Einsatz der Bisphosphonate in der Orthopädie und Unfallchirurgie

CME Weiterbildung Zertifizierte Fortbildung Orthopäde 2008 37:595 614 DOI 10.1007/s00132-008-1280-y Online publiziert: 6. Juni 2008 Springer Medizin Verlag 2008 R. Bartl 1 C. Bartl 2 R. Gradinger 3 1 Bayerisches Osteoporose-Zentrum, Klinikum der Universität München-Großhadern, München 2 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Zentrum für Chirurgie, Universität Ulm 3 Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Technische Universität München Rubrikherausgeber R. Gradinger, München R. Graf, Stolzalpe J. Grifka, Bad Abbach J. Löhr, Hamburg CME.springer.de Zertifizierte Fortbildung für Kliniker und niedergelassene Ärzte Die CME-Teilnahme an diesem Fortbildungsbeitrag erfolgt online auf CME.springer.de und ist Bestandteil des Individualabonnements dieser Zeitschrift. Abonnenten können somit ohne zusätzliche Kosten teilnehmen. Unabhängig von einem Zeitschriftenabonnement ermöglichen Ihnen CME.Tickets die Teilnahme an allen CME-Beiträgen auf CME.springer.de. Weitere Informationen zu CME.Tickets finden Sie auf CME.springer.de. Registrierung/Anmeldung Haben Sie sich bereits mit Ihrer Abonnementnummer bei CME.springer.de registriert? Dann genügt zur Anmeldung und Teilnahme die Angabe Ihrer persönlichen Zugangsdaten. Zur erstmaligen Registrierung folgen Sie bitte den Hinweisen auf CME.springer.de. Zertifizierte Qualität Diese Fortbildungseinheit ist mit 3 CME-Punkten zertifiziert von der Landesärztekammer Hessen und der Nordrheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiterbildung und damit auch für andere Ärztekammern anerkennungsfähig. Folgende Maßnahmen dienen der Qualitätssicherung aller Fortbildungseinheiten auf CME.springer.de: Langfristige Themenplanung durch erfahrene Herausgeber, renommierte Autoren, unabhängiger Begutachtungsprozess, Erstellung der CME-Fragen nach Empfehlung des IMPP mit Vorabtestung durch ein ausgewähltes Board von Fachärzten. Für Fragen und Anmerkungen stehen wir Ihnen jederzeit zur Verfügung: Springer Medizin Verlag GmbH Fachzeitschriften Medizin/Psychologie CME-Helpdesk, Tiergartenstraße 17 69121 Heidelberg E-Mail: cme@springer.com CME.springer.de Einsatz der Bisphosphonate in der Orthopädie und Unfallchirurgie Zusammenfassung In den letzten 3 Jahrzehnten wird die Substanzgruppe der Bisphosphonate (BP) bei Osteopathien, die durch eine gesteigerte Osteoklastentätigkeit verursacht werden, mit zunehmendem Erfolg eingesetzt. Folgende Entwicklungen der BP sind dafür verantwortlich: F Die modernen BP sind heute schon 20.000-mal potenter als das erstzugelassene Präparat. F Ihre biochemischen und zellulären Wirkungsmechanismen sind inzwischen aufgeklärt. F Sie haben keine Hormonwirkung, sodass sie allen Patienten offen stehen. F Sie sind gut verträglich, die Applikation kann oral oder intravenös erfolgen. F Sie wurden in multinationalen Studien beispielhaft gründlich geprüft. F Sie sind der Goldstandard in der Therapie der Volkskrankheit Osteoporose. F Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen wie die Kieferosteonekrose oder die akute Niereninsuffizienz können weitgehend vermieden werden. F BP haben auch tumorizide Eigenschaften und werden zur Suppression des Tumorwachstums im Knochen eingesetzt. F Ihre antiinflammatorische Wirkung wird auch bei der Behandlung von Knochenmarködemen und Knochenschmerzen erfolgreich genutzt. Schlüsselwörter Bisphosphonate Osteoporose Osteopathien Knochenmetastasen Frakturheilung Use of bisphosphonates in orthopedic surgery Abstract Over the past three decades, the members of the substance group called bisphosphonates (BP) have been employed with growing success to manage osteopathies caused by increased osteoclastic activity. The following developments in BP are responsible: F Modern BP are now already 20,000 times more potent than the first preparation approved for use. F Their biochemical and cellular mechanisms of action have meanwhile been elucidated. F They have no effect on hormones so that they are open for all patients. F They are well tolerated and can be administered orally or intravenously. F They have admirably been thoroughly studied in multinational trials. F They are the gold standard in the treatment of osteoporosis, a widespread disease. F Rare but serious side effects such as osteonecrosis of the jaw or acute renal insufficiency can be avoided to a large extent. F BP also have tumoricidal properties and are used to suppress tumor growth in bones. F Their anti-inflammatory activity is also successfully used in the treatment of bone marrow edema and bone pain. Keywords Bisphosphonates Osteoporosis Osteopathies Bone metastases Fracture healing Der Orthopäde 6 2008 595

Bisphosphonate stellen die klinisch bedeutendste Klasse antiresorptiver Substanzen dar Die neuesten BP sind 20.000-mal potenter als Etidronat, das BP der 1. Generation 7 Mevalonsäurestoffwechsel BP führen zu einer Hemmung der Osteoklasten mit Verminderung der Knochenresorption Die intestinale Resorption ist gering 7 Plasmaeiweißbindung Die Halbwertszeit im Knochengewebe beträgt viele Jahre Eine neue Ära in der Behandlung von Knochenkrankheiten begann vor 30 Jahren mit der Einführung der Bisphosphonate [13]. Sie stellen die klinisch bedeutendste Klasse antiresorptiver Substanzen und werden mit Erfolg bei allen Erkrankungen eingesetzt, die durch einen pathologisch erhöhten Knochenabbau charakterisiert sind. Die klinisch bedeutendsten Vertreter sind die Osteoporose, der Morbus Paget, tumorassoziierte Osteopathien und alle lokalen Osteopathien mit erhöhter Osteoklasie. Auch in der Endoprothetik, bei der Osteonekrose und beim Knochenmarködem erlangen die Bisphosphonate eine zunehmende Bedeutung [6, 24]. Bisphosphonate (BP) sind Analoga des physiologisch vorkommenden Pyrophosphats, bei dem der Sauerstoff der zentralen P-O-P-Bindung durch Kohlenstoff ersetzt wird (P-C-P-Bindung;. Abb. 1). Durch Substitution der beiden Hydrogenatome am C-Atom ist es möglich, verschiedene BP zu synthetisieren. Jedes der zahlreichen BP hat sein eigenes charakteristisches Wirkungsprofil. Die Dynamik dieser Substanzgruppen zeigt sich darin, dass die neuesten BP 20.000-mal potenter sind als Etidronat, das BP der ersten Generation (. Abb. 2). Sie unterscheiden sich durch 2 Seitenketten: eine bindet sich an die Mineralsubstanz der Knochenoberfläche, die andere bestimmt Klasse und Potenz des BP (. Abb. 3). Abhängig von letzterer Seitenkette können 4 Gruppen unterschieden werden: F BP ohne Stickstoffsubstitution: Etidronat, Clodronat, Tiludronat, F Amino-BP: Pamidronat, Alendronat, F Am Stickstoff substituierte Amino-BP: Ibandronat, F BP mit basischen, stickstoffhaltigen Heterozyklen: Risedronat, Zoledronat. Während die stickstofffreien BP eine Apoptose der Osteoklasten toxisch induzieren, interagieren die stickstoffhaltigen BP mit dem 7 Mevalonsäurestoffwechsel und bewirken eine Hemmung der Prenylierung und Aktivierung verschiedener GPTasen [6]. Nach den Wirkungsmechanismen werden die BP in 3 Generationen eingeteilt (. Abb. 4). BP haben eine hohe Affinität zu Strukturen der Knochenoberfläche. Der Großteil der resorbierten Menge wird innerhalb von Stunden auf der Oberfläche des Knochens abgelagert. Vor allem in den Resorptionslakunen, also auf der wunden, arrodierten Knochenoberfläche und im sauren Milieu unter den Osteoklasten finden sich hohe Konzentrationen der BP. Die Aufnahme der BP führt zu einer wirksamen Hemmung der Osteoklasten mit Verminderung der Knochenresorption und damit über die Jahre zu einer positiven Knochenbilanz. Auch wenn alle Wirkungsmechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt sind, so sind doch folgende experimentell und klinisch belegt [6]: F Verminderte Rekrutierung und Fusionierung der Osteoklastenvorläufer (direkter Einfluss auf das Monozyten-Makrophagen-System), F Hemmung der Osteoklastenaktivität, insbesondere durch Hemmung der Protonen-ATPase (direkt-toxischer Effekt der stickstofffreien BP), F Hemmung der Enzyme des Mevalonsäurestoffwechsels (wichtigster Wirkungsmechanismus bei den stickstoffhaltigen BP), F Verkürzung der osteoklastären Lebensdauer durch Induktion der Apoptose, wahrscheinlich verbunden mit einer Verlängerung der osteoblastären Lebensdauer, F Hemmung von Prostazyklinen und anderen Zytokinen im Knochengewebe. BP werden im Magen-Darm-Trakt schlecht resorbiert, über die Blutbahn systemisch verteilt, im Knochengewebe über Jahre gespeichert und später unverändert über die Niere ausgeschieden (. Abb. 5). BP werden oral als Tabletten oder intravenös als Infusionen oder Injektionen verabreicht. Die intestinale Resorption ist gering und beträgt zwischen <1% und 10%. Die Resorption wird vermindert bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme, speziell mit Kalzium. Im Blut sind die BP als Komplexe an Albumin gebunden. Die unterschiedliche Polarität und Lipophilie der Seitenketten der BP führen zu erheblichen Unterschieden in der 7 Plasmaeiweißbindung. So beträgt die Plasmahalbwertszeit beim Zoledronat nur 1 2 h, beim Ibandronat wegen der ausgeprägten Albuminbindung von 87% 10 16 h. Rund 20 50% der resorbierten Menge wird auf der Knochenoberfläche gespeichert, der Rest über die Niere ausgeschieden. Im Gegensatz zum Blut (Halbwertszeiten von 1 15 h) beträgt die Halbwertszeit auf der Knochenoberfläche 150 200 h und im Knochengewebe selbst viele Jahre. Diese lange Präsenz auf der Knochenoberfläche bzw. im Knochen erklärt auch die lang andauernde Nachwirkung dieser Medikamentengruppe. Aber auch ein mit BP über viele Jahre beladener Knochen 596 Der Orthopäde 6 2008

