Moderne Aldol-Reaktionen

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1 Moderne Aldol-Reaktionen Katrina Brendle Institut für Organische Chemie Seminar zum Fortgeschrittenenpraktium KIT Universität des Landes Baden-Württemberg und nationales Großforschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft

2 Inhaltsverzeichnis Einführung Wiederholung: - Mechanismus Aldolreaktion - Mechanismus Mukaiyama-Aldol-Addition Chirale Bor-Lewis-Säuren: - Stöchiometrische Zugabe - Katalytische Zugabe Kupfer-Lewis-Säuren Zinn-katalysierte Aldol-Reaktionen Zirkonium-Alkoxide als Lewis Säuren Direkte Katalyse durch Metallkomplexe: - Beispiele für Katalysatoren - Katalysezyklus Vinyloge Aldol-Reaktion (S-Tol-BINAP)CuF 2 -Katalysator (Carreira) Literatur 2

3 Einführung Entwicklung: 1872: 1973: Wurtz & Borodin Mukaiyama & Narasaka: Säurekatalysierte Aldol-Reaktion von Silylenolaten 1990er: intensive Forschung an hochselektiven Katalysatoren Große Bedeutung für Naturstoffsynthesen Aufbau von 2 Stereozentren Zimmermann-Taxler-Modell OC IV für viele Substrate nach wie vor keine selektiven Lösungen 3

4 Basenkatalysierte Aldolreaktion Reaktion zweier Aldehyde oder Ketone zu β-hydroxycarbonylverbindungen mit anschließender Kondensation zu einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung Problem: Unsymmetrische Edukte Produktgemische 4

5 Mukaiyama-Aldol-Addition Darstellung des Silylenolether: Mechanismus: Vorteile: - gekreuzte Aldol-Reaktion möglich - durch chirale LS: Stereochemie der Reaktion kontrollierbar klassische LS: TiCl 4 5

6 Chirale Bor-Lewis-Säuren Kinetische Kontrolle (-78 C, kurze Reaktionslaufzei t) Hohe syn-selektivität Chiral modifizierte Lewis-Säure-Komplexe, z.b.: CAB Stöchiometrische Anwendung oder als Katalysator Beispiel für den Einsatz in stöchiometrischen Mengen: 6

7 Chirale Bor-Lewis-Säuren Einsatz von CAB in katalytischen Mengen: Vorteile: 1. Je nach Rest sehr diastereo- und enantioselektiv 2. Hohe Ausbeuten 3. Milde Bedingungen Syn-Selektivität: Rückseitenangriff des Silylenolether auf Carbonylgruppe 7

8 Kupfer-Lewis-Säuren Funktionsweise: Cu 2+ -Komplexe: Aktivierung der elektrophilen Komponente Cu + -Komplexe: Aktivierung der nukleophilen Komponente Beispiel für Cu + -katalysierte Reaktion: Beispiel für Cu 2+ -katalysierte Mukaiyama-Aldol-Reaktion: oft verwendeter Katalysator: Pybox Ligand für α-benzoxyaldehyde und α-ketoester hohe syn-selektivität hohe Enantiomerenreinheit 8

9 9 Mechanismus (Pybox)Cu(SbF 6 ) 2 katalysierte Addition

10 Kupfer-Lewis-Säuren Cytostatika-Synthese: 10

11 Zinn-katalysierte Aldol-Reaktionen SnCl 4 als Katalysator : generell hohe anti-selektivität bei Rkt von Silylenolethern mit α-heteroatom-substituierten aliphatischen Aldehyden jedoch syn-selektiv auch 2,3-syn und 3,4-syn bei hohen Temperaturen (z.b. 40 C) ebenfalls syn-selektivität bei Rkt von Silylketenacetalen oft schlechte Stereoselektivität Ausnahme: S- t Butylpropanthioat oder Ethanthioat sind gute Ausgangsstoffe Naturstoffsynthesen z.b. Oligopeptide optisch aktive Naturstoffe 11

12 Zirkonium-Alkoxide als Lewis-Säuren Vorteile von Zirkonium: - günstig im Vergleich zu anderen Metallen - geringe Toxizität - sehr stabil bei RT - milde Lewis-Säuren Darstellung von β-hydroxyester anti-selektivität geringe Mengen an H 2 O entscheidend für Enantioselektivität Beispiel: H 2 O (mol%) Ausbeute (%) ee (%)

13 Zirkonium-Alkoxide als Lewis-Säuren sehr gute Ausbeute & Selektivität: - aromatische & α,β-ungesättigte Aldehyde gute Ausbeute, aber geringere Selektivität: - sterisch wenig anspruchsvolle aliphatische Aldehyde Grund für anti-selektivität: 13

14 Direkte Katalyse durch Metallkomplexe Vorteil: - Weniger Reagenzien werden benötigt - Edukte müssen vorher nicht modifiziert werden Eigenschaften der Katalysatoren: - Bereich der als Base fungiert - Bereich der als Säure fungiert Beispiel: 14

15 Direkte Katalyse durch Metallkomplexe möglicher Katalysezyklus 15

16 Direkte Katalyse durch Metallkomplexe Reaktionen von α Hydroxyketonen: - Hohe syn-selektivität bei Verwendung von Zn als Zn 2 -Komplex - Anti-Selektivität bei Verwendung von (S)-LLB 16

17 Vinyloge Aldol-Reaktion Vinylogieprinzip: Übermittlung elektronischer Effekte durch ein konjugiertes π System α,β ungesättigte Carbonylverbindungen: Reaktion am C2 und am C4 möglich 17

18 Vinyloge Aldol-Reaktion Bei Silylenolethern: γ-addition bevorzugt (Vinyloge Mukaiyama-Aldol-Reaktion) Problem: Regiokontrolle Substratgesteuert: Von Acetoacetat, Lactonen, Estern und Ketonen abgeleiteten Dienolate z.b. Silyldienolether und Silylketenacetale γ selektiv 18 z.b. Metalldienolate α selektiv Katalytisch gesteuert: Asymmetrische Reaktionsführung durch die zuvor vorgestellten Katalysatoren

19 (S-Tol-BINAP)CuF 2 -Katalysator (Carreira) enantioselektive Addition von Silyldienolaten an Aromaten, Heteroaromaten & α,β-ungesättigte Aldehyde Katalysator wird in situ hergestellt gute Ausbeuten Ausnahme: aliphatische Aldehyde 19

20 S-Tol-BINAP)CuF 2 -Katalysator (Carreira) möglicher Katalysezyklus: 20

21 Literatur R. Mahrwald, Modern Aldol Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 2004 S. E. Denmark, J. R. Heemstra, G. L. Beutner, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 117, T. Laue, A. Plagens, Namens- und Schlagwort-Reaktionen der Organischen Chemie, Vieweg+Teubner, Wiesbaden, 2009 E. M. Carreira. J. Krüger, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,

22 Säurekatalysierte Aldolreaktion H OH O H OH R 3 OH H OH R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 3 R 2 OH H O H ; R 1 O H R 1 R 2 R 3 H 2 O R 2 R 3 22

23 Grund für Syn-Selektivität der Bor-LS Reduktion durch einen intramolekularen Hydridtransfer 23

24 24 Zirkonium-Alkoxide als Lewis-Säuren