaktionskoordinate 1 eaktionskoordinate 2 P2 ammond-postulat: Bei endergonischen eaktionen (ΔG>0) ähnelt der Übergangszustand strukturell und energetisch dem Produkt (welches w.o. auch eine reaktive Zwischenstufe sein kann). Bei zweistufigen eaktionen, die über eine energiereiche Zwischestufe ablaufen ähnelt also die nergie der Zwischenstufe der des Übergangszustandes. P1 [Z1] [ÜZ1] dukte [ÜZ2] [Z2] P2 D.h. wenn es möglich ist die relativen nergien der Zwischenstufen abzuschätzen, kann man daraus auch die relativen nergien der Übergangszustände folgern und somit die kinetische Produktverteilung abschätzen. Besonders geeignet: VB-Theorie: Man betrachtet die möglichen esonanzhybride verschiedener Zwischenstufen und ermittelt damit deren relative tabilität. + + Bei kinetisch kontrollierter eaktionsführung der elektrophilen ubstitution von Pyrrol bzw. Pyridin sollten also folgende Produkte bevorzugt gebildet werden: // 1. DPPLTUD

12 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 12 äure-base-igenschaften von eteroaromaten Vergleich Pyrrol, Pyridin und Piperidin Pyrrol - sp 2 hybridisiert 2 e - (p z ) Teil des 6π ystems 3 σ-bindungen Pyridin - sp 2 hybridisiert 1 e - (p z ) Teil des 6π ystems 2 σ-bindungen 1 sp 2 lown pair Piperidin- ( = Amin ) sp 3 hybridisiert σ-bindungen 1 sp 3 lown pair äure- Base igenschaften und ybridisierung: pk a : sp 3 > sp 2 > sp; zunehmender s-charakter (sp 3 sp), e - näher am Kern, d.h. die neg. Ladung im Anion wird besser stabilisiert und ist somit weniger basisch. Konsequenz: Pyrrol nicht basisch (da kein lown pair) Pyridin ist merklich basisch, aber deutlich schwächer basisch als z.b. Piperidin A A A A + + pk a = 16,5 + pka = 5,1 + Pyrrol ist eine sehr schwache äure und wird von starken Basen (BuLi, LDA, a, ) vollständig deprotoniert. Pyridin ist eine mittelschwache Base. Bei p 5 liegt Pyridin zu ca. 50% auch in protonierter Form vor. pk a = 14,5 + Imidazol ist eine etwas stärkere äure als Pyrrol und wird bereits von ame merklich deprotoniert. pk a = 6,9 + Imidazol ist gleichzeitig eine stärkere Base als Pyridin. Bei p 7 (Physiologischer Bereich) liegt Pyridin zu 50% auch in protonierter Form vor. Wichtig in biologischen ystemen (Imidazol als Protonen huttle) trukturelle inflüsse: im 5-ing bewirken zusätzliche Azomethin erhöhte -Acidität im 6-ing bewirken zusätzliche Azomethin abgesenkte -Basizität ( Folie 05)

13 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 13 Acidität und Basizität von -eterocyclen A + + A - + A + + A A c i d i t ä t Ar 3 5 Ar 2 B a s i z i t ä t Ac Ac Genauere Betrachtung von Imidazol 2 äure-base Gleichgewicht I Tautomerie Gleichgewicht äure-base Gleichgewicht II Zwei Gleichgewichtsarten: 1. äure/base 2. Prototrope Tautomerie (intermolekularer Prozess)

