Positronenemissionstomographie (PET) und PET/CT bei malignem Melanom Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) Auftrag: D06-01F Version: 1.0 Stand:
Impressum Herausgeber: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema: Positronenemissionstomographie (PET) und PET/CT bei malignem Melanom Auftraggeber: Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags: 21.12.2006 Interne Auftragsnummer: D06-01F Anschrift des Herausgebers: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Dillenburger Str. 27 51105 Köln Tel.: 0221/35685-0 Fax: 0221/35685-1 Berichte@iqwig.de www.iqwig.de Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - i -
Dieser Bericht wurde unter Beteiligung externer Sachverständiger erstellt. Externe Sachverständige, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß 139b Abs. 3 Nr. 2 Sozialgesetzbuch Fünftes Buch Gesetzliche Krankenversicherung alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen offenzulegen. Das Institut hat von jedem der Sachverständigen ein ausgefülltes Formular Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Bei dem vorliegenden Vorbericht handelt es sich um eine vorläufige Nutzenbewertung. Zu diesem Vorbericht können Stellungnahmen abgegeben werden, die zu einer Ergänzung und / oder Überarbeitung des Berichts führen können. Die Frist für den Eingang der Stellungnahmen befindet sich auf der Website des IQWiG (www.iqwig.de), ebenso wie die dafür notwendigen Formblätter und ein Leitfaden. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -
Kurzfassung Hintergrund Als malignes Melanom bezeichnet man eine bösartige Tumorerkrankung, die aus Pigmentzellen der Haut (Melanozyten) entsteht. Obwohl maligne Melanome nur 5 % aller Hautkrebserkrankungen ausmachen, resultiert aus ihnen die Mehrzahl aller Todesfälle durch Hautkrebs. Bei der Entstehung von malignen Melanomen spielt eine Vielzahl von Risikofaktoren, wie z. B. heller Hauttyp, Vorliegen von Leberflecken, familiäre Dispositionen, UV-Strahlung und Episoden mit Sonnenbrand, etc. eine Rolle. Der Verlauf der Erkrankung wird im Wesentlichen durch das Stadium bei Erstdiagnose bestimmt. Je nach Lokalisation und Ausbreitung kann aufgrund dieser Faktoren das Überleben lediglich 4 bis 6 Monate betragen. Bei bereits metastasierten Melanomen liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei unter 10 %. Durch den Einsatz der Positronenemissionstomographie (PET) bzw. PET/CT erhofft man sich eine korrekte Stadieneinteilung insbesondere für das Auffinden von Metastasen und eine zuverlässige und nützliche Ergänzung zu den notwendigen Untersuchungen. Fragestellung Der vorliegende Bericht verfolgte 2 Ziele: 1 Ermittlung des patientenrelevanten Nutzens der PET bzw. PET/CT. Das primäre Ziel des Berichts war die Beschreibung des patientenrelevanten Nutzens, den Ärzte und Patienten beim Primärstaging und bei der Rezidivdiagnostik beim malignen Melanom von dem bildgebenden Verfahren PET bzw. PET/CT erwarten können. Unter Nutzen wurden die Veränderungen verstanden, die kausal auf den Einsatz der PET bzw. PET/CT zurückzuführen sind und für den Patienten fassbare Konsequenzen haben. 2 Bewertung der diagnostischen und prognostischen Güte der PET bzw. PET/CT Sollten zu wenige aussagekräftige Studien zur Ermittlung des patientenrelevanten Nutzens identifiziert werden (Ziel 1), so sollte zusätzlich eine systematische Bewertung der diagnostischen und prognostischen Güte der PET bzw. PET/CT vorgenommen werden (Ziel 2). Dabei sollte geprüft werden, inwieweit die PET bzw. PET/CT den diagnostischen Standardverfahren ohne PET überlegen ist. Das bedeutet: Verbessert sich durch den Einsatz der PET bzw. PET/CT das Primärstaging bzw. der korrekte Ausschluss von Rezidiven? Ebenso sollte geprüft werden, ob sich mittels PET und PET/CT zuverlässigere prognostische Aussagen im Rahmen des Primärstagings und im Rahmen der Rezidiverkennung treffen lassen, als es mit den bisherigen diagnostischen Standardverfahren möglich ist. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -
Methoden Für die Nutzenbewertung sollten im Rahmen einer systematischen Übersicht (randomisierte) kontrollierte Studien (RCTs) Strategie mit vs. ohne PET mit patientenrelevanten Endpunkten (z. B. verringerte Mortalität / Morbidität) berücksichtigt werden. Für die Beurteilung der diagnostischen und prognostischen Güte sollte ein Review of Reviews, also eine Bewertung auf der Basis publizierter Evidenzsynthesen, dienen. Für den Zeitraum, den eine Evidenzsynthese mit ihrer Literatursuche nicht abdeckt, sollte die relevante Primärliteratur (prospektive Kohorten- und Querschnittsstudien) durch eigene Ergänzungsrecherchen zusätzlich identifiziert werden. Im Rahmen der Ergänzungsrecherche wurde eine systematische Literaturrecherche nach RCTs und nach Studien zur diagnostischen und prognostischen Güte in den folgenden Datenbanken durchgeführt: EMBASE, MEDLINE und Cochrane Central Register of Controlled Trials (Clinical Trials). Zur Ermittlung von Evidenzsynthesen wurde zusätzlich in folgenden Datenbanken recherchiert: Cochrane Database of Systematic Reviews (Cochrane Reviews), Database of Abstracts of Reviews of Effects (Other Reviews) und Health Technology Assessment Database (Technology Assessments). Darüber hinaus wurde über die vom G-BA übermittelten Unterlagen, öffentlich zugängliche Studienregister, die im Rahmen der Anhörung zum vorläufigen Berichtsplan übermittelten Unterlagen sowie die Datenbanken von Leitlinienerstellern recherchiert. Erfasst wurde der Zeitraum bis zum 17.02.2010. Darüber hinaus wurden Literaturverzeichnisse potenziell relevanter Evidenzsynthesen durchsucht. Das Literaturscreening wurde von 2 unabhängigen Reviewern durchgeführt. Nach der Bewertung der Studienqualität wurden die Ergebnisse der einzelnen Studien nach Fragestellungen geordnet und beschrieben. Darüber hinaus wurden die Studien, die im Rahmen der Ergänzungsrecherche eingeschlossen wurden, im Hinblick auf ihre Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext bewertet. Die vorläufige Nutzenbewertung des IQWiG, der Vorbericht, wird im Internet veröffentlicht und zur Anhörung gestellt. Ergebnisse Die systematische Recherche nach publizierter Literatur ergab keine vergleichende Primärstudie, die eine Aussage zum patientenrelevanten (Zusatz-)Nutzen der PET bzw. PET/CT beim Primärstaging oder in der Rezidiverkennung maligner Melanome zulassen würde. Daher konnte nur die 2. Fragestellung zur diagnostischen Genauigkeit beantwortet werden. Es fand sich keine Studie, die die prognostische Güte untersuchte und den Einschlusskriterien des Berichts entsprach. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - v -
