Backgrounder. Hämophilie A

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1 Hämophilie A Inhalt: 1. Symptomatik und Ursachen 2. Inzidenz und Prävalenz 3. Diagnose 4. Krankheitsfolgen 5. Therapie 6. Herausforderungen für Ärzte und Betroffene 1. Symptomatik und Ursachen Bei Menschen mit Hämophilie A ist die Blutgerinnung gestört. Blutungen, z. B. in Folge einer Verletzung, können vom Körper alleine nicht oder nur langsam gestillt werden. Die Ursache für Hämophilie A liegt in einem fehlenden oder funktionell defizienten Gerinnungsfaktor VIII (FVIII), der eine wichtige Aufgabe in der Hämostase übernimmt. 1 Die Ursache für die Hämophilie A liegt in Genmutationen des FVIII-Gens, das auf dem X-Chromosom liegt. Die Krankheit wird rezessiv vererbt. Da weibliche Nachkommen ein X- Chromosomen-Paar besitzen, wird der Funktionsverlust durch Expression des intakten Gens auf dem zweiten X-Chromosom kompensiert. Männliche Nachkommen hingegen besitzen nur ein einzelnes X- Chromosom, so dass bei ihnen der Funktionsverlust nicht ausgeglichen werden kann. Entsprechend erkranken nahezu ausschließlich Jungen an Hämophilie A. 1 In selteneren Fällen kann es aber auch zu Spontanmutationen des FVIII-Gens kommen. Je nach Schweregrad der Erkrankung ist die Blutgerinnung unzureichend bzw. verlangsamt. Blutungen, z. B. in Folge einer Verletzung, werden nicht oder nur langsam gestillt. Für eine normale Blutgerinnung werden mindestens 15 % FVIII-Aktivität als erforderlich angesehen. 2 In schweren Fällen (FVIII-Aktivität < 1,0 %) kann es zu spontanen Blutungen kommen. Spontanblutungen können in selteneren Fällen, z. B. bei Gehirnblutungen, lebensbedrohlich sein. Häufiger sind Blutungen in den großen Gelenken und Muskeln. Gelenkblutungen sind sehr schmerzhaft und stellen ein Risiko für spätere Gelenkschäden und weitere Blutungen in dem betroffenen Gelenk dar. Wiederholte Blutungen in einem Gelenk führen oft zu chronisch-entzündlichen Prozessen und Schäden an Gelenkinnenhaut (Synovia), Knorpel und schließlich am Gelenkknochen (Hämarthrose). Muskelblutungen sind ebenfalls sehr schmerzhaft und können zu dauerhaften Muskelschäden führen. Die Zahl der Blutungen korreliert mit der Zahl der Gelenkschäden. 3 Vor allem bei älteren Menschen mit Hämophilie A gehören Krankheiten und Einschränkungen des Bewegungsapparates zum klinischen Bild. 2. Inzidenz und Prävalenz Hämophilie A tritt statistisch bei ca. einer von männlichen Geburten auf. 4 Nach Schätzungen der Welt- Hämophilie-Organisation WFH (World Federation of Hemophilia) leiden weltweit etwa Menschen an der Erkrankung. 1,5 Im Deutschen Hämophilie-Register des Paul-Ehrlich-Instituts sind im Jahr 2015 insgesamt knapp Menschen mit Hämophilie A erfasst 6, die sich abhängig von der FVIII-Restaktivität in drei Gruppen mit unterschiedlichen Schweregraden einteilen lassen (Abb. 1) 1 : Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße 1 Tel. +49 (0)7624 / grenzach.communications@roche.com Roche Presseweb: 1/5

