12 Gene Technology Methods in Medicine
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- Waltraud Steinmann
- vor 8 Jahren
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1 12 Gene Technology Methods in Medicine 1. Production of Recombinant Proteins for Human Therapy 2. Diagnosis of Inherited Diseases 3. DNA Fingerprinting 4. Gene Therapy 5. New Genomic Projects 1
2 1. Production of Recombinant Proteins for Human Therapy 2. Diagnosis of inherited diseases 3. DNA fingerprinting 4. Gene therapy 5. Ongoing genomic projects 2
3 Anwendungsbereiche der Gentechnologie rote Gentechnologie Produktion von Proteinen für die Humantherapie grüne Gentechnologie Produktion transgener Pflanzen weiße Gentechnologie Produktion gentechnologischer Folgeprodukte z.b. Chymosin, Öle, Sojaprotein, Enzyme 3
4 Commercially Available Proteins for Human Therapy More than 130 different proteins (2006) 4
5 1. Production of recombinant proteins for human therapy 2. Diagnosis of Inherited Diseases 3. DNA fingerprinting 4. Gene therapy 5. Ongoing genomic projects 5
6 Some of the Commonest Genetic Diseases 6
7 Wenn bei einem 35-jährigen Menschen Diabetes Typ II diagnostiziert wird, verliert er etwa 27 Lebensjahre verlorene Lebensjahre Men Women 0 < Jahr der Diagnose 7
8 8
9 Methods: 1. Restriction fragment length polymorphism 2. Denaturing gradient gel electrophoresis 3. Ligase chain reaction 4. DNA chips 5. Molecular beacons 9
10 Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) Definition: The length of a restriction fragment is linked to a mutation 10
11 Some Typical Mutations Leading to RFLP: Scheme 11
12 Schematical Demonstration of RFLP 12
13 RFLP of Sickle Cell Anaemia 13
14 Principle of Denaturing Gradient Gel Electrophoresis 14
15 The Principle of Ligase Chain Reaction (LCR) Wild-Type Sequence Mutant Sequence Annealing Ligation No DNA Products DNA Product 15
16 DNA Chips Definition: DNA chips consist of single-stranded oligonucleotides anchored with one end on a solid support, e.g. a nylon filter or a glass slide They are based on allele-specific hybridization and are used for the detection of point mutations 16
17 How Does a DNA Chip Work? 17
18 Detection of Known SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) Using a Molecular Beacon Amplification of the region containing a potential SNP Denature PCR product and add SNP-primer + appropriate F-(ddNTP) F-(ddNTP) will be added only if complementary 18
19 Diagnosis of point mutations in human genes can occur 1. Prenatal 2. Postnatal 3. Posthum 4. Ethical impact of gene diagnosis 19
20 Prenatal Diagnosis Methods: 1. Amniocentesis 2. Chorion biopsy 3. Polar body diagnosis 4. Blood sample of the mother 20
21 Amniocentesis Removal of fetal cells present in the amniotic fluid 21
22 Chorion Biopsy 22
23 Blood Sample of the Mother Experimentelle Vorgehensweise: 1. Blutentnahme von der werdenden Mutter ab der 3. Schwangerschaftswoche 2. Isolierung von embryonalen Zelle aus der Blutprobe 3. Gendiagnostik 23
24 Bayreuther Forum Kirche und Universität Per Gentest zum Wunschbaby? Schwangerschaft auf Probe? 24
25 Polar Body Diagnostic 25
26 Präimplantations-Diagnostik PID) Experimentelle Vorgehensweise: 1. Hormonelle Stimulierung der Frau: Auslösen einer Superovulation 2. Entnahme von mehreren Eizellen 3. In vitro Befruchtung mit dem Sperma des Mannes 4. Inkubation in einem Nährmedium bis zum 8- Zellstadium 5. Entnahme einer Zelle zur gendiagnostischen Analyse 6. Implantation von bis zu drei Embryonen 26 ohne Gendefekt
27 The Principle of Preimplantation Diagnosis (PID) 27
28 28
29 Matthias Bloechle Gynäkologe mit Kinderwunschklinik in Berlin Buch: Vom Recht auf ein gesundes Kind 29
30 PID Teure, langwierige und komplizierte medizinische Technik Wird nur an hoch spezialisierten Zentren durchgeführt Künstliche Befruchtung Chancen einer Schwangerschaft: 15-20% Alternative: Pränataldiagnostik mit Abtreibung im negativen Fall bis über die 30. Woche hinaus Grundwiderspruch der Gesetzeslage: Embryo im Labor besser geschützt als Fötus im Mutterleib 30
