Leistungssteigerung und Plastizität bis ins hohe Alter Abb. 1 Das erwachsene Gehirn ist unveränderbar - das galt jahrzehntelang als Postulat. Doch längst besteht kein Zweifel mehr daran, dass Leistungssteigerung und Selbstreparatur des Gehirns bis ins hohe Alter möglich sind. Neurowissenschaftler zeigen am Beispiel des Laufverhaltens und bei Verletzungen der Sehrinde wie gut sich dieses Potenzial erschließen lässt. Nach dem Konzept der gebrauchsabhängigen Plastizität befindet sich auch das erwachsene Gehirn in einem Zustand permanenter Veränderung: Schon ein geringfügiger Wechsel der Lebensumstände, der zu einem anderen alltäglichen Verhalten führt, kann plastische Reorganisationsprozesse in Gang setzen. Welchen Einfluss haben diese Mechanismen auf Verletzungen des Gehirns oder auch auf natürliche Alterungsprozesse des Menschen? Altern ist zentraler Bestandteil jeglichen Lebens. Viele Theorien versuchen das Altern zu erklären, allerdings ohne wirklich Einsicht in die Hintergründe zu geben. Neben der Bedeutung für das Individuum selbst hat das Altern auch eine gesellschaftliche Dimension: Mit dem Geburtenrückgang PD Dr. Hubert Dinse, Institut für Neuroinformatik der RUB, Prof. Dr. Ulf T. Eysel, Institut für Physiologie, Medizinische Fakultät und der zunehmenden Lebenserwartung der Menschen in den modernen Industrieländern hat sich die Alterspyramide umgekehrt. Die Konsequenzen sind heute noch nicht absehbar. Im Zuge dieser Entwicklung wird die sog. Alltagskompetenz alter Menschen immer wichtiger. Sie charakterisiert die sensomotorischen Fähigkeiten, die notwendig sind, um alltägliche Arbeiten zu verrichten. Doch sind altersbedingte Veränderungen degenerativen Ursprungs und damit weitgehend irreversibel, oder handelt es sich um plastische Veränderungen im Sinne einer kompensatorischen Anpassung an die Anforderungen des täglichen Lebens? Ratten stellen ein optimales Untersuchungsmodell für diese Fragestellung dar, da sie mit zwei bis drei Jahren schon in hohem Alter sind. Als einen Aspekt der Alltagskompetenz wählten wir für unsere Untersuchungen das Laufverhalten der Ratten aus. Wie die Pfotenabdrücke zeigen (Abb. 2), sind Ratten im Alter - wie Menschen H. Dinse U. T. Eysel Abb. 2: Pfotenabdrücke: Wie der schlurfende Gang alter Ratten zeigt, fällt es ihnen schwer, die Hinterbeine zu heben. 17
NEUROrubin 2003 Abb. 3: Jeder Nervenzelle ist ein rezeptives Feld (RF) auf der Pfote der Ratte zugeordnet, damit repräsentiert eine Nervenzelle nur einen kleinen Ausschnitt der gesamten Außenwelt. Die kortikale Karte berechnet sich aus der gegenseitigen Lagebeziehung der Nervenzellen und den dazu gehörenden RFs auf der Pfote. auch - im Laufen stark eingeschränkt. Sie schlurfen und humpeln mit den Hinterbeinen, während die Vorderextremitäten weitgehend unbeeinträchtigt bleiben. Doch führt dieses Laufverhalten auch zu Veränderungen im Gehirn? Bei der Klärung dieser Frage kam uns die Art der Gehirnorganisation zugute, die die Körperoberfläche wie eine Landkarte kartiert: Benachbarte Punkte auf der Haut korrespondieren mit nebeneinander liegenden Bereichen des Gehirns (s. Abb. 3). Reizt man zum Beispiel zwei Punkte auf der Handfläche, so werden auch im Gehirn nah beieinander liegende Stellen aktiviert. Liegen die Reizpunkte weit voneinander entfernt, so ist auch der Abstand der aktivierten Gehirnbereiche größer. Das in der Hirnrinde des Menschen entstehende Bild, die sog. kortikale Karte der gesamten Körperoberfläche, wird deshalb auch als Homunculus ( Menschlein ) bezeichnet. Abb. 4 zeigt eine kortikale Karte, die anhand von elektrophysiologischen Messungen der Nervenzellaktivität in den Hirnregionen erstellt wurde, die die Extremitäten repräsentieren: Im Bereich der Hinterextremitäten sind dramatische Aktivitätsstörungen zu erkennen. Diese Ergebnisse konnten wir auch mit einer neuen Methodik, der optischen Registrierung, bestätigen (s. Abb. 4). Dabei messen wir die Veränderungen des Blutflusses in bestimmten Bereichen des Gehirns nach Reizung der Haut. Es konnte experimentell nachgewiesen werden, dass Nervenzellaktivität mit einer Änderung des Blutflusses verbunden ist. Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass sich die kortikalen Karten altersbedingt verändern. Sie verlieren ihren Ordnungsgrad und schrumpfen, was auf einen veränderten Tastsinn und damit auf eine veränderte Wahrnehmungsfähigkeit im betroffenen Körperteil schließen lässt. Die Veränderungen bleiben auf die kortikalen Karten der Abb. 4: Die kortikalen Karten der Vorderpfoten (VP) unterscheiden sich bei jungen und alten Ratten nicht. Ausdehnung und Aktivierungsstärke sind vergleichbar. Dagegen ist die Verarbeitung des Tastsinns im Bereich der Hinterpfoten (HP) bei alten Ratten stark eingeschränkt, wie die kortikalen Karten zeigen. Hinterextremitäten beschränkt, obwohl diese nur wenige Millimeter von denen der Vorderextremitäten entfernt liegen. Wir vermuten deshalb, dass das altersbedingt veränderte Laufverhalten nicht auf degenerative Veränderungen im Sinne eines Zusammenbruchs von Gehirnfunktionen zurückzuführen ist. In diesem Fall müssten die kortikalen Karten beider Extremitäten betroffen sein. Wir erklären diese Ergebnisse im Sinne der gebrauchsabhängigen Plastizität. Bis etwa 1980 ging man davon aus, dass plastische Anpassungsprozesse des Gehirns auf die sog. kritische Entwicklungsphase eines Individuums beschränkt bleiben. Das erwachsene Hirn hielt man dagegen für weitgehend unveränderlich, Lernprozesse bezögen sich lediglich auf Veränderungen der Synapsen und damit auf mikroskopische Vorgänge. Heute besteht kein Zweifel mehr daran, dass auch im erwachsenen Gehirn weitreichende Reorganisationsprozesse in makroskopischer Größenordnung im Mil- 18
limeter- oder sogar Zentimeterbereich stattfinden. Man nimmt an, dass die synaptische Plastizität mikroskopische Veränderungen auslöst, die dann zu den makroskopischen Veränderungen führen, die sich wiederum in der kortikalen Karte widerspiegeln. Unsere Hypothese lautet daher, dass die beobachteten Altersveränderungen kein Ausdruck des Absterbens und Untergangs von Nervenzellen sind, sondern dass es sich dabei um aktive Adaptationsprozesse handelt. So können z.b. äußere Faktoren wie altersbedingter Muskelschwund oder Gelenkschmerzen dazu führen, dass bestimmte Körperteile weniger benutzt werden. Über Mechanismen der gebrauchsabhängigen Plastizität führt dies wiederum zu Veränderungen der senso-motorischen Karten im Gehirn. Für die zentrale Rolle des Cortex beim Auftreten von Altersveränderungen spricht auch, dass die peripheren Nerven der Hinterextremitäten alter Ratten unbeeinflusst bleiben. Wodurch lässt sich diese Hypothese stützen? Zumindest gibt es Hinweise dafür, dass ein erhöhter oder verringerter Gebrauch von Körperfunktionen zu kortikaler Reorganisationen führen kann: So benutzen Musiker Hände und Finger wesentlich häufiger als der Durchschnitt der Bevölkerung. Die er- Gipsverband schränkt Bewegung und damit kortikale Karte ein höhte sensomotorische Fähigkeit von Geigen- und Klavierspielern ist auch tatsächlich mit einer spezifischen Vergrößerung ihrer kortikalen Karten verbunden. Dagegen haben Patienten, die für mehrere Wochen einen Gipsverband tragen und damit in ihren Bewegungen eingeschränkt sind, spezifisch verkleinerte kortikale Karten. Auch bei unseren Ratten führen geringfügige Einschränkungen des Laufverhaltens zu schnellen Änderungen der kortikalen Karten. Dass diese Prozesse reversibel sind und sich je nach Lebensumständen und verändertem Verhalten modifizieren und beeinflussen lassen, spricht dafür, dass es sich dabei um aktive Plastizitätsprozesse handelt. Wir haben deshalb den Einfluss einer anregenden Umgebung (enriched environment) auf die Alterungsprozesse anhand der kortikalen Karten, der Antworteigenschaften kortikaler Nervenzellen sowie verschiedener Verhaltensparameter für die Laufeigenschaften von Ratten überprüft. Im enriched environment können die Tiere Gänge und Höhlen