2 schwere Hämophilie A (FVIII-Restaktivität < 1 %) mittelschwere Hämophilie A (FVIII-Restaktivität: 1-5 %) leichte Hämophilie A (FVIII-Restaktivität: 5 - < 40 %) Abbildung: Prävalenz der Hämophilie A in Deutschland (modifiziert nach [6], Stand ); Betroffene mit Inhibitoren wurden ihrem ursprünglichen Schweregrad zugeordnet; *schließt eine FVIII-Restaktivität > 15 % ein 3. Diagnose Bei Kindern mit einer genetischen Prädisposition für Hämophilie A kann das Fehlen oder eine funktionelle Defizienz von FVIII theoretisch bereits kurz nach der Geburt anhand von Gerinnungstests und einer FVIII- Aktivitätsbestimmung festgestellt werden. Bei Kindern mit einer familiären genetischen Prädisposition für Hämophilie A kann die Diagnose bereits pränatal durch genetische Testung nach Chorion-Biopsie oder kurz nach der Geburt anhand von Gerinnungstests und einer FVIII-Bestimmung festgestellt werden. Klinische Anzeichen einer schweren Hämophilie A treten häufig erstmals im Kleinkindalter auf typischerweise, wenn die Kinder zu krabbeln oder zu laufen beginnen und damit einhergehend das Verletzungsrisiko steigt. Charakteristisch sind häufige und meist ausgedehnte Hämatome sowie Spontanblutungen ohne äußere Einwirkung. Mit dem Gerinnungstest wird auch der Schweregrad der Erkrankung bestimmt. Außerdem kann eine Gen-Analyse durchgeführt werden, um Hinweise auf Risiken für die Entwicklung von Inhibitoren gegen FVIII frühzeitig zu erkennen. Bei Verdacht auf entsprechende Inhibitoren können diese mit einem spezifischen Gerinnungstest, dem chromogenen Bethesda-Assay, nachgewiesen werden. 2/5

3 4. Krankheitsfolgen Für Betroffene und deren Familien war die schwere Hämophilie A bis weit in das 20. Jahrhundert hinein eine schicksalhafte Erkrankung, die regelmäßig zu schwerwiegenden bleibenden Behinderungen führte und die Lebenserwartung der Betroffenen stark einschränkte. Seit den 70er Jahren stehen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, mit denen sich derartige Komplikationen weitgehend eindämmen lassen. Setzen Menschen mit dieser Blutgerinnungsstörung eine Behandlung konsequent um, liegt ihre Lebenserwartung selbst bei schwerer Hämophilie A annähernd im Normbereich. 7 Dennoch treten bei einer schweren, teils auch bei mittelschwerer Hämophilie A Blutungen auf, die u. a. mit Schmerzen und Gelenkblutungen einhergehen und infolge zu Arthrose und zu Gehbehinderungen führen können. Das Ziel einer jeden Therapie sollte daher sein, Blutungen dauerhaft zu verhindern. Zu den Krankheitsfolgen gehören auch die vielfältigen Beeinträchtigungen der Lebensqualität. Die Organisation des Alltags muss auf die Therapie abgestimmt werden. Viele körperliche Aktivitäten und Sport sind nicht oder nur eingeschränkt möglich. In den Tagen zwischen den Injektionen der Faktorpräparate besteht ein höheres Blutungsrisiko. Blutungen sind sehr schmerzhaft und erfordern eine schnelle Intervention. Die Angst davor ist für die Kinder und deren Eltern psychisch belastend. 5. Therapie Das wichtigste Ziel ist, Blutungen und deren Folgen zu vermeiden sowie aufgetretene Blutungen effektiv zu stillen. Aber daneben geht es in der Therapie der Hämophilie A auch darum, die Lebensqualität der Betroffenen dauerhaft zu verbessern. Die Therapie der Wahl ist derzeit, den fehlenden oder defizienten FVIII durch intravenöse Injektionen von FVIII-Präparaten (Faktorpräparaten) zu substituieren. 