Hb-Addukte als biochemische Effekt-Marker krebserzeugender Arbeitsstoffe T. Schettgen 1,2, T. Kraus 1 1 Institut für Arbeits- und Sozialmedizin der RWTH Aachen 2 IPASUM, Erlangen
Gesundheitsprävention Ambient monitoring Biological monitoring Vorsorgeuntersuchungen äußere Belastung Innere Belastung Biochemische Effekte Biologische Effekte Gesundheitliche Effekte Schadstoffe z.b. in: - Luft - Nahrungsmitteln - Wasser - Boden - Hausstaub Schadstoffe Metaboliten Addukte - DNA - Proteine SCE Mikrokerne Enzyme Bedeutung für die Risikoabschätzung Universitätsklinikum RWTH Aachen 2
Hb-Addukte als Effektmarker Humanes Hämoglobin Bindung von Kanzerogenen an Hämoglobin proportional zur DNA-Bindung Surrogat für die Bestimmung der DNA-Addukte Lebensdauer von Erythrocyten im Blutkreislauf ~ 120 Tage Keine Reparaturmechanismen für Hb-Addukte Langzeitparameter zur Bestimmung der effektiven inneren Dosis Universitätsklinikum RWTH Aachen 3
Bsp. 1: Ethylenoxid H 2 C Ethylenoxid CH 2 Einstufung nach DFG: Krebserzeugend Kategorie 2 Hautresorbierbar (H) Herstellung von: Emulgatoren/Detergentien Ethylenglycol Polyestern (PET) Sterilisierung von: medizin. Geräten Nadeln Vacutainern etc Bestandteil von Tabakrauch Universitätsklinikum RWTH Aachen 4
Metabolismus und Reaktionen H H 3 C NH S + GSH H H 2 C -Glu, - Gly + Acetyl Ethylenoxid CH 2 +Hämoglobin Globin NH H N-Acetyl-S-(2-hydroxyethyl)cystein (HEMA) H 3 C CH 3 N-2-Hydroxyethylvalin (HEV) Blood Urin Kurzzeitparameter (~ 8-12 h) Blood Blut Langzeitparameter (~ 120 Tage) Universitätsklinikum RWTH Aachen 5
Untersuchte Kollektive Kontrollen: 8 Nichtraucher (6 m / 2 w), 2 Raucher (m) Firma 1: 62 Arbeiter aus der Emulgator/Detergentien-Herstellung mit potentieller Ethylenoxid-Exposition 24 Nichtraucher (21 m / 3 w), 38 Raucher (34 m / 4 w) Firma 2: 23 Arbeiter aus der industriellen Sterilisation med. Geräte mit potentieller Ethylenoxid-Exposition 17 Nichtraucher (13 m / 4 w), 6 Raucher (4 m / 2 w) Firma 3: 13 Arbeiter aus der industriellen Sterilisation med. Geräte mit potentieller Ethylenoxid-Exposition 2 Nichtraucher (m), 11 Raucher (m) Universitätsklinikum RWTH Aachen 6
99,9 Ergebnisse Hb-Addukte 99 rel. Häufigkeit (%) 95 90 75 50 25 10 5 1 0,1 EKA TRK Kontrollen (n=10) Firma 1: Detergentien-Herstellung (n=62) Firma 2: Sterilisation med. Geräte (n=23) Firma 3: Sterilisation med. Geräte (n=13) 0 50 100 150 200 250 300 350 N-Hydroxyethyl-Valin (µg/l Blut) massive innere Expositionen, vor allem bei Ethylenoxid-Sterilisierern Universitätsklinikum RWTH Aachen 7
Bsp. 2: Dimethylsulfat S H 3 C CH 3 Dimethylsulfat Schmp.: - 32 o C Sdp.: 189 o C Einstufung nach DFG: Krebserzeugend Kategorie 2 Hautresorbierbar (H) Herstellung von: Emulgatoren/Detergentien Kosmetika Arzneimittel Universitätsklinikum RWTH Aachen 8
Metabolismus und Reaktionen S H 3 C CH 3 Dimethylsulfat Hydrolyse + GSH + Hämoglobin + DNA H 2 S 4 + CH 3 H S-Me-Glutathion S-Me-Cystein H 3 C H 3 C CH 3 NH NH Globin z. B. N-7-Methylguanosin -6-Methylguanosin N-3-Methyladenosin N-Methyl-Valin Universitätsklinikum RWTH Aachen 9
Untersuchte Kollektive Kontrollen: 30 Nichtraucher (12 m / 18 w), 8 Raucher (4 m / 4 w) Firma 1: 62 Arbeiter aus der Emulgator/Detergentien-Herstellung mit potentieller Dimethylsulfat-Exposition 24 Nichtraucher (21 m / 3 w), 38 Raucher (34 m / 4 w) Universitätsklinikum RWTH Aachen 10
Ergebnisse Hb-Addukte 99,9 99 rel. Häufigkeit (%) 95 90 75 50 25 10 5 1 0,1 EKA TRK Kontrollen (n=38) Firma 1: Detergentien-Herstellung (n=62) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 N-Methyl-Valin (µg/l Blut) unzulässig hohe innere Expositionen in Teilen der Fabrik Universitätsklinikum RWTH Aachen 11
Luftmessungen Dimethylsulfat Luftmessungen des Dimethylsulfats im Arbeitsbereich nach ZH 1/120.7 NWG 0,1 mg/m 3 n 25 n < NWG 22 (= 88 %) drastische Unterschätzung der tatsächlichen Exposition! Aufnahme des Dimethylsulfats offensichtlich durch Hautkontakt Luftanalysen nicht ausreichend zur effektiven Gesundheitsprävention Universitätsklinikum RWTH Aachen 12