bauen, erhalten ihr Futter an jeweils anderen Orten und werden so zu einem aktiven Explorationsverhalten und zum Klettern motiviert, was ihre körperliche und mentale Leistungsfähigkeit und ihre Fitness stärkt. Abb. 5: Balkenlauftest: Die alte Ratte (Mitte, rechts) schafft es im Vergleich zum jungen Tier (oben) nicht, den Balken zu überqueren. Ihre kortikale (motorische) Karte ist in Ausdehnung und Emfpindlichkeit stark reduziert (Mitte, links). Wenige Monate nach Aufenthalt im enriched environmemt hat die motorische Karte wieder die Ausdehnung bei jungen Tieren erreicht, nicht aber deren Empfindlichkeit (Farbcode). Die enriched-ratte (unten) hat neue Verarbeitungsstrategien entwickelt. Sie blieben im Durchschnitt ein halbes Jahr in dieser Umgebung und hatten dann mit fast drei Jahren ein für Ratten hohes Alter erreicht. Die Haltung im enriched environment zeigte einen sehr positiven Einfluss auf das Laufverhalten der Ratten: Auf den ersten Blick liefen die Tiere fast so gut wie junge Ratten (s. Abb. 5 u. 6). Erst bei näherem Hinschauen, entdeckten wir, dass sie dafür aber neue Laufstrategien entwickelt hatten, mit denen sie die typischen Altersbeeinträchtigungen, wie Unsicherheit, Verlangsamung oder Muskelabbau, weitgehend ausgleichen konnten. So hielten die alten Ratten z. B. durch viele kleine Schritte die Beine mehr am Boden und erreichten damit eine bessere Standsicherheit. Die enriched-ratten entwickeln eine neue Form der Alltagskompetenz, die sich wesentlich von der alter, aber auch von jungen Ratten unterscheidet. Der Zerfall der 19
NEUROrubin 2003 Abb. 6: Fotosequenz des Balkenlauftests: Alle jungen Ratten erreichten das Häuschen am Ende des Balken (oben), aber keine der alten Ratten (Mitte). Nach Haltung im enriched environment kommen auch 80 Prozent der alten Ratten langsam am Ende des Balkens an (unten). kortikalen Karten der Hinterextremitäten wurde durch das enriched environment ebenfalls verhindert - auch hier fanden wir dafür andere neuronale Strategien als bei jungen Ratten. Weit über die Funktionsbeeinträchtigung bei normalen Alterungsvorgängen hinaus gehen Blutmangelzustände, Blutungen oder mechanische Verletzungen des Gehirns. Mit dem Untergang größerer Zellverbände fallen ganze Funktionsbereiche aus. Da keine Regeneration eintritt, steht das Funktionssystem Gehirn damit vor einer ganz neuen Aufgabe: Zellen, die Jahre oder Jahrzehnte eine bestimmte Funktion inne hatten, müssen neue Aufgaben übernehmen, wenn das Gesamtsystem überleben soll. Ähnlich dem Altern, stellen auch Schädigungen des Gehirns, insbesondere der Schlaganfall und die nachfolgende Rehabilitation, ein bedeutendes medizinisches und ökonomisches Problem dar. Abb. 7: Die Sehrinde einer Katze von oben (a) und schematisch im Querschnitt (b). Die Läsion ist grün markiert (Kreis in a, Fläche in b) Die rezeptiven Felder zeigen vor der Schädigung (weiß) die normale relativ kleine Fläche. Nach 76 Tagen überdekken die stark vergrößerten rezeptiven Felder an denselben Orten (mattgrün) auch zuvor blinde Nachbarbereiche des Gesichtsfeldes. Unser experimentelles Modell geht von winzigen Läsionen in der Sehrinde von Katzen und Ratten (Abb. 8) aus, die zu Gesichtsfeldausfällen führen. Die Folge sind kleine blinde Bereiche, die sich anhand von Mikroelektrodenableitungen demonstrieren lassen. Zellen in der Umgebung dieser Läsionen antworten auf Lichtreize (s. Abb. 7). Die Bereiche der Läsionen selbst aber bleiben unerregt - als wäre ein kleines Loch in ein Bild gestanzt worden (Abb. 7c, Lücke zwischen den weißen Feldern). In einer weiteren Untersuchung 76 Tage später stellten wir fest, dass sich die Gesichtsfeldbereiche (rezeptive Felder) vergrößert hatten (Abb. 7c, mattgrüne Felder), die von einzelnen Zellen am Rand der Läsion gesehen werden. Sie überdecken wieder den gesamten Bereich des Gesichtsfeldes - der zuvor blinde Bereich war verschwunden und kleine Objekte, die sich hier befinden, konnten wieder wahrgenommen werden. Die Zellen am Läsionsrand hatten die Funktion ihrer ausgefallenen Nachbarzellen übernommen. Wir haben festgestellt, dass sich die rezeptiven Felder bei vermehrter und gezielter Benutzung schon bei kurzer Übungszeit (ca. 1 Stunde) innerhalb von 48 Stunden nach Eintreten einer Läsion vergrößern. Werden sie nicht trainiert, sondern z.b. in völliger Dunkelheit gehalten, dann bleibt die Umprogrammierung der Zellen aus. Diese Umprogrammierung von Zellfunktionen lässt sich am besten 20