Indikation: Primärstaging Zur Indikation des Primärstagings wurden 2 Meta-Analysen eingeschlossen, die die vorhandenen Studien bis März 2007 (Zeitpunkt der durchgeführten Recherche) zur diagnostischen Güte der PET bei malignem Melanom zusammenfassen. 11 Primärstudien aus den 2 Meta-Analysen entsprachen den Einschlusskriterien des vorliegenden Berichts. Alle diese Studien untersuchten die PET, keine die PET/CT. Im Rahmen der Ergänzungsrecherche konnten weitere 5 Studien eingeschlossen werden. 4 davon untersuchten die PET/CT, in einer wurde die nichtintegrierte PET untersucht. Die Autoren der Meta-Analysen stuften 6 der 11 Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial ein. Von den 5 im Rahmen der Ergänzungsrecherche eingeschlossenen Studien zum Primärstaging wurden 2 mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial bewertet. Die Sensitivität und Spezifität der PET bzw. der PET/CT für das Primärstaging variierten deutlich, was auf eine hohe Heterogenität der Fragestellungen und Studiendesigns zurückzuführen ist. Das Stadium der Erkrankung scheint ein Faktor zu sein, der diese Heterogenität zumindest teilweise erklären könnte. Es konnte nicht eindeutig bestimmt werden, welche weiteren Faktoren die Heterogenität beeinflussen; die verschiedenen angewandten Referenztests und Indextests, die verschiedenen Fragestellungen, die unterschiedlichen Verzerrungspotenziale der Studien oder die unterschiedlichen Patientenspektren. Es fanden sich 2 Studien, die einen direkten Vergleich der PET bzw. PET/CT mit der Vergleichstechnologie CT beim Primärstaging berichteten (Veit Haibach et al. 2009 und Bastiaannet 2009). In beiden Studien zeigten sich kaum Unterschiede in der diagnostischen Güte. Die bereits beschriebenen unterschiedlichen Fragestellungen und Designs der eingeschlossenen Studien verhinderten, dass die Ergebnisse aller Studien sowie auch die Ergebnisse der Subgruppenanalysen untereinander in Bezug gesetzt und statistisch gepoolt werden konnten. Es wurden 2 Subgruppenanalysen durchgeführt, Patienten mit einem niedriggradigen Melanom (AJCC Stadium I und II) und Patienten mit einem hochgradigen Melanom (AJCC Stadium III und IV). In 4 Studien, in denen Patienten mit einem niedriggradigen Melanom (AJCC I und II) untersucht wurden, hatte die PET bzw. PET/CT eine Sensitivität von 0 % bis 17 %. In den weiteren 2 Studien der Subgruppe lagen die Werte der Sensitivitäten bei 100 % und bei 67 % (Rinne et al. 1998 und Klein et al. 2000). Die Spezifität der PET bzw. PET/CT bei allen Studien der Gruppe im AJCC Stadium I und II lag im Bereich von 77 % bis 100 %. In allen 3 Studien, die Patienten mit hochgradigen Melanomen (AJCC III und IV) untersucht hatten, erreichte die PET bzw. PET/CT eine Sensitivität von 68 % bis 86 % und eine Spezifität von 92 % bis 96 %. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -
Insgesamt lässt sich aus den Ergebnissen ein Hinweis auf eine Abhängigkeit der diagnostischen Güte der PET bzw. PET/CT vom Tumorstadium ableiten. Allerdings müssen bei der Interpretation der Ergebnisse das bereits beschriebene Verzerrungspotenzial (interne Validität) und die Heterogenität (unterschiedliche Fragestellungen, verschiedene Referenztests und Indextests und Nachbeobachtungszeiten) der Studien berücksichtigt werden. Indikation: Rezidivdiagnostik Für die Fragestellung der Rezidivdiagnostik bei malignem Melanom fand sich keine Evidenzsynthese. Im Rahmen der Ergänzungsrecherche konnte eine Prognosestudie, die als Assoziationsmaß Sensitivität und Spezifität verwendet ( Prognostic accuracy study ), eingeschlossen werden. Auf der Basis von nur einer Studie mit nur 30 untersuchten Patienten ließen sich allerdings keine Aussagen über die diagnostische Güte der PET bei der Rezidivdiagnostik ableiten. Fazit Der Nutzen der PET bzw. PET/CT beim Primärstaging und bei der Rezidivdiagnostik maligner Melanome ist nicht belegt. Die 16 in diesen Bericht eingeschlossenen Primärstudien zur diagnostischen Güte für die Fragestellung des Primärstagings waren alle sehr heterogen, einige sehr klein und viele mit methodischen Mängeln behaftet. Eine zusammenfassende Aussage war aufgrund unterschiedlicher Patientenspektren, Fragestellungen, Indextests, Referenztests und Nachbeobachtungszeiten nicht möglich. Darüber hinaus ließ sich keine gesicherte Aussage zu einer möglichen Überlegenheit der PET/CT gegenüber der PET bzw. den Vergleichstechnologien machen, da nur 2 Studien einen direkten Vergleich anstellten und kaum Unterschiede in der diagnostischen Güte fanden. Aussagen zur Rezidivdiagnostik konnten nicht getroffen werden, da nur eine Studie mit geringer Fallzahl den Einschlusskriterien des vorliegenden Berichts entsprach. Weitere methodisch hochwertige Studien sind dringend erforderlich, um die diagnostische und prognostische Güte und insbesondere den patientenrelevanten Nutzen oder Schaden der PET bzw. PET/CT beim Primärstaging und in der Rezidivdiagnostik maligner Melanome verlässlich bewerten zu können. Schlagwörter: Positronenemissionstomographie, Computertomographie, Staging, Rezidiv, systematische Übersicht, malignes Melanom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -
Inhaltsverzeichnis Seite Kurzfassung... iv Tabellenverzeichnis...xiii Abbildungsverzeichnis... xv Abkürzungsverzeichnis... xvi 1 Hintergrund... 1 1.1 Definition des Krankheitsbildes... 1 1.2 Epidemiologie und individuelle Krankheitslast... 1 1.3 Ursache der Erkrankung... 2 1.4 Verlauf der Erkrankung... 3 1.5 Klassifikation... 3 1.6 Diagnostische Verfahren... 7 1.7 PET und PET/CT... 8 1.8 Derzeit übliche Therapiepraxis... 10 1.9 Empfehlungen zum Einsatz der PET bei malignen Melanomen... 11 2 Ziele der Untersuchung... 13 3 Projektbearbeitung... 15 3.1 Zeitlicher Verlauf des Projekts... 15 3.2 Dokumentation der Änderungen im Projektverlauf... 16 4 Methoden... 17 4.1 Ermittlung des patientenrelevanten Nutzens und Schadens der PET bzw. PET/CT... 19 4.1.1 Einschlusskriterien zur Bewertung des patientenrelevanten Nutzens und Schadens der PET bzw. PET/CT anhand von Evidenzsynthesen... 20 4.1.2 Einschlusskriterien zur Bewertung des patientenrelevanten Nutzens und Schadens der PET bzw. PET/CT anhand von Primärstudien... 20 4.1.2.1 Population... 20 4.1.2.2 Prüf- und Vergleichsintervention... 20 4.1.2.3 Zielgrößen... 21 4.1.2.4 Studientypen... 21 4.1.2.5 Sonstige Studiencharakteristika... 22 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - viii -
4.1.3 Tabellarische Darstellung der Einschlusskriterien ( Nutzenstudien )... 22 4.2 Bewertung der diagnostischen und prognostischen Güte der PET bzw. PET/CT... 23 4.2.1 Einschlusskriterien zur Ermittlung der diagnostischen und prognostischen Güte anhand von Evidenzsynthesen... 24 4.2.1.1 Population... 24 4.2.1.2 Prüftechnologie (Indextest I), Vergleichstechnologie (Indextest II) und Referenztest... 24 4.2.1.3 Zielgrößen... 24 4.2.1.4 Den Evidenzsynthesen zugrunde liegende Studientypen... 25 4.2.1.5 Sonstige Charakteristika der Evidenzsynthesen... 26 4.2.1.6 Tabellarische Darstellung der Einschlusskriterien (Evidenzsynthesen zur diagnostischen und prognostischen Güte)... 26 4.2.2 Einschlusskriterien zur Ermittlung der diagnostischen und prognostischen Güte anhand von Primärstudien ( Ergänzungsrecherche )... 27 4.2.2.1 Population... 27 4.2.2.2 Prüftechnologie (Indextest I), Vergleichstechnologie (Indextest II) und Referenztest... 27 4.2.2.3 Zielgrößen... 27 4.2.2.4 Studientypen... 27 4.2.2.5 Sonstige Studiencharakteristika... 28 4.2.2.6 Tabellarische Darstellung der Einschlusskriterien ( Ergänzungsrecherche nach Primärstudien zur diagnostischen- und prognostischen Güte )... 28 4.3 Informationsbeschaffung... 28 4.3.1 Bibliografische Literaturrecherche... 28 4.3.2 Suche nach weiteren publizierten und nicht publizierten Studien... 29 4.3.3 Selektion relevanter Studien und Evidenzsynthesen... 29 4.4 Informationsbewertung... 30 4.4.1 Bewertung von Studien zum patientenrelevanten Nutzen und Schaden... 30 4.4.2 Bewertung von Evidenzsynthesen zur diagnostischen und prognostischen Güte... 31 4.4.3 Bewertung von Primärstudien zur diagnostischen und prognostischen Güte.. 31 4.5 Informationssynthese und -analyse... 32 4.5.1 Gegenüberstellung der Ergebnisse... 32 4.5.1.1 Gegenüberstellung der Ergebnisse von (Primär-)Studien zur Bewertung des patientenrelevanten Nutzens und Schadens... 33 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ix -
4.5.1.2 Gegenüberstellung der Ergebnisse von Evidenzsynthesen zur diagnostischen und prognostischen Güte... 33 4.5.1.3 Gegenüberstellung der Ergebnisse von Primärstudien zur diagnostischen und prognostischen Güte ( Ergänzungsrecherche )... 34 4.5.1.4 Gegenüberstellung der Ergebnisse aus Evidenzsynthesen und der Ergänzungsrecherche ( Robustheitsprüfung )... 34 4.5.2 Meta-Analysen... 34 4.5.3 Sensitivitätsanalysen... 35 4.5.4 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren... 35 4.6 Änderungen der Methodik... 36 5 Ergebnisse... 37 5.1 Ergebnisse der Informationsbeschaffung... 37 5.1.1 Ergebnisse der bibliografischen Literaturrecherche... 37 5.1.2 Weitere publizierte und nicht publizierte Studien... 39 5.1.2.1 Studienregister... 39 5.1.2.2 Anfrage an Autoren... 39 5.1.2.3 Suche in den Datenbanken der Leitlinienanbieter... 39 5.1.2.4 Suche in Kongressbänden... 39 5.1.2.5 Überprüfung der Literatur, die im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens an den G-BA übersandt wurde... 40 5.1.3 Resultierender Studienpool... 41 5.1.3.1 Studien zur Bewertung des patientenrelevanten Nutzens... 41 5.1.3.2 Evidenzsynthesen zur diagnostischen und prognostischen Güte... 41 5.1.3.3 Primärstudien zur diagnostischen und prognostischen Güte (Ergänzungsrecherche)... 42 5.2 Teilziel 1: Patientenrelevanter Nutzen... 43 5.3 Teilziel 2a: Ergebnisse zur diagnostischen und prognostischen Güte beim Primärstaging... 43 5.3.1 Ergebnisse zur diagnostischen und prognostischen Güte beim Primärstaging auf Grundlage der Evidenzsynthesen... 43 5.3.1.1 Charakteristika der in die Bewertung eingeflossenen Evidenzsynthesen... 44 5.3.1.2 Methodische Qualität der in die Bewertung eingeflossenen Meta- Analysen... 45 5.3.1.3 Qualität der eingeschlossenen Primärstudien aus den Meta-Analysen... 45 5.3.1.4 Ergebnisse zur diagnostischen Güte auf Grundlage der in die Bewertung eingeflossenen Meta-Analysen... 46 5.3.1.5 Ergebnisse zu Änderungen im klinischen Management... 52 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - x -
5.3.2 Ergebnisse zur diagnostischen und prognostischen Güte auf Grundlage von Primärstudien (Ergänzungsrecherche)... 52 5.3.2.1 Charakteristika der in die Bewertung eingeflossenen Primärstudien zur diagnostischen und prognostischen Güte... 52 5.3.2.2 Bewertung des Verzerrungspotenzials... 61 5.3.2.3 Einschätzung der Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext... 64 5.3.2.4 Ergebnisse zur diagnostischen Güte (Ergänzungsrecherche)... 65 5.3.2.5 Ergebnisse zu Änderungen im klinischen Management (Ergänzungsrecherche)... 72 5.3.3 Meta-Analyse und Subgruppenanalysen... 75 5.3.4 Direkte Vergleiche zwischen der PET bzw. PET/CT und anderen bildgebenden Verfahren... 78 5.4 Teilziel 2b: Ergebnisse zur diagnostischen und prognostischen Güte bei der Rezidivdiagnostik... 79 5.4.1 Ergebnisse zur diagnostischen und prognostischen Güte bei der Rezidivdiagnostik auf Grundlage von Evidenzsynthesen... 79 5.4.2 Ergebnisse zur diagnostischen und prognostischen Güte bei der Rezidivdiagnostik auf Grundlage von Primärstudien (Ergänzungsrecherche)... 79 5.4.2.1 Charakteristika der in die Bewertung eingeflossenen Primärstudie... 79 5.4.2.2 Bewertung des Verzerrungspotenzials... 82 5.4.2.3 Einschätzung der Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext... 82 5.4.2.4 Ergebnisse zur diagnostischen Güte bei der Rezidivdiagnostik... 84 5.4.2.5 Direkte Vergleiche zwischen PET bzw. PET/CT und anderen bildgebenden Verfahren... 85 5.4.2.6 Ergebnisse zu Änderungen im klinischen Management... 85 5.5 Zusammenfassung... 86 6 Diskussion... 89 6.1 Gesamtbewertung der Evidenzlage zum Primärstaging und zur Rezidivdiagnostik beim malignen Melanom... 89 6.2 Einschätzung der Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext... 93 6.3 Vergleich mit internationalen Empfehlungen... 93 6.4 Strahlenschutzüberlegungen... 94 7 Fazit... 96 8 Liste der eingeschlossenen Studien... 97 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xi -
