Parameter. Gesamtprotein [mg/ml] 21,83 ± 1,18 21,75 (20,1 23,4) 33,16 ± 0,55 33,20 (32,6 33,8)

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Kilian Koch
vor 6 Jahren
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Herstellungsprozess 1,2 Auf einen Blick Der fibryga -Herstellungsprozess beinhaltet neben drei schritten zwei Schritte zur Pathogen- abreicherung.

2 Herstellungsprozess 1,2 Auf einen Blick Der fibryga -Herstellungsprozess beinhaltet neben drei schritten zwei Schritte zur Pathogen- abreicherung. Hohe Reinheit Zweifach virusinaktiviert/-abgereichert (S/D-Verfahren, Nanofiltration 20 nm) Rasche Rekonstitution innerhalb von etwa 5 Minuten 2 Jahre Haltbarkeit bei Raumtemperatur 24 Stunden stabil bei Raumtemperatur nach Rekonstitution Erhältlich in der Packungsgröße 1 g in 50 ml Kryopräzipitat AI(OH) 3 Präzipitation S/D-Behandlung Chromatographie Präzipitation Chromatographie Nanofiltration (20 nm) Sterilfiltration Lyophilisierung Inaktivierung lipidumhüllter Viren Aufkonzentration Entfernung von Viren und Prionen Aus fibryga hergestelltes Gerinnsel mit roten Blutkörperchen Hohe Reinheit 1,2 Der sorgfältig entwickelte Herstellungsprozess von fibryga führt zu einem stabilen Fibrinogenkonzentrat mit einem niedrigen Gehalt an Begleitproteinen (z. B. Albumin) und Abbauprodukten (z. B. D-Dimere). Parameter fibryga [n=6] Vergleichsprodukt [n=5] Mittelwert ± SD Median (Bereich) Mittelwert ± SD Median (Bereich) Gesamtprotein [mg/ml] 21,83 ± 1,18 21,75 (20,1 23,4) 33,16 ± 0,55 33,20 (32,6 33,8) Gerinnungsfähiges Protein [mg/ml] 19,32 ± 1,70 19,10 (17,3 21,8) 20,92 ± 0,59 20,80 (20,1 21,5) Fibrinogen (Clauss) [mg/ml] 24,78 ± 1,17 24,90 (23,0 26,6) 25,82 ± 0,65 26,10 (24,9 26,5) Fibrinogen Antigen [mg/ml] 19,70 ± 1,25 20,05 (17,5 20,9) 21,32 ± 1,22 21,10 (20,2 23,4) Fibrinogen Antigen / Gerinnungsfähiges Protein [ratio] 1,02 ± 0,08 1,01 (0,9 1,1) 1,02 ± 0,06 1,00 (1,0 1,1) Faktor XIII Aktivität [I.E./ml] 3,85 ± 0,15 3,85 (3,7 4,1) 1,08 ± 0,34 0,90 (0,8 1,5) SEC Polymere [%] 2,83 ± 0,45 2,75 (2,3 3,4) 22,10 ± 1,28 22,40 (20,8 23,7) Albumin [µg/ml] 419,7 ± 114,1 408,5 ( ) 9654,0 ± 346,1 9510,0 ( ) D-Dimere [µg/ml] 0,071 ± 0,016 0,072 (0,05 0,09) 0,364 ± 0,048 0,352 (0,32 0,44) SD = Standardabweichung

Hohe Reinheit 1,3 Zweifach virusinaktiviert/-abgereichert 1 Mögliche Begleitproteine wurden mittels Größenausschluss-Chromatographie (SEC) untersucht.

3 Hohe Reinheit 1,3 Zweifach virusinaktiviert/-abgereichert 1 Mögliche Begleitproteine wurden mittels Größenausschluss-Chromatographie (SEC) untersucht. OD280 nm [mau] A B C Zeit [min] fibryga A: Proteine mit hohem Molekulargewicht (= Polymere von Fibrinogen und Albumin); B: Fibrinogen; C: Albumin; D: N-Acetyl-DL-tryptophan (= Stabilisator für Albumin) OD280 nm [mau] A B C Zeit [min] Vergleichsprodukt D Aus Plasma gewonnene Arzneimittel müssen laut Richtlinie (EMA/CHMP/BWP/706271/2010) im Herstellungsprozess zwei effektive, voneinander unabhängige Schritte zur Virusinaktivierung/ Virusabreicherung aufweisen. Neben dem 5-fachen NAT-Test des Mini-Pools (HIV, HAV, HBV, HCV, ParvoB19), tragen die S/D-Behandlung und Nanofiltration (20 nm) zur hohen Virussicherheit von fibryga bei. Reduktionsfaktor [log 10 ] Lipidumhüllter Virus Nicht-lipidumhüllter Virus Prionen Prozessschritt HIV HBV HCV HAV PB19 PrP Sc Präzipitation 1,69 S/D-Behandlung 5,15 6,81 5,80 Nanofiltration (20 nm) 3,89 6,34 4,97 5,21 4,53 2,70 Gesamt 9,04 13,15 10,77 5,21 4,53 4,39 Faktor XIII essentiell bei der Blutgerinnung 1 FXIII wird, als wichtiger Fibrin-stabilisierender Faktor, im fibryga -Herstellungsprozess mit aufgereinigt (Verhältnis: 0,20 ± 0,01 I.E. FXIII pro mg Fibrinogen). Faktor XIII wird von Thrombin, unter Mitwirkung von Calcium, aktiviert. Fibrinmonomere werden durch den aktivierten Faktor XIII quervernetzt, dies führt zu einer Stabilisierung des Fibrinnetzwerks. HIV: Humanes Immundefizienz-Virus, HBV: Hepatitis-B-Virus, HCV: Hepatitis-C-Virus, HAV: Hepatitis-A-Virus, PB19: Parvovirus B19, PrP Sc : Prion Protein, infektiöse Isoform (Hamster-adapted scrapie 263K) Rasche Rekonstitution 1,2 Rasche Rekonstitution durch das speziell für fibryga entwickelte Transfersystem Octajet. Unter leichtem Schwenken rekonstituiert fibryga innerhalb von etwa 5 Minuten. Thrombin Ca 2+ FXIII FXIIIa Fibrinogen Fibrin Vernetzung von Fibrinmonomeren Stabilisierung des Fibringerinnsel