CME O - O - O - O - R 1 O P O P O O P C P O Abb. 1 7 Chemische Struktur von Pyrophosphat und Bisphosphonat: von P-O-P zu P-C-P ein chemischer wie medizinischer Quantensprung O - O - Pyrophosphat O - O - R 2 Geminales Bisphosphonat Substanz Handelsnahme Applikation R2 R1 Relative Potenz Etidronat Didronel oral -OH -CH 3 1x Clodronat Ostac oral, i.v. -CI -CI 10x Pamidronat Aredia i.v. -OH -CH 2 -CH 2 -NH 2 100x Alendronat Fosamax Fosavance oral -OH -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2 1.000x Risedronat Actonel oral -OH -CH 2 - N 5.000x Ibandronat Bondronat Bonviva oral, i.v. -OH -CH 2 -CH 2 -NH 2 -CH 3 C 5 H 11 10.000x Zoledronat Zometa Aclasta i.v. -OH -CH 2 -N N 20.000x Abb. 2 8 Einteilung der Bisphosphonate entsprechend der Seitenketten Abb. 3 7 Räumliche Struktur der Bisphosphonate mit Bindung an die Knochenoberfläche kann normal resorbiert werden. Es ist noch unklar, ob das später im Rahmen der Knochenerneuerung freigesetzte BP wieder klinisch wirksam werden kann. Die BP zeigen unterschiedlich starke Affinitäten zum Knochen (. Tab. 1). Die geringere Affinität von Risedronat gegenüber Alendronat wird für das schnellere Ansprechen und den rascheren Anstieg der Knochendichte bei Risedronat verantwortlich gemacht. Die längere terminale Knochenhalbwertszeit bei Alendronat führt dagegen zu einem längeren Nachwirken nach Absetzen des Medikaments. Der Einstrom aus dem Plasma in die Tubuluszelle der Niere erfolgt passiv und ist abhängig von Plasmakonzentration und Eiweißbindung (. Abb. 6). Der Transport in das Tubuluslumen ist energieabhängig und in der Kapazität begrenzt (aktiver Pumpmechanismus). BP mit geringer Albuminbindung (z. B. Zoledronat oder Pamidronat) müssen daher mit reichlich Flüssigkeit und langsam in- Die BP zeigen unterschiedlich starke Affinitäten zum Knochen Durch langsame Infusion mit reichlich Flüssigkeit ist eine Nierenschädigung zu vermeiden Der Orthopäde 6 2008 597

Tab. 1 Relative Affinitäten der Bisphosphonate zum Knochen Clodronat Etidronat Risedronat Ibandronat Alendronat Zoledronat 0,6 1,1 2,1 2,3 2,8 3,4 fundiert werden, um hohe Konzentrationsspitzen des BP in den Tubuluszellen und damit einen möglichen Tubulusschaden mit der Folge einer akuten Niereninsuffizienz zu vermeiden. Nebenwirkungen und Kontraindikationen 7 Gastrointestinale Beschwerden 7 Akute-Phase-Reaktion Vor jeder intravenösen BP-Infusion muss die Nierenfunktion abgeklärt sein Die Kieferosteonekrose wird fast ausschließlich bei immunsupprimierten Tumorpatienten beobachtet 7 Schlechte Zahnhygiene Im Rahmen einer Osteoporosetherapie ist eine Kiefernekrose eine Rarität Zur Messung der Knochendichte wird in allen Leitlinien die DXA-Messung empfohlen BP sind gut verträglich, wenn die Einnahmevorschriften genau eingehalten werden [6, 13]. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: 7 Gastrointestinale Beschwerden werden in 2 10% der Patienten berichtet, mit Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall. Die vereinzelt berichteten Entzündungen und Ulzerationen der Speiseröhre können bei Einhaltung der Einnahmevorschriften vermieden werden. Eine 7 Akute-Phase-Reaktion kann innerhalb von 24 h nach erstmaliger intravenöser Gabe eines stickstoffhaltigen BP auftreten, mit Temperaturerhöhung, Gliederschmerzen, Myalgien und Knochenschmerzen. BP können zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Vor jeder intravenösen BP-Infusion muss die Nierenfunktion abgeklärt sein. Eine bestehende Exsikkose muss vor der intravenösen Gabe von BP ausgeglichen sein, um ein akutes Nierenversagen zu vermeiden. Vorschriften der Firmen zum Einsatz der BP bei eingeschränkter Nierenfunktion sind im Beipackzettel zu beachten. Bisphosphonat-assoziierte Kieferosteonekrose Diese schwerwiegende Nebenwirkung ( osteonecrosis of the jaw, BP-ONJ) wird fast ausschließlich unter hochdosierter intravenöser BP-Therapie bei immunsupprimierten Tumorpatienten beobachtet (siehe Zentralregister für Osteonekrosen des Kiefers unter Bisphosphonat-Therapie ;. Abb. 7). Besonders häufig wurde diese Komplikation unter hoch dosierter Langzeittherapie mit Zoledronat und Pamidronat bei Patienten mit metastasiertem Karzinom (Mammakarzinom 44%, Prostatakarzinom 15%) und multiplem Myelom (33%) berichtet [12]. Unter dem Einsatz von Ibandronat dagegen war die Inzidenz einer Kiefernekrose um einen Zehnerfaktor niedriger. Pathogenetisch wird eine Kumulation des BP im Kiefer mit Suppression der Osteoklasten und benachbarter Makrophagen angenommen [7]. Die kumulative Anreicherung hochdosierter Bisphosphonate bei Tumorpatienten führt zu einer Hemmung des Monozyten/Makrophagen-Abwehrsystems im Kieferknochen mit folgender Exazerbation einer vorbestehenden Osteomyelitis. Zur Vermeidung dieser Nebenwirkung müssen bei einer Hochdosistherapie mit BP immer die pharmakokinetischen Eigenheiten des jeweiligen BP berücksichtigt werden. Bei fast allen betroffenen Patienten gehen zahnärztliche Eingriffe, Implantate, Parodontose oder 7 schlechte Zahnhygiene voraus. Als weitere Risikofaktoren für das Auftreten der BP-ONJ gelten: F Tumorkrankheiten mit begleitender Abwehrschwäche, F Strahlentherapie im Kieferbereich, F begleitende Chemo- und/oder Kortisontherapie, F Alkoholismus, Nikotinabusus, F Gefäßerkrankungen. Im Rahmen einer Osteoporosetherapie ist aber eine BP-ONJ mit einer Inzidenz unter 1:100.000 eine Rarität, ein kausaler Zusammenhang ist bisher nicht belegt [12]. Eine routinemäßige fachärztliche Abklärung des Zahnstatus vor Beginn einer Osteoporosetherapie wird daher von Experten nicht gefordert [12, 15]. Beurteilung der Effektivität der Bisphosphonattherapie Die Surrogatmarker für die Beurteilung der Effektivität eines BP sind Veränderungen der Knochendichte, der biochemischen Marker, die Normalisierung des Kalziumwerts im Serum bzw. die Reduktion der Knochenschmerzen und der Schwund des Knochenmarködems. Zur Messung der Kno- 598 Der Orthopäde 6 2008