Follow-up-Untersuchung N-Methylvalin (µg/l Blut) 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 184,7 76,5 114,7 148,5 108,4 61,0 80,8 35,4 78,8 37,5 56,8 23,2 47,3 22,1 42,7 1. Untersuchung 2. Untersuchung 19,1 17,4 14,6 15,9 12,7 10,7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Arbeiter Reduzierung der inneren Belastung durch: Verstärkte Schutzmassnahmen zur Vermeidung von Hautkontaminationen Verlängerung der Reaktionszeiten Fremdbelüftete Helme 35,6 10,5 12,0 T Schettgen, HC Broding, J Angerer, H Drexler, ccup Environ Med 61:73-75 (2004) Universitätsklinikum RWTH Aachen 13
Bsp. 3: Acrylamid H 2 C Acrylamid Einstufung nach DFG: Krebserzeugend Kategorie 2 Hautresorbierbar (H) Sensibilisierend S h, Neurotoxisch NH 2 Polyacrylamide Brandschutzglas Abdichtmittel im Tunnelbau Zigarettenrauch Lebensmittel Ubiquitäre Belastung der Allgemeinbevölkerung Universitätsklinikum RWTH Aachen 14
Metabolismus und Reaktionen H 2 C + GSH -Glu, - Gly + Acetyl Acrylamid NH 2 +Hämoglobin H H 3 C NH S NH 2 N-Acetyl-S-(2-carbamoylethyl)cystein (AAMA) Globin H 3 C CH 3 NH NH 2 N-2-Carbomoylethylvalin (AAV) Blood Urin Kurzzeitparameter (~ 3,5-10 h) Blood Blut Langzeitparameter (~ 120 Tage) Universitätsklinikum RWTH Aachen 15
Untersuchte Kollektive Kontrollen: 845 Nichtraucher (503 w / 342 m) 163 Raucher (90 w / 73 m) Firma 1: 7 Arbeiter aus der Produktion von Papierbeschichtungen mit potentieller Acrylamid-Exposition 5 Nichtraucher (3 m / 2 w), 2 Raucher (m) Firma 2: 17 Arbeiter (m) in der Produktion von Brandschutzglas mit potentieller Acrylamid-Exposition Universitätsklinikum RWTH Aachen 16
Ergebnisse Hb-Addukte 99,9 99 rel. Häufigkeit (%) 95 90 75 50 25 10 5 Kontrolle Nichtraucher (n=845) Kontrolle Raucher (n=163) Firma 1: Beschichtungsmittel-Produktion (n=7) Firma 2: Brandschutzglas-Produktion (n=17) 1 BLW 0,1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Acrylamid-Valin (µg/l Blut) leicht erhöhte innere Expositionen in der Beschichtungsmittel-Produktion teilweise erhöhte innere Expositionen bei der Brandschutzglas-Produktion Universitätsklinikum RWTH Aachen 17
Werte zur Beurteilung Acrylamid Biologischer Leitwert (BLW) 15 µg Addukt/L Blut Acrylnitril Biologischer Arbeitsstoff-Referenzwert (BAR) 0,3 µg Addukt/L Blut EKA-Korrelation 4-Aminobiphenyl Biologischer Leitwert (BLW) Anilin/Nitrobenzol Biologischer Arbeitsstoff-Toleranzwert (BAT) Dimethylsulfat Ethylen Ethylenoxid EKA-Korrelation EKA-Korrelation 10 ng Addukt/L Blut 100 µg Addukt/L Blut Universitätsklinikum RWTH Aachen 18
Zusammenfassung Hämoglobin-Addukte reflektieren die effektiv wirksame innere Dosis eines Kanzerogens berücksichtigen individuelle Enzymausstattungen bieten ein breites Zeitfenster für arbeitsmed. Untersuchungen berücksichtigen auch die dermale Aufnahme von Kanzerogenen können unerwartete Expositionen aufdecken dienen der Verbesserung des Arbeitsschutzes Hämoglobin-Addukte sind ein unverzichtbares Instrument der Gesundheitsprävention beim Umgang mit kanzerogenen Arbeitsstoffen Universitätsklinikum RWTH Aachen 19
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Schlußfolgerung Die Parameter des biochemischen Effektmonitorings liefern in dem Prozess von der äußeren Exposition zum Gesundheitsschaden aufgrund Ihrer Spezifität und Empfindlichkeit unter allen derzeit verfügbaren Messgrößen das beste Maß, um die durch einen Gefahrstoff bedingte Gesundheitsgefährdung abzuschätzen. Mit Hilfe dieser Parameter ist es möglich, den Beitrag zur Gesamtbeanspruchung ( ) und damit zur Erhöhung des Risikos abzuschätzen. H.G. Neumann, U. Ewers. Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 43:891-895 (2003) Universitätsklinikum RWTH Aachen 21
Vorraussetzungen Hämoglobin-Addukt Resorption (Metabolismus) Durchdringen der äußeren Zellmembran kovalente Bindung an N-term. Valin DNA-Addukt Resorption (Metabolismus) Durchdringen der äußeren Zellmembran Durchdringen der Membran des Zellkerns kovalente Bindung an DNA-Base Gefahrstoff-induzierter Krebs Resorption (Metabolismus) Durchdringen der äußeren Zellmembran Durchdringen der Membran des Zellkerns kovalente Bindung an DNA-Base keine Reparatur durch Enzyme Fehlreplikation ggfs. weitere Initiation Promotion Progression Universitätsklinikum RWTH Aachen 22