9 Literatur... 99 Anhang A: Suchstrategien... 107 Anhang B: Liste der im Volltext überprüften, aber ausgeschlossenen Evidenzsynthesen mit Ausschlussgründen... 121 Anhang C: Liste der ausgeschlossenen Primärstudien mit Ausschlussgründen... 125 Anhang D: Liste der ausgeschlossenen Dokumente mit Ausschlussgründen, die im Rahmen des Stellungnahmeverfagrens an den G-BA übersandt wurde... 134 Anhang E: Beurteilung der Qualität von Evidenzsynthesen... 136 Anhang E-1: Qualitätsbeurteilung von Evidenzsynthesen nach Oxman und Guyatt- Kriterien [47,48]... 136 Anhang E-2: Bewertung des Verzerrungspotenzials von Primärstudien auf Basis von QUADAS-Kriterien... 137 Anhang E-3: Einschätzung der Übertragbarkeit der Studienergebnisse... 138 Anhang E-4: Ergebnisse der Qualitätsbeurteilung von Evidenzsynthesen nach Oxman und Guyatt [47,48]... 139 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xii -
Tabellenverzeichnis Tabelle 1: TNM-Klassifikation der malignen Melanome in den Stadien von 0 bis IV (AJCC Stadien) [17]... 5 Tabelle 2: TNM-Klassifikation der intraokularen Melanome in den Stadien I bis IV [18]... 7 Tabelle 3: Anwendung der FDG-PET bei malignen Melanomen. Bewertung durch die 3. Interdisziplinäre Konsensuskonferenz Onko-PET III [27]... 12 Tabelle 4: Zu prüfende Indikationen für den Einsatz der PET im Rahmen der Diagnostik von malignen Melanomen... 14 Tabelle 5: Klassifikationsschemata für Evaluierungsstudien zu diagnostischen Testverfahren... 18 Tabelle 6: Evidenzklassifizierung des G-BA für Unterlagen zu diagnostischen Methoden... 19 Tabelle 7: Tabellarische Darstellung der Einschlusskriterien für Primärstudien zur Nutzenbewertung der PET bzw. PET/CT... 23 Tabelle 8: Tabellarische Darstellung der Einschlusskriterien für die Evidenzsynthesen zur Bewertung der diagnostischen und prognostischen Güte der PET bzw. PET/CT... 27 Tabelle 9: Tabellarische Darstellung der Einschlusskriterien für die Primärliteratur zur Bewertung der diagnostischen und prognostischen Güte der PET bzw. PET/CT (Ergänzungsrecherche)... 28 Tabelle 10: Suche in Kongressbänden... 40 Tabelle 11: Studienpool zur Beurteilung der diagnostischen und prognostischen Güte der PET bei malignem Melanom... 41 Tabelle 12: Überblick über die in den Meta-Analysen eingeschlossenen Primärstudien (n = 11) zur diagnostischen Güte beim Primärstaging (alphabetisch geordnet) 42 Tabelle 13: Studienpool zur diagnostischen und prognostischen Güte (Ergänzungsrecherche)... 43 Tabelle 14: Ergebnisse der Meta-Analysen zur diagnostischen Güte der FDG-PET beim Primärstaging beim malignen Melanom... 48 Tabelle 15: Design, primäres Studienziel und untersuchte Zielgröße der eingeschlossenen Primärstudien... 55 Tabelle 16: Index- und Referenztest... 57 Tabelle 17: Eingeschlossene Patienten... 59 Tabelle 18: Bewertung des Verzerrungspotenzials der diagnostischen Studien... 62 Tabelle 19: Generelle Einschätzung der Übertragbarkeit der Ergebnisse... 65 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xiii -
Tabelle 20: Ergebnisse der diagnostischen Studien... 66 Tabelle 21: Ergebnisse zu Änderungen im klinischen Management im Vergleich zur regionalen Lymphknotendissektion... 73 Tabelle 22: Ergebnisse zu Änderungen im klinischen Management... 74 Tabelle 23: Design, primäres Studienziel und untersuchte Zielgröße der eingeschlossenen Studie... 80 Tabelle 24: Index- und Referenztest... 80 Tabelle 25: Eingeschlossene Patienten... 81 Tabelle 26: Verzerrungspotenzial der diagnostischen Studie (Rezidivdiagnostik)... 82 Tabelle 27: Generelle Einschätzung der Übertragbarkeit der Ergebnisse (Rezidivdiagnostik)83 Tabelle 28: Ergebnisse zur diagnostischen Güte (Ergänzungsrecherche)... 84 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xiv -
Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Bibliografische Literaturrecherche und Literaturscreening, endgültiger Studienpool für die Nutzenbewertung... 37 Abbildung 2: Subgruppenanalysen von Patienten mit niedriggradigem (AJCC I und II) und hochgradigem (AJCC III und IV) malignem Melanom... 77 Abbildung 3: Ergebnisse der Studie von Koskivuo et al. 2007 (S. 688)... 86 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xv -
Abkürzungsverzeichnis Abkürzung ACS ALM AJCC ASCO AWMF BGO CONSORT CCT COMS CT DDG EANM ECCO ECOG EORTC ESMO FDG G-BA G-I-N HTA IQWiG ITT LDH LMM MRT NGC NMM PET PET/CT Bedeutung American Cancer Society Akrolentigonöses Melanom American Joint Committee on Cancer American Society of Clinical Oncology Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften Bismutgermanat Consolidated Standards of Reporting Trials Controlled Clinical Trial Collaborative Ocular Melanoma Study Computertomographie Deutschen Dermatologischen Gesellschaft European Association of Nuclear Medicine European Cancer Organisation Eastern Cooperative Oncology Group European Organisation for Research and Treatment of Cancer European Society of Medical Oncology Fluordeoxyglukose Gemeinsamer Bundesausschuss Guidelines International Network Health Technology Assessment Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Intention-to-Treat Analyse Laktatdehydrogenase Lentigo-maligna-Melanom Magnetresonanztomographie National Guideline Clearinghouse Noduläre maligne Melanom Positronenemissionstomographie Integration von PET (Positronenemissionstomographie) und CT (Computertomographie) in einem Untersuchungsgerät Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xvi -
Abkürzung QUADAS RCT RLND SUV SSM TTT UICC VOPT Bedeutung Tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy Randomised Controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie) Radical Lymph Node Dissection (= radikale Lymphknotendissektion) Standardized Uptake Value Superfiziell spreitendes Melanom Transpupillary thermal therapy International Union Against Cancer Verification of Only Positive Testers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xvii -