CME Aktiver Osteoklast Clodronat Pamidronat Zoledronat Ibandronat Inaktiver Osteoklast Bisphosphonate Citrat i. v. Gabe Ibandronat HMG - Co A STATINE Apoptotischer Osteoklast ATP ADP Mevalonat CLODRONAT ETIDRONAT TILUDRONAT 1 Blut 70% 1% 1% < 1% 30% Urin Dimethylallyl-PP Isopentenyl-PP 2 PAMIDRONAT IBANDRONAT ALENDRONAT RISEDRONAT ZOLEDRONAT Farnesyl-PP Geranyl-PP IBANDRONAT RISEDRONAT ZOLEDRONAT Geranylgeranyl-PP 3 orale Gabe 98% Stuhl Squalen Cholesterin Prenylierte Proteine (Rho, Rab, Rac, cdc 42) Etidronat, Clodronat, Tiludronat, Alendronat, Risedronat, Ibandronat Abb. 5 8 Pharmakokinetik der BP bei oraler und intravenöser Gabe Östrogen Cortison Vitamin D Abb. 4 8 Zelluläre und biochemische Wirkmechanismen der 3 Generationen der Bisphosphonate im Osteoklasten chendichte wird in allen Leitlinien die DXA-Messung empfohlen [3, 6, 15]. Sie ist strahlenarm und erlaubt Messungen an den wichtigsten Skelettarealen sowie in periprothetischen Bereichen. Der am häufigsten benutzte Marker für die Knochenformation ist die knochenspezifische alkalische Phosphatase und die bekanntesten Marker für die Knochenresorption sind Kollagen-crosslinks, N-Telopeptide (NTx) und C-Telopeptide (CTx). Die Verbesserung der Knochenfestigkeit ( bone strength ) und damit die 7 Reduktion der Frakturrate unter antiresorptiven Substanzen ist nur zum Teil mit der Zunahme der Knochendichte zu erklären (. Abb. 8). Qualitative Strukturveränderungen unter einer BP-Therapie sind ebenfalls beschrieben, die aber mit den bisherigen Messmethoden in der Praxis nur ungenügend erfasst werden können. 7 Reduktion der Frakturrate Osteoklastenhemmung als Therapiebasis bei Osteopathien Der Knochen unterliegt einer ständigen Formgebung, Anpassung und Reparatur. Anomalien und Fehlsteuerung der Knochenzellen führen zu einem pathologischen Knochenumbau mit Destruktion der Knochenstruktur. Klinisch manifestieren sich diese Störungen in Form von F Skelettdeformierungen, F Osteonekrosen, F pathologischen Frakturen, F Knochenschmerzen, F Hyperkalzämiesyndrom. Die Fehlsteuerung der Knochenzellen führt zu einem pathologischen Knochenumbau Der Orthopäde 6 2008 599

Tubulus proximalis, Pars convoluta passiver Einstrom Tubuluslumen Plasmakonzentration aktiver Transport Bisphosphonatstau = Bisphosphonatmolekül Abb. 6 9 Renale Ausscheidung der Bisphosphonate im proximalen Tubulus Abb. 7 8 a Kieferosteonekrose mit nekrotischen Spongiosabälkchen (leere osteozytäre Lakunen), zahlreichen Resorptionslakunen und massiver entzündlicher Reaktion in den benachbarten Knochenmarkräumen (beachte den Gefäßreichtum). b Bei stärkerer Vergrößerung finden sich Zeichen einer Osteomyelitis mit zahlreichen atypischen Makrophagen, Osteoklasten und nekrotischem Knochengewebe (Plastikeinbettung, Giemsa) 7 Hyperaktive Osteoklasten Bei rund 90% aller Osteopathien liegt die Ursache in einer systemischen oder fokalen Fehlsteuerung des Osteoklastentätigkeit Bei diesen Veränderungen und Symptomen, die uns überwiegend im Fachbereich der Orthopädie und Unfallchirurgie begegnen, spielt der fehlgesteuerte Osteoklast die Schlüsselrolle (. Abb. 9; [5, 29]). 7 Hyperaktive Osteoklasten zeichnen sich durch ein ausgeprägtes knochenzerstörerisches Potenzial aus. Während wenige Osteoklasten in einer Woche ganze Knochenbälkchen auflösen können, benötigen Hunderte von Osteoblasten Monate, um das Knochendefizit wieder aufzufüllen. Beim Morbus Paget kann sogar ein einziger Osteoklast zu einer Riesenzelle mit mehr als 100 Kernen anwachsen, mit entsprechend hohem Zerstörungspotenzial. Warum sich Osteoklasten wie z. B. beim Morbus Paget oder Morbus Gorham lokal einer Überwachung entziehen und planlos den Knochen zerstören, ist noch unbekannt. Bei rund 90% aller Osteopathien liegt in der Tat die Ursache in einer systemischen oder fokalen Fehlsteuerung des Osteoklastentätigkeit. Folgen der fehlenden Abstimmung im Knochenumbau sind Osteoporose (systemisch) und/oder Osteolysen (lokal) mit Spontanfrakturen und Hyperkalzämie. Auch bei den entzündlichen und tumorbedingten Knochenschmerzen spielt die Interaktion der Osteoklasten mit Lymphozyten und Nervenzellen im Knochengewebe die Schlüsselrolle. 600 Der Orthopäde 6 2008

CME %Änderung zu Nulllinie 4 Trend: L1-L4 L1 L2 L3 L4 3 2 1 0-1 -2 65 66 67 68 69 Alter (Jahre) Abb. 8 8 DXA-Kontrollen im Bereich der Lendenwirbelsäule vor und während einer Bisphosphonattherapie eines Patienten mit Osteoporose Abb. 9 7 Überstürzte Osteoklastenaktivität mit Destruktion des Knochens (Plastikeinbettung, Gomori) Nur zwei Osteopathien haben primär nichts mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität zu tun: die Osteosklerose (Osteopetrose) im Rahmen einer Insuffizienz der Osteoklasten und die Osteomalazie als Ausdruck einer Mineralisationsstörung durch Vitamin-D-Mangel. Aber selbst die Osteomalazie ist zumindest sekundär mit einer erhöhten Osteoklastentätigkeit verknüpft: dem 7 sekundären Hyperparathyreoidismus. Vorrangig für die Prävention und Therapie der Knochenkrankheiten sind daher Hormone oder Medikamente, die vor allem die erhöhte Osteoklastentätigkeit reduzieren bzw. normalisieren. Die modernen BP kommen wegen ihrer hohen Effektivität, der einfachen Applikation, der hohen Knochenspezifität und der wenigen bekannten Nebenwirkungen zunehmend zum Einsatz. Sie sind vor allem unter dem Gesichtspunkt der Kosten-Nutzen-Rechnung Marktführer in der Behandlung der volkswirtschaftlich bedeutendsten Osteopathie, der Osteoporose. Die ersten Zulassungen der BP erfolgten bei der postmenopausalen Osteoporose und dem Morbus Paget. Wegen des überzeugenden Erfolges der BP folgten in kurzer Zeit weitere klinische Studien mit ihren Zulassungen wie z. B. bei der Osteoporose des Mannes, der glukokortikoidinduzierten Osteoporose, der Osteogenesis imperfecta, in der Onkologie bei Hyperkalzämie, Knochenschmerz und Knochenmetastasen. Auch bei vielen lokalen Osteopathien und Knochenschmerzsyndromen haben Studien unterschiedlicher Qualität den klinischen Nutzen der BP belegt. 7 Sekundärer Hyperparathyreoidismus BP sind Marktführer in der Behandlung der Osteoporose Osteoporose Die Osteoporose ist eine unterdiagnostizierte und trotz effektiver Medikamente immer noch eine untertherapierte Volkskrankheit [3]. In Deutschland leiden von den insgesamt 7 Mio. Osteoporosepatienten 2 Mio. Frauen und 800.000 Männer unter den Folgen von Wirbelkörperfrakturen. 90% aller Oberschenkelhals- und Wirbelkörperfrakturen (. Abb. 10) und 70% aller distalen Radiusfrak- Der Orthopäde 6 2008 601