14 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 14 Tautomerie von eteroaromatischen Verbindung Pyridin- - Pyrrol- Tautomerie 2 2 Protonenübertragung von saurem Pyrrol- zu basischem Pyridin-, sehr geringe Aktivierungsenergie d.h. sehr schneller Austauschprozess ( M Linienbreite) Gleichgewichtslage abhängig von ubstituenten Von besonderer Bedeutung: Purin Tautomere... 9-Purin 7-Purin ydroxypyridin-pyridon u. ähnliche Tautomerie Gleichgewichte 2 i.a. bevorzugt i.a. bevorzugt bzw. Me Me eferenzdaten für die pektroskopie (UV, I, M) Lage des Gleichgewichts ist von verschiedenen Faktoren abhängig: Insbesonders von der Polarität des Lösungsmittels und der Konzentration: starke Verd. Dimeres Assoziat von 2-Pyridon in mäßig polarem- unpolarem olvens Monomer

15 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 15 In stark polaren Lösemitteln (z.b. DM) oder in der Gasphase überwiegt das ydroxy-tautomer fest gasförmig od. DM Auch ubstituenten können das Tautomeren Gleichgewicht beinflussen: A A D D Von besonderer Bedeutung: Pyrimidon und Pyrimidion(= Uracil) und Amino-Pyrimidon (= Cytosin) 4 weiteretautomere Uracil (Dilactam Form) 2 4 weiteretautomere Cytosin (Amino Lactam Form) und noch komplexer die Tautomeren von Adenin und Guanin 2 Adenin (9 Form) Guanin (9-7 - Gleichgewicht) Tautomerie unter inbeziehung der C Acidität, Keto-nol Tautomerie Imin-namin Tautomerie

16 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 16 eaktion von eteroaromaten mit lektrophilen 2 Möglichkeiten: eaktionen am eteroatom (insbes. ), hängt eng mit der Basizität zusammen eaktionen am ing-c, lektrophile ubstitution lektrophiler Angriff an (elektrophile Addition) Pyridin- Pyrrol- (für = ) Base Pyrrol--Anion Vergleich der eaktivitäten (eihenfolge entspricht abnehmender Basizität) > > > > onderfall Imidazol ubstitutionsprodukt Wichtige inflüsse auf die eaktivität: a) lektronische ffekte e - -Akzeptoren senken die uclephilie am e - -Donoren erhöhen die ucleophilie am b) terische ffekte pk a elektronischer ffekt überwiegt tbu tbu 3.7 sterischer ffekt überwiegt Geringerer influß bei 5 gliedrigen ingen BF 3 BF 3 Δ B 33.1 kcal 25.4 kcal 72

17 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 17 eaktion mit Lewissäuren und Metallionen am Pyridin- liefern stabile Koordinationsverbindungen 3 Pyridin 3 Komplex ulfonierungs eagens BBr 3 Lutidin BBr 3 Komplex Lewissäure 4 planar Cu 2+ M n+ Bipyridyl-Chelatkomplex häufig auch als einleitende eaktion für ingöffnungen genutzt: 3 a 3 a 2 3 Δ 3 a a a a Glutaconaldehyd a-enolat inschub: Ziegler-afner Azulen ynthese (Berühmtes Beispiel für Pyridin ingöffnung) Cl 2 2 Ar Cl 2 Me 2, ame Ar + acl + Me Me 2 2 Me 2 Me 2 Cp Me 2 Me 2 Königsche alz (oter Cyanin Farbstoff) - Ar 2 Me 2 Ar Me 2 Ar Me 2 Cl -Me 2 Me 2 [10 π] elektrocyclischer ingschluss Me 2 -Me 2 // 2. DPPLTUD