1 Hintergrund 1.1 Definition des Krankheitsbildes Als malignes Melanom bezeichnet man eine bösartige Tumorerkrankung, die aus Pigmentzellen der Haut (Melanozyten) entsteht. Maligne Melanome machen 5 % aller Hautkrebserkrankungen, jedoch die Mehrzahl aller Todesfälle durch Hautkrebs aus [1,2]. Man unterscheidet 4 Hauptarten des malignen Melanoms: Das superfiziell spreitende Melanom (SSM, englisch: superficial spreading melanoma). Dieser Typ ist das häufigste maligne Melanom. Es tritt bei Frauen vorwiegend an den unteren Extremitäten und bei Männern im Bereich des Brustkorbes und am Rücken auf. Charakteristisch ist die zunächst horizontal erfolgende Ausbreitung [3, S.66]. Das noduläre maligne Melanom (NMM) ist das zweithäufigste maligne Melanom, welches zu Blutungen und Ulzerationen neigt. Es gilt als die aggressivste Form eines malignen Melanoms [3, S.68]. Das Lentigo-maligna-Melanom (LMM) tritt gewöhnlich vor allem bei älteren Personen, die viele Jahre der Sonne ausgesetzt gewesen sind, an Stellen wie dem Gesicht oder Hals auf [3, S.70]. Das akrolentigonöse Melanom (ASCO) ist die seltenste Form des malignen Melanoms. Es entsteht an Handflächen, Fußsohlen oder unter Nägeln. Während es in der hellhäutigen Bevölkerung selten auftritt, macht es die Mehrzahl der Fälle bei Personen mit stärker pigmentierter Haut aus [3, S.73f.]. Darüber hinaus gibt es Sonderformen wie z. B. das amelaniotische Melanom, Schleimhautmelanome (orale oder genitale Schleimhaut) oder intraokuläre Melanome [4]. 1.2 Epidemiologie und individuelle Krankheitslast Das maligne Melanom ist die bösartigste Form von Hautkrebs [2]. Die Heilungschancen sind am größten, wenn das Melanom auf die Oberhaut beschränkt ist. Wächst der Tumor in die Tiefe, kann er sich über Blut- und Lymphgefäße im ganzen Körper ausbreiten. Der weitere Verlauf der Erkrankung wird dann von der Anzahl, vom Ort und von der Wachstumsgeschwindigkeit der gestreuten Krebszellen (Metastasen) bestimmt. Die Inzidenz des malignen Melanoms wird in Deutschland mit 4 bis 11,7 /100 000 pro Jahr angegeben [5,6]. Andere Quellen geben an, dass jährlich etwa 14 900 Menschen in Deutschland an einem malignen Melanom erkranken. Damit macht es 4,1 % (Frauen) bzw. 2,8 % (Männer) aller bösartigen Neubildungen aus [4]. Die Mortalitätsraten betragen 2,7 /100 000 für Männer und 1,6 /100 000 für Frauen [5]. Mit jeweils 1,3 % aller krebsbedingten Todesfälle stand das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 1 -
maligne Melanom im Jahr 2007 auf Platz 15 (Männer) bzw. 18 (Frauen) der häufigsten Krebstodesursachen [7]. Im Vereinigten Königreich werden 10 400 Fälle pro Jahr erstmals diagnostiziert. Das maligne Melanom ist die häufigste Krebserkrankung in der Altersgruppe der 15- bis 34-Jährigen und tritt selten bei Kindern unter 14 Jahren auf. Rund 1500 Patienten sterben dort jedes Jahr an malignen Melanomen [2]. In Europa steigt die Inzidenz von malignen Melanomen in Abhängigkeit von der geografischen Breite an. Sie variiert zwischen 5 und 10 / 100 000 Personenjahren für Südund Osteuropa und beträgt 20,7 / 100 000 in skandinavischen Ländern. Die Daten aus den beiden deutschen Registern (Hamburg und Saarland) sind aufgrund der geringen Fallzahlen nicht aussagekräftig [8]. In fast allen europäischen Ländern treten maligne Melanome bei Frauen häufiger als bei Männern auf [9]. Die standardisierten Inzidenzen intraokularer Melanome werden mit weniger als 0,2 / 1 000 000 registrierten Personen für Spanien und Süditalien und mehr als 0,8 / 1 000 000 für Dänemark und Norwegen angegeben.. In Deutschland werden mittlere Inzidenzen von 4 bis 5 / 1 000 000 angegeben [10]. In den Vereinigten Staaten wird für 2009 mit etwa 68 700 neuen Fällen und 8650 Todesfällen durch maligne Melanome gerechnet [11]. Darüber hinaus werden etwa 2350 Erstdiagnosen von und 230 Todesfälle durch intraokulare Melanome erwartet [11]. Die Inzidenz steigt mit dem Alter und ist bei über 80-Jährigen am höchsten [2]. Durch den besseren Schutz vor UV-Strahlen treten maligne Melanome bei Personen mit schwarzer und brauner Hautfarbe seltener auf [3, S. 11]. 1.3 Ursache der Erkrankung In der Literatur wird eine Vielzahl von Risikofaktoren, die bei der Entstehung von malignen Melanomen eine Rolle spielen, genannt: Heller Hauttyp. Allerdings können auch Personen mit dunklerer Hautfarbe maligne Melanome entwickeln [9]. Damit verbunden sind Merkmale wie Haarfarbe (z. B. blonde und rote Haare), Sommersprossen und Augenfarbe. Das Vorliegen von Leberflecken (Pigmentnävi) [9]. Dabei ist das Vorhandensein vieler oder atypischer Nävi mit einem erhöhten Risiko verbunden. Familiäre Disposition [3, S.11]. Bei dermatologischen Vorerkrankungen. So gilt die Lentigo maligna als sogenannte Präkanzerose für das Auftreten des Lentigo-maligna-Melanoms. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 2 -
UV-Bestrahlung (künstlich oder durch Sonnenbestrahlung) [3, S. 11]. Die Anzahl von Episoden mit Sonnenbrand [9]. 1.4 Verlauf der Erkrankung Der Verlauf der Erkrankung wird im Wesentlichen durch das Stadium und das Vorliegen eventueller Metastasen bestimmt. Manche Tumoren, wie z. B. das noduläre maligne Melanom, werden häufig erst spät diagnostiziert. Je nach Lokalisation und Ausbreitung kann die Überlebenszeit nach Diagnosestellung lediglich wenige Monate betragen [12]. Bei bereits metastasierten Melanomen liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei unter 10 % [13]. Nach Daten der American Cancer Society (ACS) beträgt die 5- bzw. die 10-Jahres-Überlebensrate für alle mit einem malignen Melanom diagnostizierten Patienten 91,2 % bzw. 89,7 % [14,15]. Für das Saarland (das Bundesland, in dem die Daten deutschlandweit am besten erfasst sind) werden Raten von 87,3 % für das 5-Jahres-Überleben bzw. 86,8 % für das 10-Jahres-Überleben angegeben [15]. Für das 5-Jahres-Überleben von Patienten mit intraokulären Melanomen werden niedrigere Raten angegeben. Für Europa wird eine Rate von 69 % angenommen[16]. 