8 Faktorpräparate werden entweder aus humanem Blutplasma gewonnen oder biotechnologisch hergestellt. Sie ersetzen den fehlenden humanen FVIII. Abhängig vom Schweregrad werden Menschen mit Hämophilie A entweder akut anlassbezogen (vor allem bei leichter bis mittelschwerer Hämophilie) oder mit einer prophylaktischen Dauertherapie (bei schwerer Hämophilie) behandelt. Bei der akuten anlassbezogenen Therapie sollen auftretende Blutungen gestoppt werden. In Deutschland erhalten Menschen mit schwerer Hämophilie A überwiegend (zu 85 %) eine prophylaktische Dauertherapie, die nach einer Bewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) einen Zusatznutzen gegenüber der akuten anlassbezogenen Therapie hinsichtlich der Zahl der Blutungen hat. 9 Für die Therapie der hämophilen Gerinnungsstörungen gibt es in Deutschland spezialisierte Behandlungszentren. In vielen Fällen können die Betroffenen oder bei Kindern deren Eltern die intravenöse Injektion bzw. Infusion bei einigen Blutplasma-Präparaten nach entsprechender Schulung zu Hause selbst durchführen. Die Therapieführung, Bereitstellung der Faktorpräparate und Notfallversorgung bei Blutung erfolgt durch das behandelnde Hämophilie-Zentrum. Dieses Konzept der sogenannten ärztlich kontrollierten Heimselbstbehandlung wurde in den 1970er Jahren im Hämophilie-Zentrum an der Universität Bonn entwickelt. Dieses Therapiekonzept lässt den Menschen mit Hämophilie A und ihren Familien im Alltag mehr Freiheiten und stellt gleichzeitig ein schnelles Reagieren bei Durchbruchsblutungen sicher. 6. Herausforderungen für Ärzte und Betroffene Mit der Diagnosestellung beginnt eine langjährige intensive Beziehung zwischen Betroffenen und Ärzten am Hämophilie-Zentrum. Dies schließt neben der Hämophilie-Behandlung auch die psychosoziale Betreuung, 3/5

4 die Beratung bei medizinischen Eingriffen und interdisziplinäre Versorgung bei Gelenkschäden ein. Die Behandlung der Hämophilie A ist auch heute noch eine Herausforderung. Bei leichtem bis mittlerem Schweregrad können die Betroffen akut anlassbezogen mit der Injektion eines Faktorpräparates reagieren, leben aber mit dem ständigen Risiko von Blutungen. Bei schwerer Hämophilie wird mit der prophylaktischen Dauertherapie versucht, durch regelmäßige Substitution eine ausreichende Blutgerinnung sicherzustellen. Ziel ist es, eine FVIII-Aktivität von dauerhaft über 15 % zu erreichen, Talspiegel mit niedriger Restaktivität sollten vermieden werden. 10 Die Halbwertszeit von Faktorpräparaten liegt meist bei 4-8 Stunden, maximal bei 19 Stunden. Deshalb müssen diese Medikamente regelmäßig, d. h. zwei- bis dreimal wöchentlich, intravenös injiziert werden. 11 Dabei sinkt in den Intervallen zwischen den Injektionen die FVIII-Aktivität bis unter 5 %. Damit ist ein in diesem Zeitraum höheres Risiko für Blutungen verbunden, bestimmte körperliche und sportliche Aktivitäten sollten gemieden werden. Trotzdem kommt es immer wieder zu Durchbruchsblutungen aufgrund der schwankenden Plasmaspiegel, körperlicher Aktivität oder durch vorgeschädigte Gelenke. Die i. v.-injektionen müssen regelmäßig erfolgen. Dies erfordert Planung des Alltages, Disziplin und Zeit. Besonders bei Kleinkindern erweist es sich als schwierig, Faktorpräparate dauerhaft zu geben. Infolge der häufigen intravenösen Injektionen kann es zu Vernarbungen kommen, die den venösen Zugang zunehmend erschweren und einen stationären Zugang (zentraler Venenkatheter, Port) erforderlich machen. Dieser führt oft zu Bewegungseinschränkungen und stellt ein Risiko für lokale thrombotische Reaktionen und Infektionen dar. Bei etwa 30 % der Menschen mit schwerer Hämophilie A reagiert das Immunsystem mit der Bildung von Inhibitoren gegen das eingesetzte Faktorpräparat. 