durch die sog. Langzeitpotenzierung (LTP), eine Form zellulären Lernens, erklären. Dabei führt die wiederholte und hochfrequente Nutzung von Zellkontakten zu deren dauerhafter Verstärkung. Wir lösen die LTP durch eine spezielle Stimulation aus (Theta-Burst- Stimulation, TBS), bei der innerhalb einer Minute drei Salven von je 20 hochfrequent wiederholten erregenden Antwortpotenzialen an der Synapse ausgelöst werden (Abb. 9a). In Hirnschnitten von Ratten mit kleinen Laserläsionen konnten wir zeigen, dass bei Zellen des Läsionsrandes eine hochsignifikant verstärkte Langzeitpotenzierung auftritt (Abb. 9b). Während im gesunden, erwachsenen Abb. 9: Noch lange nach wiederholter hochfrequenter elektrischer Erregung der Synapse ist das übertragene Signal (gelbe Spur) größer als vor dem Lernreiz (blaue Spur). Der Lerneffekt ist in der Umgebung der Schädigung am größten (rote Messpunkte, unten). Abb. 8: Die kleinen lokalen Schädigungen in der Hirnrinde von Katze (a) und Ratte (b) sind frei von Nervenzellen. Gehirn weniger als die Hälfte der Zellen eine schwache LTP zeigt (Amplitudensteigerung auf 137% der Ausgangsamplitude), fanden wir am Läsionsrand bereits in der ersten Woche nach der Verletzung bei zwei Dritteln aller Zellen eine deutlich stärkere Langzeitpotenzierung (Amplitudensteigerung auf 190%). Diese verstärkte Plastizität des Gehirns geht mit einem erhöhten Calciumspiegel in den Zellen um die Läsion einher. Die veränderte synaptische Plastizität unmittelbar nach Eintreten der Verletzung deutet auf ein erhöhtes Potenzial des Gehirns hin, sich umprogrammieren zu können. Dieses Phänomen scheint der frühkindlichen Plastizität des Gehirns vergleichbar und hat offenbar auch ähnliche molekulare Ursachen. Es stellt eine interessante biologische Anpassung der Hirnrinde dar, durch Selbstreparatur und Umprogrammierung überleben zu können. Bereits heute sind Trainingsprogramme erfolgreich, die das Zeitfenster der verstärkten Plastizität nach der Schädigung nutzen. Wie unsere Ergebnisse zeigen, sind plastische Anpassungsprozesse des Gehirns ebenso Teil des Alterns, wie auch Grundlage von Reparaturstrategien nach einer Hirnschädigung. Daraus ergeben sich erhebliche Konsequenzen für mögliche Therapien: Während sich immer deutlicher zeigt, dass das menschliche Gehirn das Potenzial besitzt, Alterungsvorgänge durch Training, Fitness und Lernen nicht nur zu stoppen, sondern auch umzukehren, lassen sich Hirnfunktionen selbst bei Verletzungen und Zelluntergang durch frühzeitiges Training wieder zurückgewinnen. In beiden Fällen deuten erste Untersuchungen am Menschen darauf hin, dass sich die im Tierversuch gewonnenen Daten auf klinisch-medizinische Anwendungen übertragen lassen könnten. The Role of neural plasticity in aging and repair We describe new approaches that utilize the framework of use-dependent plasticity for the understanding of agerelated changes and repair processes. Age related changes in sensorimotor cortex of old rats carry signs of usedependent plastic changes as a result of reduced use. Consequently, housing old rats under enriched environmental conditions ameliorates and delays both cortical alterations and sensorimotor performance. After cortical lesions, surrounding cells show a temorarily increased synaptic plasticity similar to that found in juvenile brains. Reprogramming on the network level and functional recovery are facilitated. The use-dependent nature of neuronal plasticity in aging and repair can be utilized for use-dependent improvement. abstract 21