1.5 Klassifikation Die Primärdiagnose erfolgt üblicherweise mittels Anamnese, körperlicher Untersuchung und Dermatoskopie, eines Verfahrens, bei dem die Haut ggf. unter Zuhilfenahme eines Mikroskops betrachtet wird. Zur weiteren Diagnostik und zur Stadieneinteilung von malignen Melanomen werden verschiedene diagnostische Verfahren kombiniert. Dazu stehen Untersuchungen wie Exzisionsbiopsien, bildgebende Diagnostik wie Röntgenaufnahmen und CT und andere Verfahren zur Verfügung. Eine exakte Einteilung ist erst nach der histo(patho)logischen Beurteilung des exzidierten Materials möglich. Eine vom American Joint Committee on Cancer (AJCC) [17] entwickelte Stadieneinteilung erfolgt in 5 Stadien (0 IV) und basiert auf der TNM-Klassifikation der International Union Against Cancer (UICC) [18]. Dabei beschreibt das T (Tumor) die Ausdehnung des Primärtumors. Das N (Knoten, von lateinisch nodus) gibt an, ob naheliegende Lymphknoten befallen sind, und das M (Metastasen) definiert, ob und wo Absiedlungen des Primärtumors vorhanden sind. In der Beschreibung von malignen Melanomen beschreibt das T die Ausdehnung des Primärtumors. Dazu wird die Tumordicke nach Breslow angegeben: Tis. Melanomzellen haben lediglich die oberste Schicht der Haut befallen. T1. Tumordicke 1 mm. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 3 -
T2. Tumordicke > 1 mm und 2 mm. T3. Tumordicke > 2 mm und 4 mm. T4. Tumordicke > 4 mm. Zusätzlich wird die Ulzeration durch einen nachgestellten Buchstaben angegeben: A. Ohne Ulzeration. B. Mit Ulzeration. Im Falle des malignen Melanoms gibt das N an, ob regionale Lymphknoten von Tumorgewebe befallen sind. N0. Kein Befall von Lymphknoten. N1. Melanomzellen in 1 Lymphknoten. N2. Melanomzellen in 2 bis 3 Lymphknoten. N3. Melanomzellen in 4 oder mehr Lymphknoten. Mit nachgestellten Buchstaben können die Ergebnisse der Lymphknotenbiopsie weiter differenziert werden. Ein nachgestelltes a beschreibt, dass der Lymphknotenbefall nur unter dem Mikroskop feststellbar war, während b angibt, dass der Befall mit bloßem Auge (makroskopisch) zu erkennen war. Mit c wird beschrieben, dass Melanomzellen in der Haut nahe dem Melanom (Satelliten) oder in Lymphwegen (in transit) festgestellt werden konnten. Das M bezeichnet das Vorhandensein bzw. Fehlen von Fernmetastasen: M0. Kein Anzeichen von Fernmetastasen. M1. Vorliegen von Fernmetastasen. Durch nachgestellte Buchstaben lässt sich eine weitere Einteilung treffen. Mit a wird bezeichnet, dass mindestens ein entfernt liegender Teil des Körpers oder Lymphknoten befallen ist. Das b beschreibt einen Lungenbefall, während bei c entweder ein Organbefall vorliegt oder ein Anstieg der Laktatdehydrogenase (LDH, ein Marker für eine Beteiligung der Leber) festgestellt wurde. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 4 -
Tabelle 1: TNM-Klassifikation der malignen Melanome in den Stadien von 0 bis IV (AJCC Stadien) [17] Stadium Beschreibung 0 Melanomzellen nur in der obersten Hautschicht. Keine Ausbreitung. Wird als Melanoma in situ bezeichnet. TNM- Klassifikation Tis, N0, M0 Ia Ib IIa IIb IIc IIIa IIIb IIIc Melanomdicke < 1 mm. Keine Ulzeration oder Ausbreitung. Melanomdicke < 1 mm mit Ulzeration oder Melanomdicke > 1 mm und 2 mm ohne Ulzeration. Keine Ausbreitung. Melanomdicke > 1 mm und 2 mm mit Ulzeration oder Melanomdicke > 2 mm und 4 mm ohne Ulzeration. Keine Ausbreitung. Melanomdicke > 2 mm und 4 mm mit Ulzeration oder Melanomdicke > 4 mm ohne Ulzeration. Keine Ausbreitung. Melanomdicke > 4 mm mit Ulzeration. Keine Ausbreitung. Ausbreitung in 1 bis 3 Lymphknoten, deren Befall nur mikroskopisch erkannt wird. Keine Ulzeration oder weitere Ausbreitung. Ausbreitung in 1 bis 3 Lymphknoten, deren Befall nur mikroskopisch erkannt wird. Ulzeration. Keine weitere Ausbreitung. Ausbreitung in 1 bis 3 Lymphknoten, deren Befall auch makroskopisch erkannt wird. Keine Ulzeration oder weitere Ausbreitung. Melanome mit oder ohne Ulzeration. Ausbreitung in kleine Hautareale und Lymphwege ohne Befall von Lymphknoten. Keine weitere Ausbreitung. Melanom mit Ulzeration. Ausbreitung in 1 bis 3 Lymphknoten, deren Befall auch makroskopisch erkannt wird. Keine weitere Ausbreitung. Melanome mit oder ohne Ulzeration. Ausbreitung in 4 oder mehr Lymphknoten. Keine weitere Ausbreitung. T1a, N0, M0 T1b oder T2a, N0, M0 T2b oder T3a, N0, M0 T3b oder T4a, N0, M0 T4b, N0, M0 T1 4a, N1 2a, M0 T1-4b, N1-2a, M0 T1-4a, N1-2b, M0 T1-4a oder T1-4b, N2c, M0 T1-4b, N1-2b, M0 Jedes T, N3, M0 IV Metastasierte Melanome. Jedes T, jedes N, M1 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 5 -
Die TNM-Klassifikation wird auch zur Stadieneinteilung von Melanomen des Auges verwendet. Während die N- und M-Einteilung für Melanome der Uvea (Regenbogenhaut, Ziliarkörper oder Choroidea) vergleichbar ist, unterscheidet sich die T-Klassifikation je nach Lokalisation. Für Melanome der Regenbogenhaut wird folgende T-Klassifikation verwendet: Tx. Ausmaß des Primärtumors ist nicht messbar. T0. Kein Anhalt für Primärtumor. T1. Tumor ist auf die Regenbogenhaut beschränkt. T2. Tumor erstreckt sich auf Ziliarkörper oder Choroidea. T3. Tumor erstreckt sich auf die Lederhaut sowie auf Ziliarkörper oder Choroidea. T4. Tumor findet sich auch außerhalb des Augapfels. Für Melanome des Ziliarkörpers und der Choroidea wird folgende T-Klassifikation verwendet: Tx. Ausmaß des Primärtumors ist nicht messbar. T0. Kein Anhalt für Primärtumor. T1. Tumor 10 mm im Durchmesser und 2,5 mm dick. T2. Tumor > 10 mm und 16 mm im Durchmesser sowie > 2,5 mm und 10 mm dick. T3. Tumor > 16 mm im Durchmesser und / oder > 10 mm dick, aber nicht außerhalb des Augapfels zu finden. T4. Tumor > 16 mm im Durchmesser und / oder > 10 mm dick. Tumor ist außerhalb des Augapfels zu finden. In der N-Klassifikation sind alle intraokularen Melanome wie folgt zusammengefasst: Nx. Lymphknotenstatus kann nicht bestimmt werden. N0. Kein Nachweis von Krebszellen in nahen Lymphknoten. N1. Nachweis von Krebszellen in nahen Lymphknoten. Mit dem M wird beschrieben, inwieweit entfernt liegende Körperregionen durch intraokulare Melanome betroffen sind: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 6 -