Abb. 10 9Osteoporose-assoziierte Wirbelfrakturen mit operativer Versorgung und Kyphoplastie eines total zerstörten Wirbelkörpers einschließlich eines Einbruchs der Hinterkante Die Osteoporose verursacht in Deutschland Kosten in Höhe von 5 Mrd. jährlich Die European Guidance 2008 gibt weitere Sicherheit im Management der Osteoporose Die modernen stickstoffhaltigen BP sind heute der Goldstandard in der Behandlung der Osteoporose Auch bei langjähriger Therapie kommt es zu keiner klinisch relevanten Qualitätseinbuße des Knochengewebes turen sind bei postmenopausalen Frauen auf eine Osteoporose zurückzuführen [4]. Schenkelhalsfrakturen werden auf 150.000 pro Jahr geschätzt. Diese allein verursachen Kosten in Höhe von mehr als 2 Mrd.. Insgesamt verursacht die Osteoporose in Deutschland Kosten in Höhe von 5 Mrd. jährlich die aber nicht nötig wären. Mit einer leitliniengerechten Therapie wären etwa 50% der Frakturen, also etwa 2 Mrd. einzusparen. Demgegenüber stehen jährliche BP-Kosten von etwa 500 pro Patient. Selbst bei Vorliegen einer manifesten Osteoporose werden aber heute gerade 10% der Patienten mit einem BP leitliniengerecht versorgt [4]. Etwa die Hälfte dieser Patienten brechen die Behandlung bereits nach einem halben Jahr ab obwohl die Leitlinien eine Behandlungsdauer von mindestens 3 5 Jahre anmahnen. Hinsichtlich dieser großen Zahl an unbehandelten (aber eigentlich gut behandelbaren) Patienten sowie der hohen Rate an Therapieabbrüchen ergibt sich dringender Bedarf für die Entwicklung und Umsetzung optimierter Behandlungsstrategien [3, 4]. Im April 2008 wurde die European Guidance zum Management der postmenopausalen Osteoporose veröffentlicht, die weitere Sicherheit im Management der Osteoporose gibt [15]. Die modernen stickstoffhaltigen BP sind heute der Goldstandard in der Behandlung der Osteoporose [3, 4, 15]. Die Einführung der Wochen- und Monatstabletten hat entscheidend für die Akzeptanz dieser Medikamentengruppe beigetragen. Intravenöse Applikationsformen erlauben den Einsatz auch bei Problempatienten. Eine Jahresinfusion mit 5 mg Zoledronat konnte in Studien über einen Zeitraum von 3 Jahren eindrucksvoll eine signifikante Senkung des Frakturrisikos bei vertebralen (70%) und extravertebralen Frakturen (bis zu 40%) erreichen [9]. Auch konnte die Mortalitätsrate nach einer erlittenen hüftnahen Fraktur im Verlauf von 3 Jahren um 28% im Vergleich zur Placebogruppe gesenkt werden [19]. Die medikamentöse Therapie sollte leitliniengerecht mindestens 3 5 Jahre erfolgen. Die Effektivität einer antiresorptiven Therapie ist in Langzeitzeitstudien bis zu 10 Jahren belegt. Die Behauptung, BP dürfe man nur 2 Jahre geben, da sonst der Knochen brüchig werde, ist in großen Langzeitstudien eindeutig widerlegt worden [3]. Auch bei langjähriger Therapie kommt es zu keiner klinisch relevanten Qualitätseinbuße des Knochengewebes. Ein Basisumbau des Knochens bleibt unter BP-Gabe bestehen, sodass die Darstellung eines eingefrorenen Knochens unter BP nicht zutrifft. Auch nach einer 10-jährigen BP-Therapie steigen die Knochendichtewerte jährlich um etwa 1% weiter an, ein klarer Hinweis für einen stets aufrechterhaltenen Knochenumbau mit positiver Knochenbilanz. Die modernen stickstoffhaltigen BP haben in zahlreichen Studien folgende Wirkungen gezeigt [15]: F schnelle Reduktion von Wirbelkörperfrakturen bereits nach 6 Monaten, F Reduktion des Frakturrisikos innerhalb von 3 Jahren um etwa 50%, F signifikante Reduktion vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen, F langfristig anhaltende Reduktion des Frakturrisikos über 10 Jahre hinaus. Eine Unterscheidung der Osteoporose nach dem Knochenumbau in high und low turnover ist derzeit für die Wahl des BP noch nicht relevant. Nach Absetzen einer BP-Therapie ist bezüglich einer Frakturreduktion mit einem positiven Nachwirken von mehreren Jahren zu rechnen. 602 Der Orthopäde 6 2008

CME Alendronat und Risedronat sind inzwischen auch bei der Osteoporose des Mannes sowie bei der glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Auch bei 7 sekundären Osteoporosen unterschiedlicher Grundkrankheiten und unter bestimmten Medikamenten werden BP erfolgreich eingesetzt [6]. Hervorzuheben sind Osteoporosen unter Antiepileptika, Aromatasehemmern und Langzeittherapie mit Antikoagulanzien [6]. In schweren Fällen mit Osteoporose-assoziierten Frakturen ist ihr Einsatz trotz fehlender Zulassung auch bei Kindern und prämenopausalen Frauen (nach Ausschluss einer Sch wangerschaft!) zu verantworten, um insbesondere weitere Frakturen zu vermeiden. 7 Sekundäre Osteoporosen Morbus Paget Beim Morbus Paget (7 Osteodystrophia deformans) bewirken pathologisch veränderte Osteoklasten einen lokal extrem gesteigerten Knochenabbau, der wiederum zu einer überhasteten, ungeordneten Osteoneogenese führt (. Abb. 11; [5, 6]). Dadurch entsteht ein dichter, aber mechanisch insuffizienter Knochen. Der gesteigerte Knochenumbau geht mit einer Hypervaskularisierung in diesem Bereich einher. Deformierungen der betroffenen Knochen sind die Regel. Unterschieden werden mono- und polyostotische Formen. Als Ursachen der Erkrankung werden eine Slow-virus-Infektion der Osteoklasten und eine Aberration des Chromosoms 18q angeschuldigt, die zur Bildung vielkerniger, hyperaktiver und fehlregulierter Osteoklasten führen. Der Verlauf der Erkrankungen kann in 3 Stadien eingeteilt werden: lytisch, gemischt und sklerotisch (. Abb. 12). Die Gefahr der späteren sarkomatösen Entartung ist unter BP sehr gering (<1%). Indikation zur Therapie sind Schmerzen, lokale Beschwerden, Kompressionsgefahr, Knochendeformierungen und gesteigerte biochemische Aktivität (alkalischen Phosphatase >500 U/l). Therapie der Wahl sind heute die BP, Zulassung haben in Deutschland Etidronat, Risedronat, Pamidronat und Zoledronat. Für eine rasche Schmerzlinderung, bei einem ausgedehnten Befall und bei hohen Serumwerten der alkalischen Phosphatase ist die intravenöse Applikation (einmalige Infusion mit 5 mg Zoledronat) vorzuziehen [25]. BP bewirken einen Stillstand und sogar eine Rückbildung der Erkrankung. Eine Normalisierung der Beschwerden und der Laborbefunde wird innerhalb von 2 6 Monaten je nach Intensität der Therapie erreicht. Der Therapieeffekt kann mehrere Jahre anhalten, wobei die längsten Remissionszeiten beim Zoledronat berichtet werden [25]. Eine Wiederholung der Therapie erfolgt bei Wiederanstieg der alkalischen Phosphatase oder bei Wiederauftreten von Knochenschmerzen. 7 Osteodystrophia deformans Der gesteigerte Knochenumbau geht mit einer Hypervaskularisierung einher Für eine rasche Schmerzlinderung ist die intravenöse Applikation vorzuziehen Die längsten Remissionszeiten werden beim Zoledronat berichtet Andere lokale Osteopathien Bei folgenden lokalen Osteopathien mit gesteigertem osteoklastischem Knochenabbau hat sich der intravenöse Einsatz von BP bewährt: F fibröse Dysplasie, F SAPHO-Syndrom, F Morbus Gorham-Stout ( vanishing bone disease ) Zulassungen für die BP liegen zwar nicht vor, aber zahlreiche klinische Studien haben deren rasche und effektive Wirkung belegt. Insbesondere die Ausdehnung der Erkrankung sowie die Schmerzsymptomatik kann mit der Hemmung der Osteoklasten erfolgreich beeinflusst werden. Folgende BP werden eingesetzt: F Zoledronat (Aclasta ): 5 mg jährliche Infusion, F Ibandronat (Bondronat ): 6 mg 2- bis 3-malige Infusion. Die Ausdehnung der Erkrankung sowie die Schmerzsymptomatik kann mit BP erfolgreich beeinflusst werden Knochenmarködem-Syndrom Das Knochenmarködem ist ein zunehmend häufiger Befund bei der Abklärung schmerzhafter Gelenkprozesse mittels MRT, in der Regel bei unauffälligem Röntgen- und CT-Befund. Das Knochenmarködem kann daher nur mit der MRT sicher diagnostiziert werden. Das typische Signalverhalten des Knochenmarködems ist jedoch unspezifisch und tritt bei vielen Krankheitsbildern auf. Die Patienten klagen über heftige, therapieresistente Schmerzen und über Bewegungseinschränkung in den betroffenen Gelenken. Das Knochenmarködem-Syndrom wird heute ätiologisch in 3 klinische Gruppen aufgeteilt [6]: Das Knochenmarködem kann nur mit der MRT sicher diagnostiziert werden Der Orthopäde 6 2008 603