31 Spätabtreibung Definition: Nach der 12. Woche bis kurz vor der Geburt Indikation: Kind wird mit schwerwiegender Behinderung geboren, die zu einem seelischen Leiden der Mutter führt Mai 2009: 1. Zwischen Diagnose und der ärztlichen Abbrucherlaubnis 3-tägige Bedenkfrist 2. Beratungspflicht der Arztes 31
32 Spätabtreibungen in Deutschland Zahlen: 2008 bis zur 13. Woche: zwischen der 13. und 23. Woche: ab der 23. Woche:
33 Erfahrungen mit der PID im Ausland Großbritannien: ~500 Behandlungszyklen zwischen 1990 und 2004 mit ~100 Kindern Frankreich: ~100 PID-Behandlungen pro Jahr mit Geburten pro Jahr Fazit: Keine Hinweise auf Designer-Babies 33
34 Anwendung der PID Belgien: Rund 50 monogene Erkrankungen, z.b. - zystische Fibrose - Muskeldystrophie Potentielle Krankheiten: nur BRCA1 34
35 PID für lebendes Ersatzteillager? HLA (Humanes Leukozyten Antigen)-Typisierung Ziel: Kinder mit sehr schweren Krankheiten das Leben zu retten PID: sucht Spenderkind aus, dessen Gewebe mit dem erkrankten Schwesterkind kompatibel ist als Quelle von Stammzellen oder Knochenmark Fall-zu-Fall Entscheidung nach Konsultation einer Ethikkommission 35
36 Zain Hashmi 2 years old (02/2002) β -Thalassemia Life expectancy without medication: ~10 years With medication: ~15 years 36
37 Zusammenfassende Bewertung nach 15 Jahren Erfahrung in Großbritannien, Belgien und Frankreich Keine Hinweise auf Anwendung der PID für - generellen Babycheck - Designer-Babys Aber: Reproduktionstourismus nur für Paare - mit guten Fremdsprachenkenntnissen - dem nötigen Kleingeld 37
38 Embryo With One Father and Two Mothers Procedure: in vitro fertilisation Transfer of the nucleus into an egg where the nucleus has been removed Transfer of the egg into the mother Why? Mitochondrial diseases such as some forms of muscular dystrophy Alternative: Injection of healthy mitochondria into fertilized eggs 38
39 Gene Tests 39
40 Gentechnikgesetz (in Vorbereitung) Ziel: Verhinderung des gläsernen Patienten und der genetischen Diskriminierung Iststand: Etwa genetische Untersuchungen werden pro Jahr in Deutschland durchgeführt Welche Gendefekte werden analysiert? Brust, Haut- Dickdarmkrebs Herzkreislaufkrankheiten Eisenspeicherkrankheit 40
41 Erster Massen-Gentest (2004) Ziel: Kosteneinsparung bei den Krankenkassen Beispiel: Eisenspeicherkrankheit = Hämochromatose Problem: Körper speichert zuviel Eisen Symptome: Ermüdungserscheinungen, Diabetes, Leberkrebs Therapie: alle 3 Monate Blut spenden 41
42 Kingsmore Test Stephen Kingsmore: Identified 448 human genes where point mutations will lead to a disease when homozygote (February 2011) Each German carries different gene mutations which will lead to a disease when homozygous Costs: ~ 800 per couple 42
43 Autosomal-Rezessiver Erbgang 43
44 Wichtige Fragen, Teil 1: 1. Ist Diagnose sinnvoll, wenn es keine Therapie gibt? 2. Aufklärung und Beratung vor dem Gentest 3. Forschung an nicht-einwilligungsfähigen Patienten 4. Notwendigkeit zum Test auf Erbkrankheiten ohne Heilung, aber Therapie (Mukoviszidose) 44
45 Wichtige Fragen, Teil 2: 5. Bereich Arbeitsrecht: Gentests sollen bei bestimmten gesundheitsgefährdenden Techniken erlaubt sein Problem: Umkehr vom Schutz des Arbeitsnehmers hin zum Schutz des Unternehmers 6. Berufskrankheiten = Folge von genetischer Veranlagung 45
46 Posthum Diagnosis Method: DNA chips Reason to carry out a posthum diagnosis: Inheritance problems 46
47 Ethical Impact of Gene Diagnosis Prenatal: 1. Abortion 2. Which inherited disease? 3. wrongful birth Postnatal: 1. Right not to know 2. Insurances and employers 3. Next generation 47
48 Choria Huntington (Veitstanz) Poly-Glutamin- Krankheit: CAG Anzahl der CAG- Wiederholungen entscheidet über den Ausbruch der Krankheit; meist nach dem 50. Lebensjahr 48