4 Klinische Studien Pharmakokinetische Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie (Phase II) 2 fibryga im Vergleich zu einem auf dem Markt befindlichen Fibrinogenkonzentrat. Offene, prospektive, randomisierte, kontrollierte, zweiarmige Cross-Over-Studie mit 22 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) (FORMA-01). Intravenöse Einzeldosis von 70 mg/kg Körpergewicht. fibryga [n=22] Mittelwert ± SD Vergleichsprodukt [n=22] Mittelwert ± SD MCF [mm] 9,68 ± 1,85 10,00 ± 2,73 AUC norm [gxh/l] 113,70 ± 31,54 96,39 ± 32,89 IVR [(mg/dl)/(mg/kg)] 1,79 ± 0,46 1,77 ± 0,44 t 1/2 [h] 75,94 ± 23,83 69,38 ± 16,01 Clearance [ml/h/kg] 0,67 ± 0,19 0,80 ± 0,26 MCF = Maximale Gerinnselfestigkeit 1 Stunde nach Infusion; AUCnorm = für die verabreichte Dosis normalisierte Fläche unter der Kurve; IVR = inkrementelle Wiederfindungsraten (maximaler Anstieg der Fibrinogenaktivität im Plasma innerhalb von 4 Stunden nach Infusion); t1/2 = Halbwertszeit; SD = Standardabweichung 70 mg/kg fibryga erhöht die Fibrinogenkonzentration des Patienten im Plasma um ca. 125 mg/dl. Zwischenanalyse Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie (Phase III) 2,4,5 Laufende, prospektive, offene, nicht kontrollierte, multizentrische Studie in Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) (FORMA-02). fibryga wurde zur Behandlung von 23 Blutungsepisoden bei 11 Patienten eingesetzt, davon wurden 21 (91,3 %) Blutungsepisoden mit einer einmaligen Infusion gestillt. Vier Patienten erhielten fibryga als chirurgische Prophylaxe, wobei der intraoperative und postoperative Behandlungserfolg mit 100 % von den Prüfärzten und Bewertungsgremium beurteilt wurde. Wirksamkeitsbewertung aller Blutungsepisoden Prüfarzt n (%) Bewertungsgremium n (%) Exzellent 19 (82,61) 23 (100) Gut 3 (13,04) Nicht bewertet* 1 (4,35) *Patient erlitt kurz nach der Blutungsbehandlung einen Unfall 1. Schulz PM et al. Biologicals (2018), in press, 2. Fachinformation Stand: Deutschland, Österreich 3. Data on file 4. Lissitchkov T et al. Transfusion 2017, doi: /trf

State of the Art Hohe Reinheit Zweifach virusinaktiviert/-abgereichert Rasche Verfügbarkeit Wirksamkeit und Sicherheit in der klinischen Anwendung Basisinformation fibryga 1 g Wirkstoff: Humanes

5 State of the Art Hohe Reinheit Zweifach virusinaktiviert/-abgereichert Rasche Verfügbarkeit Wirksamkeit und Sicherheit in der klinischen Anwendung Basisinformation fibryga 1 g Wirkstoff: Humanes Fibrinogen Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Humanes Fibrinogen. Gehalt in Einheiten: 1 g / Flasche bzw. 20 mg / ml. Aufzulösen in 50 ml Wasser für Injektionszwecke. Sonstige Bestandteile: L-Argininhydrochlorit, Glycin, Natriumchlorid, Natriumcitrat-Dihydrat. Anwendungsgebiete: Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie mit Blutungsneigung. Nebenwirkungen: Häufigkeit jeweils nicht bekannt: Allergische oder anaphylaktoide Reaktionen, Hautreaktionen, thromboembolische Episoden (einschließlich Myokardinfarkt und Lungenembolie), Thrombophlebitis, Anstieg der Körpertemperatur (Pyrexie). Pharmazeutischer Unternehmer: Octapharma GmbH, Elisabeth-Selbert-Str. 11, Langenfeld Verschreibungspflichtig Stand der Information: April 2017 Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Octapharma Handelsges.m.b.H Oberlaaerstraße 235 A-1100 Wien Tel: +43 (01) Fax: +43 (01) kundenservice@octapharma.com Nur für Fachpersonen Octapharma GmbH Elisabeth-Selbert-Straße 11 D Langenfeld Tel: +49 (0 ) Fax: +49 (0) info@octapharma.de octapharma Österreich/01/0218

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