Abb. 11 9Unkontrollierter und überstürzter Knochenumbau mit Mosaikstruktur, zahlreichen Riesenosteoklasten und Fibrosierung in den Knochenmarkräumen bei Morbus Paget (Plastikeinbettung, Gomori) Abb. 12 9 Morbus Paget mit Deformierung und Sklerosierung der linken Beckenhälfte und des 5. LWK. Nach Rezidiv unter einer langjährigen Bisphosphonattherapie mit Pamidronat nochmaliges Ansprechen unter einer einmaligen Gabe von Zoledronat 5 mg (Aclasta ) mit vollständiger Schmerzfreiheit und Normalisierung der alkalischen Phosphatase im Serum Abb. 13 8 a und b. Massives schmerzhaftes Knochenmarködem des Talus nach einer Verletzung des Sprunggelenks beim Fußballspielen vor 1/2 Jahr: Schwund des Knochenmarködems nach 3-maliger Ibandronatgabe F ischämisch (Osteonekrose, Osteochondrosis dissecans und CRPS), F mechanisch (Kontusionen, Mikro- und Stressfrakturen), F reaktiv (Arthrose, postoperativ und Tumore). Als weitere Gruppen gelten noch eine idiopathische Form ohne Nachweis eines Gelenkschadens sowie das Knochenmarködem im Femurbereich nach einer Schwangerschaft. Diese beiden Formen wurden früher als transitorische Osteoporose bezeichnet. Neben einer konsequenten mecha- 604 Der Orthopäde 6 2008

CME Abb. 14 8 a und b. Chronisches schmerzhaftes Knochenmarködem im Femurkondylus: völlige Ausheilung nach einer intravenösen Bisphosphonattherapie mit Ibandronat nischen Entlastung bzw. einer 7 Entlastungsbohrung wurden bisher konventionelle Analgetika und neuerdings auch das Prostazyklinanalogon Iloprost eingesetzt. Dabei sind allerdings spezifische Nebenwirkungen und die nötige mehrtägige stationäre Behandlung einschränkend. Als erfolgreiche und extrem nebenwirkungsarme neue Option erwies sich in unserer Beobachtungsstudie die ambulante Therapie mit intravenös applizierten BP [2]: insgesamt 3 4 monatliche Infusionen Ibandronat (Bondronat ) 6 mg in 250 ml NaCl Lösung über 20 min. Alternativ verwendeten wir eine einmalige Infusion von Zoledronat (Aclasta ) 5 mg. In einem Zeitraum von 4 Jahren behandelten wir 200 Patienten mit Knochenmarködem. Am häufigsten traten die Ödeme im Bereich des Kniegelenks (. Abb. 13), am oberen Sprunggelenk (. Abb. 14) und am Hüftgelenk (Femurkopf) auf. Vor und nach der BP-Behandlung wurden der klinische Befund (Schmerz-Score) und der MRT- Befund erhoben. Eine rasche Schmerzlinderung trat bei den meisten Patienten bereits nach der ersten Infusion auf. Eine komplette Remission mit völligem Schwund des Knochenmarködem in der MRT und Beschwerdefreiheit war bei 80% aller Patienten nach Abschluss des Protokolls zu verzeichnen. Bei 15% der Patienten zeigte sich eine deutliche Reduktion des Knochenmarködems, jedoch bei einem vorhandenen Restödem. Als typische BP-Nebenwirkung war nach der ersten Infusion bei 10% der Patienten eine unterschiedlich starke Akute-Phase-Reaktion mit Gliederschmerzen, Temperaturerhöhung und Krankheitsgefühl zu beobachten, die aber in keinem Falle einer speziellen Therapie bedurfte oder bleibende Schäden verursachte. Eine Nierenschädigung oder Kiefernekrosen waren wegen des kurzen Behandlungszeitraums nicht zu erwarten und traten in keinem der behandelten Fälle auf. Ibandronat oder Zoledronat können zur Behandlung des Knochenmarködems ambulant eingesetzt werden. Vor Therapiebeginn sind Informationen über die Nierenfunktion und den Zahnstatus einzuholen. Als Kontraindikationen gelten lediglich Schwangerschaft und Stillzeit. Komplexes regionales Schmerzsyndrom Der 7 Morbus Sudeck (Algodystrophie, sympathische Reflexdystrophie, complex regional pain syndrome, CRPS) wird heute als eine Unterform des Knochenmarködem-Syndroms eingeordnet. Das CRPS Typ I entwickelt sich nach einem initialen, schädigenden Ereignis und unterscheidet sich vom CRPS Typ II, das nach einer peripheren Nervenverletzung auftritt. Die Klinik wird von der Trias sympathischer, motorischer und sensibler Störungen bestimmt. Die Erkrankung kann in 3 Stadien eingeteilt werden: Entzündung, Dystrophie und Atrophie (. Abb. 15; [6, 16]). Bisher wurden 4 Therapiestudien mit intravenösem Pamidronat durchgeführt [26]. Alle belegen eine deutliche Schmerzmilderung und in vielen Fällen auch eine Heilung. Weitere Studien waren mit Clodronat und Alendronat erfolgreich. Seit 1998 setzen wir monatliche Infusionen eines Amino-BP ein [6]. Bereits mehrere Tage nach der ersten Infusion berichten die meisten Patienten eine deutliche 7 Entlastungsbohrung Eine rasche Schmerzlinderung trat bei den meisten Patienten bereits nach der 1. BP-Infusion auf Ibandronat oder Zoledronat sind in der ambulanten Behandlung des Knochenmarködems in 80% der Fälle erfolgreich 7 Morbus Sudeck Die Klinik wird von der Trias sympathischer, motorischer und sensibler Störungen bestimmt Der Orthopäde 6 2008 605

Abb. 15 9 Komplexes regionales Schmerzsyndrom im Stadium III mit schwerer Entmineralisierung des betroffenen Skelettareals. Eine Bisphosphonatgabe in diesem Stadium dient zur Schmerzreduktion und zur Behandlung des lokalen überstürzten Knochenabbaus Wegen fehlender Indikation der BP für das CRPS muss die Behandlung mit dem Patienten besprochen werden 7 Implantatversagen 7 Verbesserte Osseointegration Nach BP-Gabe konnte ein verbesserter Erhalt der periprothetischen Knochendichte nachgewiesen werden Schmerzlinderung sowie eine Verbesserung der Beweglichkeit. Nach weiteren 3 Infusionen in monatlichen Abständen kam es zur Heilung oder zumindest zur deutlichen Schmerzlinderung mit Verbesserung der Knochenstruktur. Inzwischen verwenden wir nur noch intravenöse BP der 3. Generation: Zoledronat oder Ibandronat. Da die BP für diese Indikation noch nicht zugelassen sind, muss die Behandlung mit dem Patienten besprochen werden. Aseptische Prothesenlockerung und periprothetische Osteoporose Die Endoprothetik ist zu einer der häufigsten und erfolgreichsten Operationen der Orthopädie geworden. Weltweit werden pro Jahr mehr als 1,5 Mio. Hüftendoprothesen und eine steigende Anzahl von Knieprothesen implantiert. In Deutschland werden jährlich mehr als 170.000 Hüftgelenkendoprothesen und ca. 70.000 Kniegelenkendoprothesen implantiert. Mit steigendem Patientenalter wird in Zukunft auch die Anzahl der Revisionsoperationen ansteigen. Die häufigsten Gründe für 7 Implantatversagen und Implantatkomplikationen sind die aseptische Prothesenlockerung, die periprothetische Osteoporose ( stress shielding ), durch Abriebpartikel induzierte Osteolysen und periprothetische Frakturen [27]. Die Grundlage für eine erfolgreiche endoprothetische Versorgung mit einer langen Standzeit ist eine stabile Verankerung des Implantats im Knochen. Neben einer Verbesserung des Prothesendesigns mit einer optimierten Krafteinleitung haben auch bessere Materialien mit einer reduzierten Abriebrate zu einer 7 besseren Osseointegration beigetragen. Zur Behandlung der periprothetischen Osteopenie haben sich die BP nach dem erfolgreichen Einsatz bei der Osteoporose angeboten. In klinischen Studien konnte nach oral oder lokal applizierter Bisphosphonatgabe ein verbesserter Erhalt der periprothetischen Knochendichte mit Reduktion des stress-shieldings sowie eine verminderte Migrationsrate der Implantate nachgewiesen werden [8, 14, 28, 30]. BP können auch eine durch Entzündungsmediatoren vermittelte, durch Abriebpartikel induzierte Osteoklastenaktivierung unterdrücken und somit periprothetische Osteolysen verhindern. Die bisherigen klinischen und experimentellen Ergebnisse sprechen für den Einsatz von BP in der Endoprothetik. In weiteren klinischen Studien mit größeren Fallzahlen muss noch nachgewiesen werden, ob sich unter einer BP- Gabe eine erhöhte periprothetische Knochendichte (. Abb. 16) und eine niedrigere Prothesenmigrationsrate auch langfristig in längeren Prothesenstandzeiten, niedrigeren Revisionsraten und besseren klinischen Ergebnissen niederschlagen. Folgende Behandlungsprotokolle sind zu empfehlen: F Alendronat (Fosamax ): 70 mg oral wöchentlich, 606 Der Orthopäde 6 2008