49 Absturz nach der Diagnose Beispiel: Chorea Huntington (Veitstanz) 49
50 Deaf Couple Goal: To give birth to a deaf child Technique: PID 50
51 Great Britain: First Baby Without a Mutation in the BRCA1 Gene BRCA1: Breast Cancer 1 BRCA2: Breast Cancer 2 Published: December
52 Googeln in den Genen 23andMe (Kalifornien) decodeme (Island) US$ 1000 Speichelprobe Auskunft über individuelle Risiken erblicher Brust-, Darm-, Prostatakrebs Diabetes Multiple Sklerose Restless-Leg-Syndrom etc. 52
53 Louise Brown: 30 Years Later Patrick Steptoe and Robert Edwards: IVF No IVF experiments with animals before! 2008: >1 million babies created by IVF Since 1993: ICSI = intracytoplasmic sperm injection Some children have five parents: 1. Sperm donor 2. Egg donor 3. Surrogate mother 4. Social mother 5. Social father 53
54 Goals: Gene Doping To increase the strength of the muscles and the muscular contraction To increase the number of erythrocytes Candidate genes: about 30 known; expected: 160 ACTN3: Speed gene; influences the strength and muscular contraction = sprinter doping IGF-1: Improves the growth of muscle fibers Myostatin: Hormone regulating muscle growth; inactivation of myostatin by RNAi Epo: Erythropoetin HGH: Human growth hormone 54
55 How to check for gene doping? Addition of a gene copy: No introns But: It is forbidden to take tissue samples in Germany 55
56 Marathon Mouse Keeps on Running Skeletal muscle fibers are classified as type I (oxidative/slow-twitch) type II (glycolytic/fast-twitch) Enhanced activity of the PPAR-DELTA gene: increase in type I decrease in type II YX Wang (2004) PLOS 56 Biol. 2:e294
57 Arnold Schwarzenegger Mouse ER Barton-Davis (1998) PNAS 95: IGF-1 gene packaged into the shell of influenza virus; injected into the muscles fertilized eggs Results: Four weeks: all muscles stronger No muscle degeneration with old mice 57
58 1. Production of recombinant proteins for human therapy 2. Diagnosis of inherited diseases 3. DNA Fingerprinting 4. Gene therapy 5. Ongoing genomic projects 58
59 Alec Jeffreys 59
60 The Principle of DNA Fingerprinting 60
61 The Probes for Genetic Fingerprinting 61
62 Probes Used in DNA Fingerprinting Short tandem repeats (STRs): bp long repeats of short sequences such as CATG- CATG The number of STR loci varies between species Example: TH01-locus exists in nine different alleles (differ by the number of repeats per allele) different STRs are analyzed duesseldorf.de/www/medfak/serology/dna.html 62
63 DNA Fingerprint of 19 Individuals 63
64 DNA Fingerprint to Identify the Father of a Child 64
65 Mein oder nicht mein? Costs: Answer after about 72 h 65
66 Fakten: Etwa 10% der Kinder in D sind Kuckuckskinder Recht auf Kenntnis der eigenen Abstammung Heimliche Vaterschaftstests ab 2006 verboten? Etwa 3 Dutzend Unternehmen in D führen Vaterschaftstests durch, z.b. - ID in Wiesbaden - Humatrix in Frankfurt/M 66
67 Dr. Hildegard Haas: Firma Genedia/München Wer sind die Auftraggeber? ~60% Männer in Trennungssituationen (Alimente) Großväter: Testament Erwachsende Nachkommen: Klärung der Herkunft Schwangere Frauen: Wer ist der Vater? 67
68 Soll der DNA-Fingerprint auf Dauer gespeichert werden? Von wem? PRO Schnelle Aufklärung von Verbrechen CONTRA Grundgesetz Geschlecht ableiten? Ethnische Herkunft ableiten? Erbkrankeiten ableiten? 68
69 1. Production of recombinant proteins for human therapy 2. Diagnosis of inherited diseases 3. DNA fingerprinting 4. Gene Therapy 5. Ongoing genomic projects 69
70 Methods of Gene Therapy 1. Somatic gene therapy - ex vivo - in vivo 2. Gene therapy of germ line cells 70
71 Gene Delivery Systems Adeno-associated virus Adenovirus Alphaviruses Herpes simplex virus Retroviruses Lentiviruses 71