12 Diese Inhibitoren binden den injizierten FVIII und verhindern somit dessen Wirkung. Solange der Titer der gebildeten Inhibitoren niedrig bleibt, kann dies vorübergehend durch tägliche Injektion einer höheren Dosierung des Faktorpräparates kompensiert werden. In vielen Fällen ist aber eine Immuntoleranztherapie erforderlich, um den Inhibitor zu eliminieren (10- bis 20-mal höher dosiertes Faktor VIII-Präparat als bei einer Standardtherapie). Diese ist mit täglichen Infusionen belastend für die Betroffenen, am Anfang meist stationär und dauert zwischen 6-24 Monaten. In etwa 80 % der Fälle ist die Immuntoleranztherapie erfolgreich, d. h. es sind keine Inhibitoren gegen FVIII mehr nachweisbar. 13 Bei Weiterführung der prophylaktischen Therapie kann es allerdings zu einer erneuten Bildung von Inhibitoren kommen. Bei Menschen mit Hämophilie A, bei denen diese Behandlung nicht zur Verdrängung der hemmenden Antikörper führt, kann nach einer Therapiepause eine weitere Immuntoleranztherapie und die Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten versucht werden. Führen diese Maßnahmen nicht zum Erfolg, sind die Betroffenen auf Therapieoptionen mit Bypass-Medikamenten angewiesen. Aus Sicht der Menschen mit schwerer Hämophilie A werden die regelmäßigen intravenösen Infusionen, das Risiko von Komplikationen, wie Schwierigkeiten beim venösen Zugang oder das Auftreten von Inhibitoren, und das Risiko von Blutungen als belastend empfunden. Mit Hemlibra (Emicizumab) besteht Anlass zu Optimismus, dass die Behandlung verbessert werden kann. In Studien wurde gezeigt, dass Hemlibra in der prophylaktischen Therapie bei Menschen mit Hämophilie A mit Hemmkörpern gegen FVIII in allen untersuchten Parametern im Vergleich zu einer prophylaktische Therapie oder Bedarfstherapie mit Bypass- Medikamenten signifikant besser abschnitt. 14 Aufgrund der langen Halbwertszeit von Tagen wurden stabile Plasmaspiegel mittels einmal wöchentlicher Gabe erreicht. 15 Zudem wird Hemlibra subkutan appliziert und ist so für Menschen mit Hämophilie A leichter zu handhaben und weit weniger invasiv. 4/5

5 [1] World Federation of Hemophilia (WFH): Guidelines for the Management of Hemophilia, [2] Skinner MW, Haemophilia 2012; 18 (Suppl 4): 1-12 [3] Oldenburg J, Blood 2015; 125 (13): [4] bin/disease_search.php?lng=en&data_id=13895&disease%20name=hemophilia- A&search=Disease_Search_Simple&title=Hemophilia-A# [5] Berntorp E, Shapiro AD, The Lancet 2012; 370 (9824): [6] Paul-Ehrlich Institut: Monatlich aktualisierte Patientenzahlen aus dem Deutschen Hämophilie Register, [7] World Federation of Hemophilia (WFH): Frequently asked questions, [8] World Federation of Hemophilia (WFH): Treatment, [9] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG): Therapie von Hämophilie-Patienten (Rapid Report A13-07 vom ), Patienten.pdf [10] Jimenez-Yuste V et al., Blood Transfus 2014; 12 (3): [11] Powell JS, Ther Clin Risk Manag. 2009; 5 (2): [12] Scharrer I et al., Haemophilia 1999;5 (3): [13] Valentino LA et al., Haemophilia 2015; 21 (5): [14] Oldenburg J, NEJM 2017; 377: [15] Shima M et al., N Engl J Med. 2016; 374 (21): Für Anfragen zum Unternehmen und zu Produkten: Dr. Nina Schwab-Hautzinger Head of Communications & Public Affairs Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße 1 grenzach.communications@roche.com Tel / Für Anfragen zu Produkten: Ferdinand Tessin Teamlead Product Communications Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße 1 ferdinand.tessin.ft1@roche.com Tel.: / /5