18 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 18 eaktion mit Acylhalogeniden und Carbonsäureanhydriden Acylierungsreaktionen sind von genereller Bedeutung: ine typische Acylierungsreaktion ist z.b. die eaktion von Alkoholen mit äurechloriden (Acylchloriden). + Cl ' k + Cl ' für = PhC 2 und ' = Ph sei k = k rel = 1 eaktion kann generell durch die Zugabe von Basen beschleunigt werden (eutralisation der entstehenden Cl!). Pyridin Lutidin Pyridin und in 4-tellung substituierte Pyridin-Derivative wirken in der Alkoholveresterung jedoch hauptsächlich als nucleophile und weniger als allgemein basische Katalysatoren. Me 2 DMAP pk a = 5.1 pk a = 6.5 k rel = 10 4 k rel = 10 2 pk a = 9.5 k rel =10 8 ucleophile Katalyse mit Pyridin und Pyridinderivaten Me 2 Me 2 Me 2 CCl Acylierungs Intermediat nicht isolierbar Pyridin wird meisten als Lösungsmittel verwendet u u DMAP (teglich eagens) Ac 2 DMAP wird häufig als echter Katalysator (< 10 mol%) zusammen mit t 3 (pk a = 10.8) als zuätzlicher Base eingesetzt u u-ac Zum Mechanismus der Katylyse mit DMAP siehe: Angewandte Chemie 2004, 116, 2-7 Auch acylierte Pyrrole und Imidazole werden als Acylierungsmittel eingesetzt 1. Base 2. CCl Acylierungs eagens ovolyse empfindlich 2 CCl 2 Carbonyldiimidazol (taabs eagens) zur Aktivierung von Carbonsäuren unter milden Bedingungen Δ -C 2

19 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 19 lektrophiler Angriff am ing C (elektrophile ubstitution) + + langsam Wheland Komplex - + schnell Triebkraft: -C Bindungsenergie earomatisierung Kinetische eaktivität von eteroaromaten gegenüber lekrophilen < < < < < reagieren nur wenn zusätzliche Donor ubstituenten vorhanden vglb. Mesitylen vglb. Phenol Prinzipiell: Pyridin desaktivierend Pyrrol- (sowie u. ) aktivierend ubstituenteneffekte (wie bei Benzol) e - - Akzeptoren desaktivierend (m dirigierend) e - - Donoren aktivierend (o,p dirigierend eaktionen an 5-gliedrigen eteroaromaten + + langsam - + Triebkraft: -C Bindungsenergie schnell earomatisierung egisoselektivtät bevorzugt in Position 2 (bzw. 5 falls 2 besetzt ist) Typische lektrophile CCl (Friedel Craft Alkylierung Meist ohne Katalysator, bei Thiophen milde Lewissäure erforderlich 3 (ulfonierung) C 2,Cl (Chlormethylierung)

20 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 20 eaktionen an 6-gliedrigen eteroaromaten Mehrere Probleme: 1. vs. C eaktivität 2. Prinzipiell wenig reaktiv (Donorsubstituenten günstig!) 3. Zusätzliche Desaktivierung bei Vorhandensein von + (Pyridinium) ad leicht, aber reversibel erschwert, eher irreversibel ad 2 2 Me ad 3 Intermediäre Blockierung des basischen durch Überführung in das -xid 2 2 ArC 3 " 2 +" PCl Direkte itrierung in 3-Position (modernes Bsp.) Bakke - itrierung " 2 + " "u - " u 1,3 shift u 2 2, rt od. 2 BF 4 2 oder u 2

21 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 21 eaktion von eteroaromaten mit ucleophilen 2 Möglichkeiten: eaktionen am eteroatom (), Deprotonierung (Acidität) eaktionen am ing-c, ucleophile ubstitution Geeignete ubstrate: kationische eteroaromaten 5 und insbes. 6-gliedrige eteroaromaten mit mindestens einem Pyridin- sehr reaktiv gut-mäßig reaktiv unreaktiv eaktion mit ucleophilen an 6-gliedrigen etaroaromaten Beispiel eaktivität von Pyridin und Pyridinium mit ucleophilen u - langsam u Meisenheimer Komplex + + u u - - u nur mit starken ucleophilen und/oder drastischen eaktionsbed.(li, LiAl 4, 2 -, Me - ) u - bzw. Folgereaktionen z.b. ingöffnung u eagiert bereits mit eher schwachen ucleophilen und/oder milden eaktionsbed.(c-, ab 4, 3, - ) u eaktion mit ucleophilen an 5-gliedrigen etaroaromaten Z.B. eaktivität von Azolen und Azolium Ionen drastische eaktionsbedingungen notwendig Imidazolon - xidation deutlich reaktiver stabile Pseudobase pka = 6-10