72 Retroviruses Vectors derived from murine leukemia virus (MLV) Integrate into the host genome and sustain heterologous gene expression for extended times Packaging capacity: about 8 kb Do not infect non-dividing cells (restricts their application) Disadvantage: Activation of protooncogenes 72
73 Future Developments Development of RNA interference (RNAi) technology to induce stable gene silencing Tissue-specific targeting: Coating of viruses with polymers Reduction of cytotoxicity and immunogenicity 73
74 Clinical Applications of Viral Vectors 74 K. Lundstrom (2003) Trends Biotechnol. 21: 117
75 Examples of Gene Therapy SCID = severe combined imunodeficiency Results in defective T and B cell function ADA-SCID = adenosine deaminase Large amounts of deoxyadenosine will be converted to the toxic compound deoxyadenosine triphosphate in T cells Major problem: Infection by opportunistic pathogens 75
76 Gene Therapy with ADA Gene September 1990: Treatment of two girls in the USA ADA cdna: 1.5 kb Inserted into a retroviral vector LASN Transduction of ADA-deficient T cell lines Both girls were treated for about 2 years Have developped immune system 76
77 Jesse Gelsinger Suffered from a non-life threatening liver disease: OTCD = ornithine transcarbamylase deficiency No degradation of ammonia Strikly protein-poor diet + 30 pills per day Received treatment with billions of adenovirus carrying the intact gene Blood clotting
78 Bubble-Baby-Station im Pariser Necker-Krankenhaus 78
79 SCID-Patient im Schutzzelt SCID = severe combined immunodeficency 79
80 Gentherapeuten Alain Fischer und Marina Cavazzana-Calvo 80
81 Gentherapie: Nebenwirkung Krebs Problem: Gene integration at an untowed site (next to a growth-promoting gene) 81
82 Four Factors Directly Related to Gene Therapy Vectors Hampered Progress so far: 1. Inefficient gene delivery 2. Targeting of expression 3. Duration of expression 4. Safety K. Lundstrom (2003) Trends Biotechnol. 21:
83 A Survey of Gene Transfer Clinical Trials CE Thomas (2003) Nature Rev. Genetics 4:
84 Use of Vectors in Gene-Transfer Trials CE Thomas (2003) Nature Rev. Genetics 4:
85 Most Gene Transfer Clinical Trials Have Been Conducted in the USA 85
86 86
87 Site-Specific Correction of a Mutation KA High (2005) Nature 435:
88 Site-Specific Correction of a Mutation 1. Zinc-finger nuclease (ZFN): are composed of a DNA-binding domain and a DNA-cleaving domain 2. Each zinc finger binds to a particular threebase DNA sequence 3. Linking four zinc fingers allows recognition of 12 bases 4. Two ZFNs are needed to obtain a doublestrand break 88
89 Questions to be answered: 1. Will the engineered ZFN provoke an immune response? 2. How specific the ZFNs are? 3. Do DNA deletions or rearrangements occur at the target sites? 89
90 1. Production of recombinant proteins for human therapy 2. Diagnosis of inherited diseases 3. DNA fingerprinting 4. Gene therapy 5. Ongoing Genomic Projects 90
91 The Cancer Genome Atlas Goal: To map all mutations relevant for the 230 different types of human cancer Costs: ~1 Billion US$ for ten years Experimental: Take tissue samples from ~500 patients per cancer type Eric S. Lander How many mutations? Expection: A few 100 till a few 1000 point mutations per cancer type A few dozen genome rearrangements 91
92 The Personal Genome Project Goal: To sequence the genomes of human volunteers The volunteers have to fill a detailed questionaire: - Do you prefer hot or cold climate? - How many meals to take per day? - How often you eat grilled meat? - How many hours you watch TV per day? - etc. George Church 92
93 Idea: Personal Genome Project To compare phenotype and genotype Consequences: To develop personalized therapies Final goal: To increase our lifespan by years 93
94 The 1000 Genome Project Goal: To decipher the genome of 1000 humans from around the world till the end of 2011 To provide a view of biomedically relevant DNA variations 94
12 Gene Technology Methods in Medicine
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