Immunologie des Auges kontrovers beleuchtet 19. Berliner Immunologie Seminar () 2012 Kaiserin Friedrich-Stiftung Das diesjährige Berliner Immunologie Seminar () fand am 9. Juni statt, traditionell veranstaltet im Kaiserin Friedrich-Haus Berlin unter der Leitung von Prof. Dr. Uwe Pleyer, Augenklinik der Charité Berlin, Campus Virchow Klinikum. Hinsichtlich der Themen verlief das Seminar allerdings anders als in den Vorjahren: Pro-Contra-Positionen und der Austausch von Erfahrungswerten prägten diesmal die Darstellung der einzelnen Themenaspekte. Ein Bericht von Priv.-Doz. Dr. Dieter E. Moeller (Berlin). Die Themen im vollbesetzten Auditorium beim 19. Berliner Immunologie Seminar zu immunbedingten Erkrankungen des Auges waren in diesem Jahr polarisierend gestaltet: Zu Diagnostik und Therapie wurden Pro- und Contra-Meinungen durch unterschiedliche Referenten vertreten. Dabei war die Expertenmeinung gefragt, denn den Empfehlungen und Leitlinien kann nicht ohne eigene Erfahrung gefolgt werden. Vormittag gehörte den infektologischen Themen des vorderen Augenabschnitts und der Nachmittag den intraokularen Infektionen und Entzündungen. Zu Beiträgen internationaler Referenten wurde der Meinungsäußerung und dem Abwägen der Stellungnahmen aus dem Auditorium breiter Raum gegeben. Infektionsassoziierte Keratitis Die Eröffnung der Vorträge erfolgte mit einem Beitrag von Prof. Dr. Uwe Pleyer (Berlin) zum Thema Infektionsassoziierte Keratitis. Als Ursachen nannte Pleyer Traumen (36,4 Prozent), Kontakt linsen (33,7 Prozent), Okuläre Oberflächenalteration (6,9 Prozent), Multiple Faktoren (5,8 Prozent) und Refraktive Chirurgie (0,2 bis zwei Prozent). Hinsichtlich der Diagnostik verwies er auf die Koch Postulate und nannte Abstrich, PCR und Kammerwasseranalyse. Ursächliche Erreger der bakteriellen Keratitis sind Staphylokokken, Streptokokken, Pseudomonas aeroginosa und Moraxella. Als Problemkeime wurden Serratia, Pseudomonas, Indole-positive Proteus und Enterobacter genannt. Die Therapie erfolgt mit Antibiotika, wobei deren Entwicklung von den 1940er Jahren bis zur Gegenwart dargestellt wurde. Aktuelle Antibiotika sind Levofloxacin, Moxi-Gatifloxacin und Azithromycin. Hinsichtlich der Resistenz ist der ophthalmologische Einsatz von Antibiotika gegenüber der systemischen Verwendung zu vernachlässigen. Für eine suffiziente Therapie sind entscheidend die Dosierung (fünf- bis achtmal täglich), die Sättigungsdosis, Dauer von mindestens einer Woche mit Ausnahme von Azithromycin (drei Tage). Die Anwendung erfolgt ohne Ausschleichen. Die Therapie geschieht in Anlehnung an die Leitlinie Keratitis der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) und besteht in Medikation, möglichst nach Differentialdiagnose. Topisch werden bei bakterieller/mykotischer Keratitis (mit Ulcus) Breitspektrum-Antibiotika/Antimykotika (stündlich bis zu viertelstündlich) je nach Stadium gegeben. Bei 46
stromalem und endothelialem Befall (geschlossene Epitheldecke) sind zusätzlich Kortikosteroide indiziert. Eine drohende oder vorhandene uveale Beteiligung erfordert Ruhigstellung in Mydriasis. Erregernachweis bei Keratitis: Stets notwendig oder empirische Therapie? Pro: Frage Erregernachweis: Stets notwendig - oder empirische Therapie? war der Beitrag von Priv.-Doz. Dr. Thomas Fuchsluger (Düsseldorf) gewidmet. Da verschiedene Erreger die Keratitis verursachen können, sprach er sich für die Notwendigkeit des Erregernachweises aus. Eine Keratitis kann sowohl infektiöse als auch nichtinfektiöse Ursachen haben. 