Messsysteme für das kontinuierliche Glukosemonitoring

30 Schwerpunkt Messsysteme für das kontinuierliche Glukosemonitoring Vergleich der verschiedenen Systeme Thorsten Siegmund 1, Ralf Kolassa 2, Andreas Thomas 3 1 Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Bogenhausen 2 Diabetologische Schwerpunktpraxis, Bergheim/Erft 3 Medtronic GmbH Deutschland, Geschäftsbereich Diabetes, Meerbusch Es war lange Zeit ein Wunsch von Patienten und Ärzten mittels einer kontinuierlichen Glukosemessung einen vollständigen Überblick über den Verlauf des Glukosestoffwechsels zu erhalten. Seit 1999 hat sich zunehmend ein kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM) etabliert, zunächst als diagnostische Methode, später auch als Therapieunterstützung mit aktuell verfügbaren Glukosewerten für Diabetespatienten. Anders als in verschiedenen anderen europäischen Ländern (z. B. Niederlande, Schweden, Schweiz) fehlt in Deutschland bisher die Kostenerstattung, sodass dessen Einsatz nur bei klarer Indikation als Einzelfallentscheidung von den Krankenkassen bezahlt wird. Dies ist ein wesentliches Hemmnis für eine breitere Anwendung von CGM. Die bisher verfügbaren CGM-Systeme werden nachfolgend dargestellt und in ihren wichtigen Eigenschaften verglichen. Dabei wird die Bedeutung des Einsatzes im Rahmen der sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) hervorgehoben, weil dabei bereits eine Steuerung der Insulinpumpe durch Basalratenabschaltung im Falle einer drohenden Hypoglykämie möglich ist. Ein wesentlicher Wunsch von Patienten mit Diabetes in Bezug auf die Erleichterung der Therapie bestand und besteht darin, sich für das Blutzuckermessen nicht mehr in den Finger stechen zu müssen. Das ist nachvollziehbar, muss dieses doch durchschnittlich ca. 2000 Mal im Jahr erfolgen. Bei jüngeren Kindern mit häufig instabilem Stoffwechsel kann diese Zahl sogar noch deutlich höher liegen, auch in Anbetracht der Sorge der Eltern um ihr Kind. Auch wenn auf dem Gebiet der Blutzuckermessung viele Innovationen dazu geführt haben, dass die zur Messung nötigen Blutmengen gering sind ( 0,5 µl) und die Blutentnahme durch scharfe Lanzetten erfolgt, die in einer Stechhilfe mit sehr kurzem, schnellen Einstich geführt werden, so würden die Patienten auf diese invasive Blutzuckermessung gern verzichten. Leider ist es trotz vieler Bemühungen von akademischen Einrichtungen und Firmen bisher nicht gelungen, eine nicht-invasive, also unblutige Glukosemessung mit der für die Diabetestherapie notwendigen Genauigkeit (Messung der Glukosekonzentration im Promillebereich) und Reproduzierbarkeit zur Verfügung zu stellen. Ein Ausweg wäre daher, die Glukose mittels eines minimal-invasiven Glukosesensors kontinuierlich zu messen. Ein weiterer Zugang zu dem Wunsch, den Zucker kontinuierlich angezeigt zu bekommen, resultierte besonders aus der Erfahrung mit Hypoglykämien. Patienten, welche eine schwere Hypo glykämie mit Fremdhilfe erleben mussten, nehmen häufig eher hohe Blutzuckerwerte in Kauf, mit zum Teil katastrophalen Folgen für die Langzeitprognose [1, 2]. Solche mit Kontrollverlust verbundenen Ereignisse können sogar zu psychischen Problemen führen [3]. Die Tatsache, dass eine schwere Unterzuckerung relativ rasch eintreten kann, auch nachdem gerade noch ein normoglykämischer Blutzuckerwert gemessen wurde, verstärkt die Problematik. Solche Situationen verdeutlichen, dass ein punktuell gemessener Glukosewert keine Aussage zulässt, ob der Glukosespiegel steigt, fällt oder gleichbleibt. Weiterhin zeigt die Messung von 4 6 Blutzuckerwerten am Tag nur ein unvollständiges Bild der Stoffwechselregulation. Bei einer stabilen Glykämie sind diese durchaus ausreichend, nicht jedoch bei instabilem Diabetes. Die im Alltag geforderte Flexibilität in Beruf und Familienleben erklärte ebenfalls den Wunsch, zu jedem Zeitpunkt über den Glukosewert und insbesondere auch den Glukosetrend informiert zu sein. Natürlich waren und sind auch diabetologisch tätige Ärzte an der vollständigen Aufzeichnung