CME Ortho links Knochendichte %Änderung zu NuIIIinie 10 8 Trend: 1 6 1 4 2 0 6 5 7 2 3 Bereich 1 0,617 2 3 4 5 6 7-2 69 70 71 72 Alter (Jahre) BMD (g/cm 2 ) 1,022 1,686 1,479 1,725 1,001 0,795 BMC (g) Fläche (cm 2 ) 3,66 5,94 2,99 5,82 7,95 6,73 3,78 0,75 2,92 3,45 5,37 3,90 3,77 0,95 4 Trend: 1 Ändern gegenüber Gemessen Datum Alter (Jahre) BMD (g/cm 2 ) NuIIIinie (%) NuIIIinie (%/Jahr) 21.04.2008 71,5 0,617 9,3 5,2 Kommentare: 13.07.2006 69,7 0,565 Basislinie Basislinie Abb. 16 8 DXA-Kontrollmessungen der Knochendichte im periprothetischen Bereich (Aufteilung in 7 Zonen nach Gruen): Zunahme der Knochendichte postoperativ unter Alendronat F Risedronat (Actonel ): 35 mg oral wöchentlich, F Pamidronat (Aredia ): 60 mg i. v. vierteljährlich, F Ibandronat (Bondronat ): 6 mg i. v. vierteljährlich, F Zoledronat (Aclasta ): 5 mg i. v. jährlich. Knochenmetastasen Die Knochenmetastasierung ist ein fundamentales Problem der klinischen Onkologie [6]. Mit dem Nachweis eines Skelettbefalls ist die Tumorkrankheit systemisch und damit operativ nicht mehr heilbar. Skelettmetastasen können lange asymptomatisch bleiben, verursachen mit ihrer weiteren Ausbreitung aber eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität in Form von Immobilität, Knochenschmerz, Frakturen, Querschnittsymptomatik, Hyperkalzämie und Knochenmarkinsuffizienz. Da eine Streuung von Tumorzellen bereits vor Diagnosestellung des Primärtumors stattfinden kann, ist die Prävention von Tumormetastasen so schwierig. Verlaufsstudien haben gezeigt, dass 10% der Patientinnen mit Mammakarzinom über einen Zeitraum von mehr als 10 Jahren schlafende Metastasen beherbergen. Das Funktionssystem Knochen/Knochenmark ist nach den klassischen Filterorganen Lunge und Leber das dritthäufigste Zielorgan hämatogener Metastasierung. Man kann davon ausgehen, dass bis zu 90% der Patienten, die an einem Tumorleiden sterben, Knochenmetastasen haben. Karzinome der Mamma, Prostata, Lunge, Niere und Schilddrüse zeigen eine besondere Affinität zum Skelett ( 7 Osteotropismus ) und verursachen mehr als 80% aller Knochenmetastasen. Skelettmetastasen verursachen eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität 7 Osteotropismus Der Orthopäde 6 2008 607

Knochenmark Blut BIS 1? 2 TUMOR 9 BIS Nerven BIS 3 8 Immunsystem BIS BIS 10 BIS Hämatopoese 5 4 7 BIS 6 BIS Stroma Gefässe Osteoblasten BIS BIS Knochen BIS Abb. 17 9 10 Wirkmechanismen der Bisphosphonate (BIS) bei Knochenmetastasen Invasion, Adhäsion, Stroma-Induktion, Wachstum und Skelettdestruktion sind die wesentlichen Schritte in der Metastasenentstehung. Alle diese kaskadenartig ablaufenden Schritte können mit BP gehemmt werden (. Abb. 17; [6]): F Blockierung von Adhäsionsmolekülen, F Hemmung von Proteinasen, Wachstumsfaktoren und Prostaglandinen, F Hemmung der Angioneogenese und des Stromas im Metastasenbereich, F direkter antiproliferativer Effekt auf die Tumorzellen. Eine direkte Antitumorwirkung gegen Tumorzelllinien ist belegt Der hemmende Einfluss der BP auf Knochenmetastasen ist inzwischen unbestritten [10]. Auch eine direkte Antitumorwirkung gegen eine Reihe von Tumorzell-Linien sowie ein synergistischer Effekt mit bestimmten Chemotherapeutika sind belegt [24]. Ob BP auch viszerale Metastasen hemmen und damit Morbidität und Überleben verbessern können, wird in großen klinischen Studien geprüft. Die derzeit potentesten BP in der Onkologie sind Ibandronat und Zoledronat. Multiples Myelom Das multiple Myelom ist auch eine generalisierte Knochenkrankheit mit Skelettdestruktion Myelomformen mit endostalem und nodulärem Wachstum sprechen besonders gut auf BP an Das multiple Myelom (MM) ist nicht nur eine maligne Erkrankung des Knochenmarks, es ist auch eine generalisierte Knochenkrankheit mit folgenschwerer Skelettdestruktion (. Abb. 18). Zum Zeitpunkt der Diagnose fanden wir folgende knochenspezifische Befunde und Symptome: F Knochenschmerz: 55%, F Osteolysen: 45%, F Osteoporose: 40%, F Spontanfrakturen: 18%, F Hyperkalzämie: 16%. Obwohl die Chemotherapie die Tumormasse deutlich reduzieren kann, so hat sie doch wenig Einfluss auf die Ausheilung der Knochenläsionen und das Fortschreiten des Knochenschwunds. Die intravenös applizierten BP haben sich in der Prävention und bei der Behandlung von skeletal-related events als effektiv erwiesen [6, 10]. Vor allem Myelomformen mit endostalem und nodulärem Wachstum sprechen bezüglich Progression und Skelettdestruktion besonders gut auf BP an. Folgende BP werden beim multiplem Myelom eingesetzt: F Pamidronat (Aredia ): 60 120 mg i. v. alle 3 4 Wochen, F Clodronat (Ostac, Bonefos ): 600 900 mg i. v. alle 3 4 Wochen, 608 Der Orthopäde 6 2008

CME Abb. 18 8 Multiples Myelom. a Nodulärer Befall der Wirbelsäule. Eine frühzeitige Bisphosphonatgabe und/oder Bestrahlung im Bereich der größeren Noduli tragen zu einer Verhinderung der Skelettdestruktion in diesem Bereich bei. b Endostaler Myelombefall des Knochenmarks mit Aktivierung der Osteoklasten, ein Beleg für die gegenseitige Stimulierung von Myelomzellen und Osteoklasten. Bisphosphonate hemmen die Osteoklastenaktivität und damit auch die Proliferation benachbarter Myelomzellen (Plastikeinbettung, Giemsa) F Zoledronat (Zometa ): 4 mg i. v. alle 3 4 Wochen, F Ibandronat (Bondronat ): 2 6 mg i. v. alle 3 4 Wochen. Eine hochdosierte BP-Therapie des MM sollte nicht länger als 2 Jahre erfolgen, um die Gefahr einer Kieferosteonekrose (derzeit in 6 10% der Myelompatienten berichtet) und einer Niereninsuffizienz zu minimieren. Ibandronat hat gegenüber Zoledronat den Vorteil, seltener Kiefernekrosen bzw. eine akute Niereninsuffizienz zu verursachen. Der zukünftige Schwerpunkt der BP beim MM wird in der Prävention der Skelettkomplikationen liegen. Der frühe Einsatz der BP ab Diagnosestellung ermöglicht eine weitgehende Vermeidung oder zumindest ein deutlich verzögertes Auftreten der gefürchteten Spätkomplikationen. Amino-BP haben auch einen antiproliferativen Effekt auf das Wachstum der Myelomzellen. Ob der Einsatz von BP bei Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) den Übergang in ein MM verzögern oder gar vermeiden kann, ist Ziel künftiger Studien [6]. Eine hochdosierte langfristige BP- Therapie des MM birgt die Gefahr einer Kieferosteonekrose und Niereninsuffizienz Amino-BP haben auch einen antiproliferativen Effekt auf das Wachstum der Myelomzellen Hyperkalzämie Eine Hyperkalzämie wird bei Krankenhauspatienten mit einer Häufigkeit von ungefähr 1% gefunden. Häufige Ursachen einer Hyperkalzämie sind: F Fehlbestimmungen, F Knochenmetastasen, F multiples Myelom, F primärer Hyperparathyreoidismus. Das Management der Hyperkalzämie richtet sich nach dem Schweregrad der Kalziumerhöhung, den Symptomen und der zugrunde liegenden Erkrankung. Hauptziel ist die Hemmung der osteoklastären Der Orthopäde 6 2008 609