90 Prozent der Keratitiden sind infektiös bedingt. Überwiegend ist die Keratitis bakteriell bedingt, seltener durch Viren oder Mykosen. Die Genese ist häufig schon an der Spaltlampe zu erkennen. Das Therapieziel ist die Minderung von Entzündung und Schmerzen sowie möglicher Komplikationen. Zur Diagnostik gehören gemäß der Leitlinie des Berufsverbands der Augenärzte (BVA) Abstrich, Sensibilitätsprüfung der Hornhaut sowie die immunologische Diagnostik, letztere gegebenenfalls durch den Hausarzt. Die Therapie erfolgt ebenfalls gemäß der Leitlinie des BVA mit Antibiotika/Antimykotika, Virustatika und bei entsprechendem Befund mit Kortikosteroiden. Eine besondere Rolle spielt die Akanthamöben-Keratitis. Contra: Die Contra-Meinung zum Thema vertrat Prof. Dr. Jens Martin Rohrbach (Tübingen). Zu Beginn zitierte er Pleyer und Behrens-Baumann (Ophthalmologe 2007, 104, 9-14): Erregernachweis und gegebenenfalls Sensitivitätsprüfung sind für die gezielte Behandlung wichtig. Dies wird zwar immer wieder betont, in der klinischen Praxis allerdings oft nicht eingehalten und durch eine empirische, breit wirksame antimikrobielle Behandlung umgangen. Weiterhin stellte er fest, dass es wirklich gefährliche Keime nicht mehr gibt und dass das Keimspektrum limitiert ist. Rohrbach benannte, wie auch schon zuvor Pleyer, zunächst die häufigsten Erreger einer bakteriellen Keratitis. Zur Diagnose ist mitunter schon die Anamnese ausreichend. Mit modernen Antibiotika können die meisten bakteriellen Hornhautinfektionen blind beherrscht werden. Allerdings werden definitiv vorhandene Bakterien oft nicht nachgewiesen, dafür aber solche, die für die aktuelle Infektion nicht ursächlich sind. Daraus folgt eine hohe Rate falsch negativer und auch falsch positiver Abstrichergebnisse. Schließlich sei aufgrund der ökonomischen Situation in Praxen und Kliniken ein grundsätzlicher Abstrich betriebswirtschaftlich nicht mehr darzustellen. Jedoch empfiehlt sich bei Unsicherheit in der Diagnose ein Abstrich. So lautete das Fazit des Referenten, dass ein Abstrich der Gründlichkeit entsprechen würde. Die Unterlassung bei einfacher bakterieller Keratitis stellt aber in der Regel keinen Kunstfehler dar. In der abschließenden Diskussion wurde die Meinung geäußert, dass ein Erregernachweis eine Motivation für die Therapie darstellt. Steroide bei bakterieller Keratitis frühe adjunktive Maßnahme? Pro: Auch zur Frage Steroide bei bakterieller Keratitis frühe adjunktive Maßnahme? bezog Rohrbach Stellung und nahm schon zu Beginn sein Fazit vorweg: Frühzeitig lokale Kortikosteroide bei bakterieller Keratitis? Pro!. Seine nachfolgenden Ausführungen galten folgender Frage: Eine lange Lokaltherapie mit Kortikosteroiden erhöht das Risiko einer schweren bakteriellen Keratitis. Wie können lokale Kortikosteroide dann bei bakterieller Keratitis sinnvoll sein? Kortikosteroide sind indiziert bei viralen Infektionen mit intaktem Hornhautepithel, ebenfalls bei bakteriellen Infektionen, bei letzteren möglicherweise abhängig vom Erreger. Wert der intravitrealen Kortikosteroidtherapie ist experimentell und klinisch belegt, warum sollten sie dann nicht auch bei bakterieller Keratitis gegeben werden? Steroide bessern das Therapieergebnis. Es sind keine wesentlichen Nebenwirkungen nach intravitrealer Injektion von 0,4 mg Dexamethason bekannt. Dagegen