Mx. Ein Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht bestimmt werden. M0. Kein Nachweis von Fernmetastasen. M1. Nachweis von Fernmetastasen. Tabelle 2: TNM-Klassifikation der intraokularen Melanome in den Stadien I bis IV [18] Stadium Beschreibung TNM-Klassifikation I II III IV Tumor ist auf die Regenbogenhaut beschränkt bzw. Tumor 10 mm im Durchmesser und 2,5 mm dick. Keine Ausbreitung. Tumor erstreckt sich auf Ziliarkörper oder Choroidea bzw. Tumor > 10 mm und 16 mm im Durchmesser sowie > 2,5 mm und 10 mm dick. Keine Ausbreitung Tumor erstreckt sich auf die Lederhaut sowie auf Ziliarkörper oder Choroidea bzw. Tumor > 16 mm im Durchmesser und / oder > 10 mm dick, aber nicht außerhalb des Augapfels zu finden oder der Tumor ist außerhalb des Augapfels zu finden. Keine weitere Ausbreitung. Nachweis von Krebszellen in nahen Lymphknoten. Nachweis von Fernmetastasen. T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3 oder T4, N0, M0 Jedes T, N1, M0 Jedes T, jedes N, M1 1.6 Diagnostische Verfahren Nach den Empfehlungen der European Society for Medical Oncology sollten folgende Verfahren in der Diagnostik von malignen Melanomen zum Einsatz kommen [19]: Anamnese: Verdächtige Hautläsionen können anhand der Asymmetrie, der Abgrenzbarkeit, farblicher Unterschiede sowie der Dynamik (Farbänderungen, Änderungen von Ausmaß und Erhebung) charakterisiert werden. Melanome des Auges sind üblicherweise asymptomatisch. Erstes Symptom ist normalerweise eine Abnahme des Sehvermögens. Körperliche Untersuchung: Verdächtige Hautläsionen können anhand der Asymmetrie, der Abgrenzbarkeit, farblicher Unterschiede sowie der Dynamik (Farbänderungen, Änderungen von Ausmaß und Erhebung) charakterisiert werden. Oft kommt hier die ABCD-Regel zum Einsatz (A: Asymmetrie, B: unregelmäßige Begrenzung, C: Farbunregelmäßigkeiten [Color], D: Durchmesser größer als 5 mm). Bei der Untersuchung des Auges sollte eine Augenspiegelung (Ophthalmoskopie) erfolgen. Dermatoskopie Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 7 -
Exzisionsbiopsie und histologische Betrachtung des Biopsats: Dabei sollten unter anderem die Tumordicke nach Breslow, die Eindringtiefe nach Clark [20] sowie die Histologie (Typ: SSM, NMM etc.) bestimmt werden. Biopsien kommen in der Diagnostik intraokularer Melanome nur selten zum Einsatz, da eine Verletzung des Auges oder eine Verbreitung von Krebszellen befürchtet wird. Ultraschall: Zur Einschätzung der Tumordicke sowie zur Diagnose von intraokularen Melanomen. Angiographie: Zur Diagnosesicherung in der Diagnostik intraokularer Melanome. Zur weiterführenden Diagnostik oder im Rahmen des Stagings können u. a. die folgenden Verfahren zur Anwendung kommen [19]: Feinnadelbiopsie Lymphknotenbiopsie Biopsie von Wächterlymphknoten Röntgenuntersuchung des Thorax CT Magnetresonanztomographie (MRT) Skelettszintigraphie 1.7 PET und PET/CT Die Positronenemissionstomographie (PET) ist ein minimalinvasives diagnostisches Verfahren, das freigesetzte Photonen registriert. Dazu werden radioaktive Substanzen (sogenannte Tracer) über eine Vene appliziert. Durch den Zerfall des Tracers werden Positronen freigesetzt. Diese kollidieren mit Elektronen und setzen bei ihrer Annihilation 2 Photonen frei, die in entgegengesetzter Richtung (180 Grad) fortfliegen. Mittels ringförmig um den Patienten angeordneter Photonendetektoren werden diese erfasst. Aus der räumlichen Verteilung der registrierten Photonen wird auf die räumliche Verteilung der radioaktiven Substanz im Körperinneren geschlossen. In der Anfangszeit der PET wurden sogenannte Nichtvollringsysteme hergestellt. Die Empfindlichkeit der später entwickelten Vollring-PET-Systeme war derjenigen der ursprünglichen so stark überlegen, dass ausschließlich diese neueren Systeme eine breite Anwendung fanden. Die ersten Vollring-PET-Systeme hatten nur einen Detektorring; bei modernen Systemen werden heute mehrere Ringe nebeneinander angeordnet, wodurch die Sensitivität des Gesamtsystems noch weiter gesteigert wurde. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 8 -
Im Gegensatz zu den klassischen bildgebenden Verfahren, bei denen Informationen über die anatomische Struktur und damit die Lokalisation von Läsionen erhoben werden (sogenannte morphologische Bildgebung), kann die PET dazu Funktion und Metabolismus der Gewebe charakterisieren (sogenannte metabolische Bildgebung). Dadurch können biochemische und physiologische Prozesse sichtbar gemacht werden, weswegen man die PET zu den Verfahren der funktionellen Bildgebung zählt. Als Tracer finden unterschiedliche radioaktiv markierte Substanzen Verwendung, die bei den verschiedensten Stoffwechselvorgängen eine Rolle spielen. Je nach Fragestellung variiert die Auswahl des Tracers. Als häufigster Tracer für die PET wird derzeit die Fluordeoxyglukose ([ 18 F]-FDG / FDG) eingesetzt. Zur Befundung wird unter anderem die Stoffwechselaktivität eines bestimmten Areals mit der des umliegenden Gewebes verglichen. Aufgrund von Unterschieden in der physiologischen Aufnahme des Tracers in verschiedenen Körperregionen kann die Zuordnung einer bestimmten Region als potenziell pathologischer sogenannter erhöhter Uptake schwierig sein und erfordert eine erhebliche Expertise des Untersuchers. Um bei der Interpretation eine gewisse Standardisierung zu erreichen, kann der Metabolismus als Standardized Uptake Value (SUV) wiedergegeben werden. Allerdings ist ein erhöhter Umsatz nicht malignomspezifisch, vielmehr können sich auch andere Prozesse mit erhöhtem Stoffwechsel dahinter verbergen (z. B. Entzündungen). Die Aktivitätsanreicherungen bei der PET lassen sich anatomisch jedoch nicht immer präzise lokalisieren, da in PET-Bildern in erster Linie Stoffwechselprozesse abgebildet werden; hinzu kommt die im Vergleich zur CT geringere Ortsauflösung von etwa 4 bis 6 mm. Eine technische Weiterentwicklung stellt eine Kombination der PET und der Computertomographie (CT) in einem Untersuchungsgerät (PET/CT) dar. Hier wird der Patient in einem Untersuchungsgang durch die beiden Detektorringsysteme von CT und PET gefahren. Die entstehenden Bilder werden im Computer fusioniert. Üblicherweise wird die CT-Information in Graustufen abgebildet und von der PET-Information farbig überlagert. Mit dieser Methode wird die hohe Auflösung der CT (Ortsauflösung < 1 mm) mit den hochsensitiven Stoffwechselinformationen der PET verknüpft. Die kombinierten PET/CT-Geräte sind seit dem Jahr 2001 auf dem Markt und verdrängen seitdem reine PET-Scanner bei den Neuanschaffungen in deutschen Krankenhäusern [21]. Mittels moderner Software lässt sich eine Überlagerung (sogenannte Soft-Fusion bzw. Koregistrierung) von CT-Bildern und PET-Daten auch aus separaten Untersuchungsschritten berechnen. Dies geschieht mithilfe gemeinsamer Referenzpunkte wie etwa Knochenstrukturen oder anhand externer Positionsdaten. Die Bildqualität eines durch eine solche Rekonstruktion von PET- und CT-Daten entstehenden Bildes ist allerdings i. d. R. schlechter als die einer kombinierten PET/CT. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 9 -