Bei den Amino-BP reicht i. d. R. eine 1- malige Infusion, um eine Normokalzämie zu erreichen 7 Kalzitonin Knochenresorption. Dies geschieht heute effektiv und zuverlässig mit den intravenösen BP der 3. Generation. Bei den Amino-BP reicht in der Regel eine einmalige Infusion aus, um nach 2 3 Tagen eine Normokalzämie zu erreichen. Bei Zoledronat wird in 88% der Fälle eine Normalisierung zum Tag 10 erreicht [20]. Eine erneute Behandlung kann erfolgen, wenn der Kalziumwert im Serum wieder ansteigt. Die Dauer einer normokalzämischen Phase hängt von der Grundkrankheit ab und beträgt etwa 2 Wochen. Will man bei lebensbedrohlichen Situationen eine rasche Normalisierung der Hyperkalzämie erreichen, so empfiehlt sich eine Kombination des BP mit 7 Kalzitonin. Es senkt den Kalziumspiegel innerhalb von Stunden über eine Erhöhung der renalen Kalziumausscheidung. Knochenschmerz Die Pathogenese des Knochenschmerzes ist komplex und noch wenig erforscht 7 Osteoblastische Metastasen 7 Osteomyelosklerose Knochenschmerz ist das häufigste Symptom bei Patienten mit Knochenmetastasen und beim multiplen Myelom. Mehr als die Hälfte der betroffenen Patienten klagen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits über Knochenschmerz, der im weiteren Verlauf ein konstantes und an Intensität zunehmendes Symptom bleibt. Die Pathogenese des Knochenschmerzes ist komplex und noch wenig erforscht. Neben mechanischen Faktoren wie erhöhter Druck in den Markräumen ( Knochenmarködem ), Dehnung des Periosts/Endosts und Zerstörung von Knochengewebe spielen humorale, entzündliche und nervale Faktoren eine Rolle. Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass vor allem dem RANK/RANKL/OPG-System eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Knochenschmerzes zukommt [6]. In zahlreichen Studien ist der schmerzlindernde Effekt der BP belegt und kann bei allen Karzinomen mit allen Formen schmerzhafter Knochenmetastasen eingesetzt werden. Ihre Wirkung setzt häufig bereits nach einem Tag ein und kann je nach Dosierung mehrere Wochen bis Monate anhalten. Ibandronat und Zoledronat sind die BP der ersten Wahl. Bisher wurden BP vor allem bei Knochenschmerzen im Rahmen osteolytischer Knochenläsionen eingesetzt. Schmerzen bei 7 osteoblastischen Metastasen (z. B. Prostatakarzinom), 7 Osteomyelosklerose und systemischer Mastozytose sprechen ebenfalls rasch und nachhaltig auf BP an. Dies zeigt, dass die schmerzlindernde Wirkung der BP wahrscheinlich nicht allein über Osteoklastenhemmung zu erklären ist, sondern dass BP auch auf andere Zellsysteme wie Osteoblasten, Stromazellen und T-Lymphozyten wirken und damit das RANK/RANKL/OPG System beeinflussen [6]. Heterotope Kalzifikation und Ossifikation Etidronat könnte die Verkalkungen bioprothetischer Herzklappen verhindern Unter heterotoper oder ektopischer Kalzifikation versteht man eine Ablagerung von Kalziumphosphat an Stellen, die normalerweise keine Verkalkung aufweisen. Tritt knochenähnliches Gewebe (Geflechtknochen) auf, so spricht man von heterotoper Ossifikation. Die Behandlung ist sehr unbefriedigend. In Frage kommen eine operative Entfernung großer Kalkspangen, nichtsteroidale Antiphlogistika, Bestrahlung, Lithotripsie und lokale Glukokortikoidinjektionen. Experimentell hemmen BP die Mineralisation, die Kalzifikation vieler Weichteile und die heterotope Ossifikation. Leider sind die Erfolge bei klinischer Anwendung nur gering. Bisher wurde nur Etidronat in klinischen Studien untersucht. Ein mögliches Einsatzgebiet von Etidronat könnte die Verhinderung von Verkalkungen bioprothetischer Herzklappen werden. Unter bestimmten Umständen sollte der präventive Einsatz von Etidronat zur Vermeidung einer heterotopen Ossifikation diskutiert werden. Als Dosierung wird 2 g Etidronat oral täglich über maximal 4 Monate vorgeschlagen [13]. Für die Prophylaxe und Therapie der heterotopen Ossifikation stehen heute aber Radiatio und die Gabe von Indometazin im Vordergrund. Pädiatrische Knochenerkrankungen BP dürfen bei Kindern und Jugendlichen nur nach sorgfältiger Abwägung verordnet werden Der Einsatz von BP während der Wachstumsphase des Skelettes wird immer noch kontrovers diskutiert [21]. In der Wachstumsphase reagiert der Knochen besonders sensibel auf äußere und pharmakologische Einflüsse. Dies gilt besonders für die BP mit ihrer jahrelangen Speicherung im Knochengewebe und einer denkbaren protrahierten Beeinträchtigung des Knochenumbaus. Befürchtet wurden eine Retardierung des Knochenwachstums (insbesondere der Röhrenknochen) sowie eine zunehmende Knochenbrüchigkeit ( brittle bone ). Trotz bisher fehlenden Nachweises schwerwiegender Nebenwirkungen am kindlichen Skelett dürfen BP bei Kindern und Jugendlichen nur bei 610 Der Orthopäde 6 2008

CME Abb. 19 7 Zonen der Ausheilung eines Bohrzylinderdefekts im Beckenkamm (von links nach rechts): Blutkoagel, fibröse Bindegewebsreaktion, ungeordneter Geflechtknochen und lamellärer Knochen mit umgebendem Knochenmark. Unter Bisphosphonatgabe kommt es zu einer leicht verzögerten Durchbauung, aber nicht zu einer Fehlbildung des lamellären Knochens. (Plastikeinbettung, Gomori) schweren Krankheitsbildern und nach sorgfältiger Abwägung interdisziplinär von Experten verordnet werden. Alle Studien an Kindern haben gezeigt, dass BP in der Pädiatrie gut vertragen werden und die Knochenmasse anheben können. Viele Fragen haben aber in der Pädiatrie noch Klärungsbedarf: F Ab welchem Alter und wie lange können BP in welcher Dosierung gegeben werden? F Ab welchem Alter sind Wachstumsstörungen ausgeschlossen? F Nimmt neben der Knochendichte auch die Knochenfestigkeit zu? F Bestehen bei Mädchen im späteren gebärfähigen Alter Gefahren für das kindliche Skelett? F Sind Langzeitschäden außerhalb des Skelettes sicher ausgeschlossen? F Sind die modernen BP sicherer und effektiver? Die Formulierung von Leitlinien bezüglich des Einsatzes von BP in der Pädiatrie ist daher dringend zu fordern [24]. Osteogenesis imperfecta Diese Erbkrankheit muss bei jeder schweren kindlichen Osteoporose in Erwägung gezogen werden. Der Krankheit liegen unterschiedliche Mutationen des 7 Kollagen-Typ-I-Gens zugrunde. Wenn auch nur eine Aminosäure des Kollagenmoleküls vertauscht oder falsch eingebaut ist, kann es zu einer defekten Struktur kommen. Die Folge ist eine gestörte Helixstruktur des Kollagens und damit eine minderwertige Qualität des Knochens (fehlende lamelläre Strukturierung) mit raschem Abbau durch Kollagenasen. Neben den Knochen sind auch andere Organe betroffen, die Kollagen Typ I einbauen [6]. Die Therapie der Wahl ist heute die frühe Behandlung mit BP, entweder oral oder bei schweren Fällen mit Infusionen. Eine zusätzliche Therapie mit Vitamin D und Kalzium verbessert die Mineralisation des neuen Knochens. In der Literatur sind bereits mehrere klinische Studien mit BP bei Kindern und Erwachsenen mit Osteogenesis imperfecta zu finden. Nach 4 Jahren Therapie mit Pamidronat nahm die Knochendichte um 65% gegenüber dem Kontrollkollektiv zu. Nebenwirkungen wie Wachstumsstörungen, Mineralisationsstörungen oder andere Langzeitnebenwirkungen wurden nicht beobachtet [17]. Auch bei stillenden Frauen mit Osteogenesis imperfecta wurden keine ernsten Nebenwirkungen am Kind festgestellt. In der Brustmilch, die 48 h nach Infusion von Pamidronat gesammelt wurde, konnte kein BP nachgewiesen werden. 7 Kollagen-Typ-I-Gen Eine zusätzliche Therapie mit Vitamin D und Kalzium verbessert die Mineralisation des neuen Knochens Femurkopfnekrose Neben operativen Methoden wird auch die Pharmakotherapie der Femurkopfnekrose (FKN) des Erwachsenen diskutiert [1, 22, 24]. Es wird ein möglichst früher Therapiebeginn angestrebt, um das Fortschreiten bis zur vollständigen Zerstörung zu verhindern. In randomisierten klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass 70 mg/woche oral verabreichtes Alendronat den Kollaps des nekrotischen Kopfareals signifikant hinauszögern konnte, und im Beobachtungszeitraum die Rate der Patienten, die aufgrund progredienter Schmerzen mit einer Endoprothese versorgt werden mussten, Alendronat konnte den Kollaps des nekrotischen Kopfareals signifikant hinauszögern Der Orthopäde 6 2008 611