besteht der Trend zu etwas besserem Visus nach drei Monaten, jedoch ohne Signifikanz. Gemäß der Leitlinie Nr. 13 des BVA ist die zusätzliche Kortikosteroidtherapie bei stromalem und endothelialem Befall (geschlossenen Epitheldecke) indiziert. Das Fazit des Referenten lautete: Lokale Kortikosteroide haben bei bakterieller Keratitis möglicherweise einen günstigen Effekt auf das Endergebnis (Visus). Eine gesicherte Evidenz besteht derzeit aber weder pro noch contra der adjuvanten Kortikosteroidtherapie. Insofern sind Kortikosteroide bei bakterieller Keratitis weder obligat noch verboten. Rohrbach zitierte Wilhelmus (2001), dass eine Zurückhaltung mit einer Kortikosteroidtherapie bei bakterieller Keratitis geübt werden sollte nach längerer Kortikosteroid- Therapie vor bakterieller Infektion, bei unklarem Erreger und bei Ulkus außerhalb der optischen Achse. Zusammenfassend gipfelte die Meinung des Referenten in einem vorsichtigen Pro. Contra: Die Contra-Meinung dazu vertrat Priv.-Doz. Dr. Thomas Fuchsluger (Düsseldorf) an Hand von Veröffentlichungen. Die Kortikosteroidtherapie ist möglich, wenn ohne sie keine Besserung der Sehkraft zu erreichen ist. Es bestehen aber keine Sicherheitsbedenken gegen eine Therapie der bakteriellen Keratitis mit Steroiden. Intrakamerale Antibiose Ein Schritt in die richtige Richtung? Contra: Als nächster Komplex folgten die Beiträge zur perioperativen Behandlung bei der Kataraktchirurgie. Mit seinen Ausführungen zur Intrakamerale Antibiose Ein Schritt in die richtige Richtung? verneinte Pleyer diese Frage bereits mit der Projektion der ersten Abbildung. Die Endophthalmitis ist und bleibt 47
Pseudomonas aeruginosa Fusarien Plasmozytom Akanthamöben Abb. 1: Immunphänomene bei bakterieller Keratitis: Wessely-Immunringe. ein Problem. Seine Hypothese Nr. 1 lautet: Prävention ist (nicht nur) medikamentös möglich/notwendig, weitere Faktoren sind bedeutsam(er). Die Endophthalmitis ist multifaktoriell bedingt. Zu den Risikofaktoren zählen der Patient, das operative Vorgehen und perioperative Maßnahmen. Zu den gesicherten Faktoren gehören Art und Lokalisation der Inzision. Hinlänglich bekannt ist das höhere Risiko bei Clear-Cornea-Inzision. Die IOL gilt als potentieller Vektor für Bakterien, dabei spielt das Linsenmaterial eine Rolle. Von gleichem Wert für die Prophylaxe der Endophthalmitis sind perioperative Maßnahmen. In der Hypothese 2 des Referenten heißt es: Es bestehen Zweifel an der Aussagekraft der ESCRS- Studie, die den Nutzen der intrakameralen Antibiose in Frage stellen. Die ESCRS-Leitlinie liegt in zweiter Auflage vor. Gemäß der Leitlinie ist die Intrakamerale antimikrobielle Therapie den topischen Antibiotika überlegen. Die Schwächen der ESCRS-Studie liegen im Center-Effekt und darin, dass das Studiendesign suboptimal war. Das von der Studie empfohlene Cefuroxim ist ineffektiv bei Enterokokken und Pseudomonas. Die Wirkung beginnt nach drei bis vier Stunden, dagegen ist nach drei Stunden ein kompletter Kammerwasseraustausch erfolgt. Aus diesen Argumenten folgt die dritte Hypothese von Pleyer: Es bestehen Alternativen zur intrakameralen Injektion. Neuere Antibiotika sind durchaus wirksamer als Cefuroxim (Oxyfloxacin, Moxifloxacin). Sein Fazit lautet: Die Endophthalmitis bleibt ein Problem. Verschiedene Faktoren beeinflussen deren Inzidenz. Gabe von Antibiotika ja, nur eine Form muss gewählt werden. Die intrakamerale Injektion ist kein entscheidender