Schwerpunkt 31 des Glukoseprofils interessiert, wird doch damit lückenlos ersichtlich, wie erfolgreich oder wie mangelhaft die Therapieeinstellung ist. Die kontinuierliche Glukosemessung (CGM) wurde als eine diagnostische Methode angesehen, vergleichbar etwa mit dem 24--EKG. Schließlich besteht auch nach wie vor der Wunsch nach einer technischen Lösung für eine künstliche Bauchspeicheldrüse (artifizielles Pankreas). Eine solche bedarf eines geschlossenen Regelkreises aus kontinuierlicher Glukosemessung und bedarfsgerechter Insulinabgabe (ein sogenanntes Closed-Loop-System). Die fortwährende Messung der Glukosekonzentration stellt eine wichtige Voraussetzung dafür dar. Messsysteme und Glukosesensoren für das CGM Der Wunsch nach der kontinuierlichen Glukosemessung wurde erstmals 1999 erfüllt [4]. Mit dem CGMS der Firma MiniMed kam ein System auf den Markt, bei dem ein enzymatischer Nadelsensor die Glukosewerte zunächst nicht anzeigte, sondern verblindet aufzeichnete. Das bietet einen Vorteil in diagnostischer Hinsicht, weil sich auf diese Weise ein Abbild der Glukoseregulation ergibt, welches nicht durch die Reaktion auf kontinuierlich verfügbare Werte vom Patienten beeinflusst wird. Die Daten wurden erst sichtbar, wenn das Messgerät nach der Messung über 72 durch eine spezielle Software ausgelesen worden war. Dann entstand eine Kurve mit Messwerten im Abstand von 5 Minuten, also 288 Messwerten pro Tag. Dieser 5-minütige Abstand ist kürzer als relevante Effekte im Rahmen der Stoffwechselregulation. Mit dem CGM-Gerät war der Wunsch der Therapeuten nach der lückenlosen Darstellung des Glukoseverlaufs realisiert. Aktuell existiert mit dem ipro TM 2 eine deutlich einfachere Variante für die verblindete Glukoseaufzeichnung. An den Glukosesensor wird ein Recorder angesteckt, welcher die Rohdaten der Messung bis zu 6 Tage aufzeichnet. Das gesamte System besitzt nur etwa die Größe zweier aufeinander gelegter 2 uro Münzen, wird also von den Patienten kaum wahrgenommen. Der Patient muss keinerlei Eingaben vornehmen und auch sonst nichts weiter beachten. Der Sensor wird beispielsweise in der Arztpraxis angelegt. Nach 6 Tagen erscheint der Patient erneut, um den ipro TM 2 wieder abgenommen zu bekommen. Danach werden die Daten mittels Software ausgewertet. Die verblindete Messung erfüllt aber noch nicht den Wunsch der Patienten, aktuelle Werte zur Unterstützung ihrer Therapie zur Verfügung zu haben. Das erste alltagstaugliche Gerät mit Anzeige aktueller Glukosewerte war ab 2002 der GlucoWatch Biographer der damaligen Firma Cygnus (das Gerät wird nicht mehr produziert und befindet sich in Händen der Firma Johnson & Johnson). Bei diesem Gerät wurde die Glukose mittels Ionophorese durch die Haut hindurch gewonnen, was prinzipiell eine nicht-invasive Messung darstellte [5]. Dazu waren an der Unterseite der GlucoWatch 2 Elektroden angebracht, an welche mittels einer Batterie eine elektrische Spannung angelegt war. Darunter befand sich ein Pflaster ( GlucoPad ) mit gelöstem Kochsalz (folglich positiv geladene Natriumionen und negativ geladene Chlordionen). Wurde die elektrische Spannung zugeschaltet, floss der Strom durch das Pflaster und mit ihm die gelösten Ionen in die Haut. Während ihrer Wanderung durch die Haut wurde an die Natriumionen zwischenzelluläre Flüssigkeit angelagert. Da sich in dieser Flüssigkeit auch Glukose befindet, wurde diese mit dem Strom zur anderen Elektrode mittransportiert. Die Glukose verblieb dann in dem Pflaster, welches auch das Enzym Glukoseoxidase (GOD) enthielt. Mit dessen Hilfe erfolgten die chemische Umwandlung der Glukose und die Messung der Reaktionsprodukte ähnlich wie auf einem Blutzuckermessstreifen. Neben dem Vorteil der nicht-invasiven Messung gab es aber auch eine Reihe von Nachteilen, wie eine relativ kurze Messdauer (1 Tag), das Versagen der Messung bei Hautschweiß und teilweise Hautirritationen an der Stelle, an der die Kontakte auf der Haut auflagen. Dadurch verbreitete sich das System nur wenig und war für den Hersteller wenig profitabel. Ebenfalls die aktuellen Glukosewerte zeigt das GlucoDay der Firma Menarini an, welches seit 2003 verfügbar ist. Dabei handelt es sich um die Verbindung von Glukosesensor und Mikrodialyse. In frühen Experimenten mit Glukosesensoren (1970 80iger Jahre), bei denen die Sensorelektrode im Unterhautfettgewebe platziert wurde (die sogenannten Nadelsensoren), erwies es sich immer wieder als Problem, dass die Messwerte bereits nach 3 4 stark drifteten. Eine Lösung für dieses Problem konnte sein, die Enzym elektrode des Sensors nicht mehr unter der Haut zu platzieren, sondern stattdessen mittels Mikrodialyse isotone Kochsalzlösung durch das Gewebe zu transportieren. Der Dialysekatheter muss dazu semipermeabel sein, sodass die Glukosemoleküle aus der zwischenzellulären Flüssigkeit herausgewaschen und zu dem außerhalb der Haut in einer Messzelle befindlichen Glukosesensor transportiert werden kann. Dort erfolgen dann die Glukosemessung und die Anzeige des Messwertes. Zur Probengewinnung wird beim GlucoDay ein Tunnelkatheter durch die Haut hindurchgezogen [6]. Die in der oberen Hautschicht verbleibende Mikrofaser ist zwar sehr dünn, ein selbständiges Verlegen des Katheters für den Betroffenen aber nicht gut praktika Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt!