7 Morbus Perthes im Vergleich zur Kontrollgruppe um über 90% gesenkt werden konnte. Eine Ausheilung einer FKN unter Anwendung einer Pharmakotherapie konnte bisher noch nicht beobachtet werden. Eine BP-Gabe ist auch bei der kindlichen Form der FKN, dem 7 Morbus Perthes zu diskutieren. Eine gefürchtete Komplikation ist die Deformierung des Femurkopfs und die Entwicklung einer Arthrose im frühen Erwachsenenalter. Tierversuche mit Zoledronat und Ibandronat haben gezeigt, dass damit ein Erhalt der Kopfgeometrie erreicht werden kann. Im weiteren Studien muss die Wirksamkeit und klinische Sicherheit beim Einsatz der BP im Kindesalter belegt werden. Frakturheilung Die Zeit der Durchbauung des Kallus zum geordneten lamellären Knochen wird durch BP verlängert Mit BP beschichtete Schrauben bzw. Implantate wiesen eine höhere Festigkeit im Knochen auf Wachstum, Umbau und Reparatur des Knochengewebes setzen eine normale Osteoklastenaktivität voraus. Die Frage ist daher nahe liegend, ob die gewollte antiresorptive Wirkung der BP einen negativen Einfluss auf die Abläufe der Frakturheilung haben könnte. Trotz des verbreiteten Einsatzes der BP liegen zu dieser Fragestellung immer noch keine systematischen Untersuchungen an Patienten vor. Von Tierexperimenten wissen wir, dass die modernen stickstoffhaltigen BP keinen negativen Einfluss auf die Frakturheilung haben [11, 24]. Im Gegenteil, experimentelle Versuche mit Alendronat haben gezeigt, dass die Kallusbildung angeregt wird und dessen Mineralisation ungestört abläuft. Lediglich die Zeit der Durchbauung des Kallus zum geordneten lamellären Knochen wird auf Grund der reduzierten Osteoklastenaktivität verlängert. Tierversuche mit Alendronat im Rahmen eines Osteotomiemodells zeigten keinen negativen Effekt auf Frakturheilung, Knochenfestigkeit und Kallusmineralisation. Lediglich die Remodellierung des Kallus zum belastungsadaptierten lamellären Knochen war verlängert (. Abb. 19). Die mechanische Integrität des Kallus war abschließend aber nicht gestört. Im Gegenteil, es zeigte sich 2 Monate nach Fraktur unter Alendronattherapie eine Zunahme der Knochendichte im Bereich der Fraktur um 20%. Auch konnte eine erhöhte Steifigkeit und Bruchfestigkeit in der biomechanischen Analyse im Vergleich zur Placebogruppe nachgewiesen werden [18, 23]. Eine neue experimentelle Studie konnte zeigen, dass mit BP beschichtete Schrauben bzw. Implantate eine höhere Festigkeit im Knochen sowie eine gesteigerte Knochendichte im perioperativen Knochenareal aufwiesen [23]. Bei der Diskussion um den Einfluss der BP auf die Frakturheilung ist auch zu berücksichtigen, dass der Knochenumbau unter einer Osteoporosetherapie mit BP nur um 50 70% reduziert wird. Ein Basisumbau des Knochens von etwa 20 40% des Ausgangswerts wird immer noch aufrechterhalten und ist für die Integrität des mit BP behandelten Knochens ausreichend und essenziell. Somit gibt es keinen eingefrorenen, toten BP-Knochen im Rahmen der leitliniengerechten Osteoporosetherapie. Derzeit gibt es keine Hinweise, dass unter Bisphosphonatgabe Frakturen schlechter abheilen oder mit einer erhöhten Komplikationsrate verbunden sind. Eine bestehende BP-Therapie bei Patienten mit neu aufgetretenen osteoporotischen Frakturen, die operativ oder nicht operativ behandelt werden, muss deshalb nicht abgesetzt werden [24]. Korrespondenzadresse Prof. Dr. R. Bartl Bayerisches Osteoporose-Zentrum, Klinikum der Universität München-Großhadern Marchioninistraße 15, 81377 München Reiner.Bartl@med.uni-muenchen.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 612 Der Orthopäde 6 2008

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CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: F Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de F Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. F Es ist immer nur eine Antwort möglich. Hinweis für Leser aus Österreich und der Schweiz Österreich : Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Österreichischen Ärztekammer werden die auf CME.springer.de erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt. Schweiz: Der Orthopäde ist durch die Schweizerische Gesellschaft für Orthopädie mit 1 Credit pro Modul anerkannt. Welche Aussage zu den Wirkungen der modernen Bisphosphonate trifft zu? Dualer Wirkungsmechanismus Hemmung der Osteoklastenaktivität Steigerung der Osteoblastenaktivität Physikalisch-chemische Wirkung im Hydroxyapatitkristall Steigerung des Osteoidanteils Welche Nebenwirkungen der intravenös verabreichten Bisphosphonate sind zu beachten? I. Beeinträchtigung der Nierenfunktion II. Gliederschmerzen am nächsten Tag III. Kiefernekrosen IV. Ulzeration der Speiseröhre V. Lungenfibrose Aussagen III und IV sind richtig. Aussagen I und V sind richtig. Aussagen I, II und III sind richtig. Aussage IV ist richtig. Aussage V ist richtig. Welche Symptome können hyperaktive Osteoklasten nicht verursachen? Skelettdeformierungen Knochenschmerz Osteoporose Osteomalazie Hyperkalzämiesyndrom Welche Aussage trifft bei der Behandlung der Osteoporose mit Bisphosphonaten zu? Nur orale Bisphosphonate sind zugelassen. Die Behandlungsdauer darf höchstens 2 Jahre betragen. Nur postmenopausale Frauen dürfen mit Bisphosphonaten behandelt werden. Eine gleichzeitige Kombination der Bisphosphonate mit Teriparatid steigert die Frakturreduktion. Die Behandlungsdauer sollte mindestens 3 5 Jahre betragen. Welches Medikament hat bei Morbus Paget die besten Behandlungsergebnisse gezeigt? Kalzitonin Etidronat Strontium Ranelat Teriparatid Zoledronsäure Welches Bisphosphonat kann oral und intravenös eingesetzt werden? Zoledronat Ibandronat Risedronat Alendronat Pamidronat Welche Aussagen zum Knochenmarködem treffen zu? I. Das Knochenmarködem kann nur mit der MRT diagnostiziert werden. II. Das Knochenmarködem tritt häufig ohne erkennbaren Grund auf. III. Das Knochenmarködem geht unbehandelt immer in eine Osteonekrose über. IV. Das Knochenmarködem ist identisch mit dem früher verwendeten Begriff transitorische Osteoporose. V. Das Knochenmarködem wird nach Datenlage am besten mit Kalzitoninnasenspray behandelt. Nur Aussage I ist richtig. Alle Aussagen sind richtig. Nur Aussage II und IV sind richtig. Aussagen I, II und IV sind richtig. Aussagen III, IV und V sind richtig. Welche Aussage über die Therapie periprothetischer Frakturen mit Bisphosphonaten trifft nicht zu? Die Osteoklastenaktivierung wird unterdrückt. Die Lockerungsrate kann reduziert werden. Die periprothetische Knochendichte kann verbessert werden. Bisphosphonate dürfen nur lokal appliziert werden. Bisphosphonate reduzieren das stress shielding. Eine Patientin mit Knochenmetastasen profitiert von Bisphosphonaten. Welche Antworten sind richtig? I. Bisphosphonate haben einen direkten Antitumoreffekt. II. Bisphosphonate verhindern das Hyperkalzämiesyndrom. III. Bisphosphonate dürfen nicht gleichzeitig mit einer Chemotherapie gegeben werden. IV. Bisphosphonate reduzieren den Knochenschmerz. V. Bisphosphonate verhindern den Knochenschwund im Rahmen einer Chemotherapie. Alle Aussagen sind richtig. Nur Aussage I, II und IV sind richtig. Aussagen III, IV und V sind richtig. Nur Aussage III ist richtig. Aussagen I, II, IV und V sind richtig. Welche Aussage über den Einfluss von Bisphosphonaten auf die Frakturheilung trifft zu? Bei Frakturen dürfen keine Bisphosphonate gegeben werden. Bei Frakturen dürfen Bisphosphonate nur oral geben werden. Bei Frakturen müssen Bisphosphonate 2 Monate ausgesetzt werden. Bei Frakturen kommt es unter Bisphosphonaten zu einer Verzögerung der Durchbauung des neuen Knochens. Frakturen heilen unter Bisphosphonaten nicht aus. Diese Fortbildungseinheit ist 12 Monate auf CME.springer.de verfügbar. Den genauen Einsendeschluss erfahren Sie unter CME.springer.de D Mitmachen, weiterbilden und CME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen im Internet unter CME.springer.de 614 Der Orthopäde 6 2008