Vorteil. Als entscheidend wird Spülung/Abwaschen mit PVP-Jod angesehen. Pro: Priv. Doz. Dr. Eckart Bertelmann (Berlin) sprach sich in seinem Beitrag hingegen für diese Therapie aus, vertrat also die Pro- Meinung. Die hohe Wertigkeit eines Erfolgs der Kataraktchirurgie resultiert aus den gestiegenen Erwartungen der Patienten und der gestiegenen öffentlichen Sensibilität. Dem steht die zunehmende Möglichkeit der Infektionen in der Klinik gegenüber. Insoweit gewinnt die Tatsache an Bedeutung, dass die intrakamerale Antibiose die Zahl der postoperativen Infektionen senkt. Die Multizenterstudie der ESCRS wird in der Praxis nicht umgesetzt. Erstmanifestation der anterioren Uveitis: Abklärung notwendig oder reicht Therapie und beobachten? Pro: Das nächste Thema zum Austausch gegenteiliger Meinungen bot die Anteriore Uveitis (AU). Die Frage Erstmanifestation der anterioren Uveitis: Abklärung notwendig oder reicht Therapie und beobachten? beantwortete Dr. Christoph Deuter (Tübingen) mit einem Ja. Eine diagnostische Abklärung hält er bereits bei Erstmanifestation für notwendig. Die anteriore Uveitis (AU) 48
bietet verschiedene Entitäten und Verlaufsformen. 50 Prozent der Patienten mit einer AU sind HLA B27 positiv. Bei 66 Prozent der Patienten folgt mindestens ein Rezidiv, bei 36 Prozent drei oder mehr Rezidive. Eine diagnostische Abklärung ist notwendig, um eine Klassifizierung anzustreben. Daraus ergeben sich Hinweise auf Verlauf, Prognose und Therapie. Aus der Abklärung ist eine infektiöse Genese auszuschließen, es ergeben sich Hinweise auf eine eventuelle Chronifizierung. Eine Abklärung nach begonnener Therapie kann die spätere diagnostische Abklärung verfälschen. Zu Diagnose und Therapie der AU wurde auf die Leitlinie Nr. 14 des BVA verwiesen. Konflikte ergeben sich aus den Kosten der Abklärung und den häufig veranlassten unnötigen Abklärungen. So ist beispielsweise die Fokussuche veraltet. Als Fazit ergibt sich die Empfehlung zu einer Minimaldiagnostik, die nur bei Bedarf weiter zu führen ist. Zur Minimaldiagnostik zählen: Röntgen-Thorax, Routine-Labordiagnostik, ACE, Interleukin- 2-Rezeptor, Lues-Serologie, Borreliose. Kinder sollten stets dem Kinderrheumatologen vorgestellt werden, bei ihnen ist die Diagnostik von ANA und Beta-2-Mikroglobulin empfehlenswert. Als Zusatzdiagnostik kommen in Frage HLA B27 bei akuter AU, Rheumatologische Diagnostik (nur bei Rückenschmerzen), bei granulomatöser AU Quantiferon-Test, VK-Punktion nur bei viraler AU. Contra: Mit einem Nein beantwortete Prof. Dr. Stephan Thurau (München) die selbe Frage, ob bei Erstmanifestation der Uveitis Abklärung notwendig sei oder Therapie und beobachten ausreiche. Zunächst muss erst einmal das Auge untersucht werden, führte er dann weiter aus. Die Diagnostik erfolgt gemäß der Leitlinie Nr. 14 vom 11. Oktober 2010 der DOG und des BVA. Entgegen der Leitlinie, spätestens ab dem zweiten Schub eine ätiologische Abklärung durchzuführen, empfahl der Referent, diese frühestens ab dem zweiten Schub durchzuführen. Er nannte die verschiedenen klinischen Bilder der AU sowie die möglichen systemischen Grunderkrankungen. Die Serologie bietet ein buntes, unspezifisches Bild, eine spezifische Therapie ist jedoch immer notwendig, eine serologische Lues-Diagnostik immer bei Erstkonsultation. Kinder sind immer dem Pädiater vorzustellen. Die diagnostische Abklärung bei intermediärer Uveitis ist nicht notwendig. Sein Fazit