Zu berücksichtigen sind des Weiteren die Weiterentwicklungen der bildlichen Auflösung sowohl der PET als auch der CT. In der PET-Technologie werden heute High-Definition-, High-Resolution- und Time-of-Flight-Systeme eingesetzt. Im Vergleich zu den vor 5 bis 10 Jahren produzierten PET-Systemen, die eine Ortsauflösung von 5 bis 6 mm erzielten, liegt die Ortsauflösung heute bei einer Größenordnung von 3 bis 4 mm. Durch die Time-of-Flight- Systeme kann das Rauschen reduziert und die Ortsauflösung gesteigert werden. Dadurch können zunehmend kleinere Tumormanifestationen nachgewiesen werden. Eine vergleichbare Entwicklung gab es auch bei der CT [22]. 1.8 Derzeit übliche Therapiepraxis Die chirurgische Entfernung unter Beibehaltung eines ausreichenden Sicherheitsabstandes wird für ein In-situ-Melanom empfohlen [19]. Aus kosmetischen Gründen kann eine Anpassung des Vorgehens erforderlich sein, beispielsweise bei Läsionen im Gesicht oder zur Beibehaltung der Funktionalität von Fingern und Zehen [19]. Bei Melanomen mit einer Tumordicke > 1 mm wird die Biopsie von Wächterlymphknoten zur genaueren Stadieneinteilung empfohlen [19]. Ob dies jedoch zu einer Verbesserung der Überlebensraten führt, wird derzeit noch diskutiert [19,23,24]. Eine adjuvante Therapie wird gegenwärtig für den routinemäßigen Einsatz in der Behandlung von höhergradigen Melanomen nicht empfohlen. Für die adjuvante Chemotherapie, die Weiße Mistel, die Mistel und die Hormontherapie konnte bisher kein Nutzen nachgewiesen werden [19]. Verfahren wie die adjuvante Immunotherapie, Impfungen (sogenannte tumour vaccination) und die Immunochemotherapie werden aktuell untersucht. Strahlentherapie kann adjuvant zum Einsatz kommen, wenn eine Resektion den Tumor nicht gänzlich entfernen konnte (z. B. bei der Entfernung eines Lentigo-maligna-Melanoms) [19]. Die Behandlung von Melanomen des Auges hängt vom Tumorort (Choroidea, Regenbogenhaut oder Ziliarkörper), vom Tumorstadium und von der Wahrscheinlichkeit ab, das Sehvermögen erhalten zu können [25]. Für kleinere Melanome der Choroidea könnten nicht chirurgische Verfahren wie Strahlentherapie (z. B. Brachytherapie, Protonenstrahltherapie oder stereotaktische Bestrahlung) oder Lasertherapie (z. B. transpupilläre Wärmetherapie [engl.: transpupillary thermal therapy, TTT]) zum Einsatz kommen [25]. Bei größeren Tumoren ist ein chirurgisches Vorgehen in den meisten Fällen erforderlich. Das Vorgehen kann dabei lediglich die Entfernung des Tumors umfassen oder umfangreicher sein. Für Melanome mit der Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS)-Klassifikation groß stellt die Ausschälung des Augapfels (Enukleation) die Methode der Wahl dar [26]. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 10 -
Melanome der Regenbogenhaut sind üblicherweise klein und wachsen langsam. Daher wird meist ein abwartendes Vorgehen mit Überwachung gewählt. Sollte eine Behandlung notwendig werden, kommt Strahlentherapie oder ein chirurgisches Verfahren zum Einsatz [25]. Melanome im Bereich des Ziliarkörpers können chirurgisch entfernt werden oder können mit Strahlentherapie behandelt werden, wenn sie klein genug sind [25] 1.9 Empfehlungen zum Einsatz der PET bei malignen Melanomen Nach den Empfehlungen der European Society for Medical Oncology (ESMO) kann die PET für das Staging fortgeschrittener Tumoren zum Einsatz kommen [19]. Für die Abbildung von Lymphknoten und die Darstellung von Thorax, Abdomen und Becken wird die CT oder die PET empfohlen. Für Patienten in frühen Stadien, die nur ein geringes Rezidivrisiko haben, wird keine weitere Nachverfolgung mit bildgebenden Verfahren empfohlen. Bei Patienten, die einen dickeren Primärtumor haben oder bei denen Metastasen gefunden wurden, kann die Sonographie, die CT oder PET bzw. PET/CT im Follow-up zum Einsatz kommen. Allerdings führt dies nur selten zu einer früheren chirurgischen Behandlung [19]. Eine gemeinsame S1-Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) und der Deutschen Krebsgesellschaft ist zwar online verfügbar, befindet sich allerdings aktuell in Überarbeitung (S1: Eine repräsentativ zusammengesetzte Expertengruppe der Fachgesellschaft(en) erarbeitet im informellen Konsens eine Empfehlung, die vom Vorstand der Fachgesellschaft(en) verabschiedet wird ). Für die präoperative Diagnostik und das Tumorstaging werden hier bildgebende Verfahren (CT, MRT und PET) als im Einzelfall nützlich beschrieben. Sie stellen eine Ergänzung oder Alternative zu den notwendigen Untersuchungen (klinische Untersuchung, Labordiagnostik, Biopsie, Röntgenbild des Thorax, Sonographie des Abdomens) dar. In der Nachsorge von höhergradigen Tumoren (Stadium III und IV) wird der Einsatz von bildgebenden Verfahren ( Abdomen-Sonographie und Röntgen-Thorax-Untersuchung, oder CT bzw. MRT oder PET ) empfohlen. Eine Aktualisierung der Leitlinie war für April 2010 geplant, ist aber bis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des vorliegenden Berichts noch nicht verfügbar [1]. Die Empfehlungen zum Einsatz der PET bei malignen Melanomen, die von der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V., der Deutschen Röntgengesellschaft e. V. und den Vertretern onkologischer Fachgesellschaften ausgesprochen werden, sind Tabelle 3 zu entnehmen [27]. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 11 -