22 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 22 Metallierungsreaktionen (C-Acidität von eteroaromaten) Direkte Metallierung ist i.a. möglich, da heteroaromatische Verbindungen eine höhere C Acidität (5-10 pk a - inheiten) aufweisen als die entsprechenden C-Aromaten. ynthetische utzbarkeit ist jedoch nur bei guter egioselektivität gegeben. Besonders gut geeignet sind die einfachen 5-gliedrigen eteroaromaten BuLi, -78 C Li mit chlosser Base (BuLi/KtBu) ist auch zweifache Metallierung (mit K!) möglich Pyridine sind i.a. weniger gut für Metallierungsreaktionen geeignet. BuLi BuLi Li Li Bu Li nucl. Add. Me 2 Me 2 Cl BuLi Li BuLi Li alogen-metall-austausch sofern ubstrat leicht verfügbar Aktive ubstituenten beeinflussen die egiochemie (Chelatkomplex) Azole sind in 2-Position leicht deprotonierbar Base carbenoide Grenzstruktur tabiles Carben für = Adamantyl Metallierte eteroaromaten sind wichtige yntheseintermediate. BuLi, -78 C + + = C 2, C, C, -,... Li // 3. DPPLTUD

23 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 23 eitenkettenaktivierung durch Azomethin- (Pyridin-) B Base B B Carbanionstabilisierung vgl. α-c Acidität von Carbonylverbindungen Mit starken Basen (PhLi, LDA, a 2,... ) erfolgt vollständige Deprotoniereung. 1. PhLi 2. C 2 t 1. LDA 2. PhC C 3 vgl. Claisenkondensation C 3 vgl. Knoevenagel eaktion weitere Analogie zur Carbonyl-eaktivität: u rhöhte eaktivität bei kationischem Azomethin- u vgl. 1,4 Addition bei α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen erhöhte Acidität erhöhte lektrophilie vgl. Carbonylaktivierung mit Lewissäuren BF 3 Beispiel C 3 Cl ac C C 2-2 intramol. Aldolkondensation - + Indolizin Wichtige Besonderheit: Decarboxylierungsreaktionen - C 2 Azomethin-Ylid Zwischenstufe C 2 Δ - C 2 2-Pyridincarbonsäure (Picolins.) 4-Pyricincarbonsäure (Isonicotins.) 3-Pyridincarbonsäure (icotins.)

24 V eterocyclische Chemie I (. Martin) 24 eitenkettenaktivierung durch Pyrrol- (sowie und ) Bisher carbanionische tabilisierung bei elektronenarmene etreoaromaten, bei elektronenreichen Aromaten ist dementsprechen eine carbokationische tabilisierung zu erwarten. =,, LG LG = Leaving Group u - u u bzw. ' Wichtiges Beispiel - ydrolyse von Furfurylalkohol 2, albacetal / nolether Anwendung von Furanen als eserveform für 1,4-Dicarbonylverbindungen Weiteres Anwendungsbeispiel: sterhydrolyse von Pyrrol-2,4-diethyldicarboxylat 1,4-Dicarbonyl Folgereaktionen 2 C +, 2 t 2 C -, 2 t 2 C C 2 t aure sterhydrolsye C 2 t Basische sterhydrolsye C 2 t 2 C - t t t 2 C 2 t C 2 t besser stabilsiertes Kation stärkerer influss des ind. ffekts (-i) Auch bei 5-gliedrigen eteroaromaten sind Decarboxylierungsreaktionen stark erleichtert C 2 C 2 - C 2 typische eaktionsbedingungen: Ac, > 80 C eaktivität: 2-C 2 > 3-C 2 > >