lautete: Die Abklärung bei Erstmanifestation ist nicht notwendig, soll aber als Minimaldiagnostik abhängig von Befund und Anamnese erfolgen. Intermediäre Uveitis: Abklärung notwendig oder reicht Therapie und beobachten? Eine ätiologische Abklärung gleich zu Beginn der Therapie empfahl Frau Prof. Dr. Nicole Stübiger (Berlin) zur selben Frage bei Intermediärer Uveitis. Sie ist für eine kausale Therapie notwendig, andererseits kann ein sofortiger Therapiebeginn ohne Abklärung Abb. 2: Intermediäre Uveitis: Snow Balls. typische Begleiterkrankungen verschleiern. Zur Diagnostik nannte sie minimale und weiterführende Diagnostik. Ihr Fazit lautete, dass eine frühe Diagnostik notwendig sei, auch zur Therapie der Grunderkrankung. Weiterhin sprach sie zur posterioren Uveitis und intermediären Uveitis. Nach Schilderung der einzelnen Krankheitsbilder sowie der systemischen Ursachen nahm sie Bezug auf die Leitlinien Nr. 14 (Uveitis anterior) und Nr. 24 (Uveitis intermedia und posterior/endophthalmitis). Okuläre Toxoplasmose benötigen wir die Serologie zur Diagnostik? Pro: Zum Thema Okuläre Toxoplasmose benötigen wir die Serologie zur Diagnostik? sprach Prof. Dr. Justus Garweg (Bern). Er sieht eine serologische Diagnostik zum Nachweis von Antikörpern gegen Toxoplasmen bei typisch klinischer Manifestation und immunkompetenten Patienten nicht als aussagekräftig an. Ausnahmen sind das Nichtvorhandensein von Antikörpern (zweifelhafte Diagnose) oder der Nachweis von spezifischem IGM bei akuter systemischer Toxoplasmose. In klinisch nicht eindeutigen Fällen kann eine Serodiagnostik mit Vergleich der Antikörper-Titer im Serum und Kammerwasser die Diagnose in über 80 Prozent der Erkrankungen sichern. Sie sollte in jedem Fall einer aktiven Toxoplasmose-Uveitis angestrebt werden. Contra: Die Contra-Meinung zum gleichen Thema begann Prof. Dr. Uwe Pleyer mit einem klaren Nein. Dazu nannte er folgende Argumente: 1. Erreger ist stark immunogen und führt daher zu einer hohen Durchseuchung. 2. Die Diagnose der okularen Toxoplasmose lässt sich in der Regel klinisch stellen. 3. Bei unklaren Befunden stehen uns bessere diagnostische Verfahren zur Verfügung. Es besteht eine hohe Sensitivität der intraokularen Antikörper-Analyse. 49
Okuläre Toxoplasmose sollen wir periphere Läsionen therapieren? Zum Thema Okuläre Toxoplasmose sollen wir periphere Läsionen therapieren? empfahl Garweg, dass bei nicht sicher immunkompetenten Individuen (unter iatrogener Immunsuppression oder bei Immundefekten) jede Läsion systemisch therapiert werden sollte. Die Frage einer Therapiestrategie für periphere Läsionen ist nicht eindeutig und sicher in jedem Fall zugunsten einer Therapie zu beantworten. Eine differenzierte Betrachtung der jeweiligen Situation erscheint gerechtfertigt. Eine alleinige lokale oder systemische Steroid-Therapie hält er für falsch. Pro: Zum gleichen Thema begann Pleyer mit einem eindeutigen Ja. Alle Läsionen der Okulären Toxoplasmose sollen behandelt werden. Ziele dieser Therapie sind die Reduktion des Risikos einer bleibenden Sehverschlechterung (Herdgröße), die Reduktion des Risikos eines Rezidivs und die Verminderung von Schwere und Dauer der akuten Symptomatik. Intermediäre Uveitis: Erstbefund stets therapieren? Pro: Die Frage Intermediäre Uveitis: Erstbefund stets therapieren? beantwortete Priv.-Doz. Dr. Lothar Krause (Dessau) mit einem Ja. Die Intermediäre Uveitis betrifft 20 Prozent aller Uveitiden, in 50 Prozent tritt ein zystoides Makulaödem auf. Nach Schilderung des jeweiligen klinischen Bildes und der systemischen Ursachen folgte das Fazit, dass wenn keine Symptome vorliegen, auch keine Therapie erforderlich ist, aber eine Abklärung der Ursache erforderlich ist. Bei Symptomen ist eine Therapie notwendig. Acetazolamidresistentes CME/Uveitis: Ranibizumab vor Ozurdex? Pro: Anschließend sprach Krause weiter zur Therapie des chronischen Makulaödems. Bei der Entscheidung Acetazolamidresistentes CME/Uveitis: Ranibizumab vor Ozurdex? fällt seine Wahl zugunsten von Ranibizumab (Lucentis) aus. Er bezog sich dabei auf die Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), der Retinologischen Gesellschaft (RG) und des Berufsverbandes der Augenärzte Deutschlands (BVA) zur Therapie des Makulaödems (Ophthalmologe 2012, 109, 93-99). Die Therapie des chronischen zystoiden Makulaödems beginnt zunächst mit Acetazolamid. Tritt keine Besserung ein oder kommt es zu Nebenwirkungen, werden VEGF-Hemmer eingesetzt, in zweiter Linie Steroide. Nach Steroiden treten in bis zu 26 Prozent Katarakt und Glaukom auf wie auch nach Ozurdex. Für Avastin und Lucentis existieren keine vergleichbaren Studien, beide werden aber als gleich wirksam angesehen. Contra: Die Contra-Meinung zum gleichen Thema vertrat Prof. Dr. Stephan Thurau (München). Nach Erwähnung verschiedener Veröffentlichungen (Soheilian et al. 2010, Weiss et al. 2009, Bae et al. 2011) sowie auch der Studie von DOG, RG und BVA beantwortete er die Frage Ranibizumab vor Ozurdex mit Nein, vor allem nicht bei noch florider Uveitis. Diagnostik und Therapie bei Optikusneuritis (NNO) MRT und Hochdosis-Mehylprednisolon Weitgehende Übereistimmung fand sich beim Thema Diagnostik und Therapie bei Optikusneuritis (NNO) MRT und Hochdosis- Mehylprednisolon, vertreten durch die Referenten Dr. Roswitha Gordes (Berlin) und Dr. Thomas Wermund (Schwerin). Contra MRT sprach sich Wermund aus. Das MRT bestätige die Diagnose, ist aber seiner Meinung nach nicht erforderlich. Weiterhin führte er aus, dass die Megadosistherapie eine schnellere Erholung von Visus, Kontrastsensitivität, Farbensehen und Gesichtsfeld biete, dass die Optikusneuritis deutlich schneller abheile und diese Therapie das Risiko einer Konversion in eine MS bei Patienten mit pathologischem MRT biete. Neben der Frühtherapie mit Immunmodulatoren ist die Eskalationstherapie mit Natalizumab und Fingolimod indiziert. Zu letzterem ist 2012 ein Rote-Hand- Brief veröffentlicht worden. Beide Autoren erwähnten sowohl die Leitlinie Nr. 30 vom BVA als auch die ONTT (The Optic Neuritis Study Group 2008). Ein MRT ist nach Meinung von Gordes sowohl für die Frühdiagnostik und Frühtherapie notwendig als auch zur Verhinderung einer Krankheitsprogression. Gleichzeitig erwähnte sie, dass Mehylprednisolon die Therapie mit den geringsten Nebenwirkungen bietet, wohingegen Interferon eine hohe Nebenwirkungsrate zeigt. Letztlich sprachen sich beide Autoren für eine Therapie mit Mehylprednisolon aus. Fazit Mit dieser übereinstimmenden Meinung endete das diesjährige Berliner Immunologie Seminar, in dem diesmal mit den Pround Contra-Stellungnahmen zu den verschiedenen Aspekten Grenzbereiche beleuchtet worden seien, betonte der Veranstalter Prof. Dr. Uwe Pleyer abschließend noch einmal, und rief zu Themenvorschlägen für das 2013 auf. Priv.-Doz. Dr. Dieter E. Moeller Augenarzt, Berlin E-Mail: demoeller@freenet.de 50