32 Schwerpunkt Abb. 1 Prinzip des kontinuierlichen Glukosemonitorings mithilfe von enzymatischen Glukoseelektroden (Nadelsensor). Bestimmt wird die Glukosekonzentration durch die enzymatische Umwandlung der Glukose und der elektrochemischen Zersetzung des dabei entstandenen Wasserstoffperoxides (H 2 O 2 ). Der ISIG-Wert gibt den entstehenden Stromfluss an und korreliert damit mit der Glukosekonzentration (mod. nach [8]). Abb. 2 SuP mit dem System Paradigm VEO, eine neue Therapieform mit automatisiertem Hypoglykämiemanagement. Links die Insulinpumpe mit dem Infusionsset, rechts der Glukosesensor mit dem Transmitter, der die Daten zur Insulinpumpe überträgt. Die Insulinpumpe kann auch allein genutzt werden. bel. Folglich ist der Einsatz unter Alltagsbedingungen nur schwer möglich und beschränkt sich nahezu ausschließlich auf den klinischen Einsatz. Die Ära von für die Patienten alltagstauglichen CGM-Geräten mit Anzeige aktueller Glukosewerte begann 2005 mit dem Guardian RT der Firma Medtronic [7]. Dieses System beruhte auf der gleichen Sensortechnologie wie das seit 1999 eingesetzte CGMS. Das heißt, es handelte sich um einen Nadelsensor, bei welchem die dünne Sensorelektrode (0,3 mm 0,6 mm) direkt unter der Haut platziert wurde. Mittels biokompatiblen Membranen ließ sich die Wertedrift so gering halten, dass nur 2 Kalibrierungen am Tag nötig waren. Mit der Kalibrierung wird der Anschluss der im Unterhautfettgewebe gemessenen interstitiellen Glukosekonzentration an die Blutglukosekonzentration hergestellt. Alle aktuell für die Alltagsanwendung verfügbaren CGM-Systeme ( Guardian REAL-TIME von Medtronic, FreeStyle Navigator von Abbott und DexCom SevenPlus bzw. DexComG4 von DexCom) sind vom Nadelsensortyp, verwenden also Enzymelektroden zur Messung (Abb. 1). Die Patienten können sich die kleinen Sensoren problemlos selbst legen. Dazu ist der Sensor in einer Insertierungskanüle eingebettet, die mithilfe einer Einstichhilfe sehr rasch und meist schmerzfrei in die Haut eingestochen wird. Die Insertierungskanüle wird anschließend aus der Haut gezogen, sodass nur die dünne flexible Sensorelektrode im Gewebe verbleibt. Die unmittelbare Unterstützung der Insulintherapie macht die Anzeige der aktuellen Glukosewerte notwendig. Es werden jedoch nicht nur die Glukosewerte angezeigt, sondern auch der Glukosetrend. Dieser ergibt sich aus der Darstellung der Glukosekurve auf dem Display des Monitors. Zusätzlich werden bei hoher Glukosedynamik Trendpfeile sichtbar, die anzeigen, ob und mit welcher Geschwindigkeit sich die Glukosekonzentration ändert. So bedeuten beispielsweise 2 Pfeile nach unten, dass die Glukosekonzentration mit einer Geschwindigkeit von 2 mg/dl/min sinkt. Liegt dazu der Glukosewert bei 110 mg/dl, so weiß der Patient, dass in 20 Minuten eine Hypoglykämie droht, wenn er nicht vorher adäquat reagiert. Weiterhin gibt es sogenannte Voralarme, die auf kommende Ereignisse, Hypoglykämie oder Hyperglykämie, verweisen bzw. Alarme, welche melden, wenn ein solches eingetreten ist (Schwellenwertalarme). Alle Alarme sind individuell einstellbar. Die Kunst besteht darin die Grenzen so festzulegen, dass sie einerseits hilfreich sind und andererseits den Patienten nicht allzu sehr stören. Neben den 3 genannten CGM-Systemen, welche aus dem Glukosesensor, dem Transmitter für Stromversorgung und Datenübertragung und dem Monitor bestehen, existiert noch die Verbindung mit einer Insulinpumpe. Das wurde erstmals 2007 realisiert mit dem im Guardian REAL-TIME genutzten Sensor und der Insulinpumpe Paradigm [9]. Wie bei der seit 2011 verfügbaren Kombination von Insulinpumpe Animas und Glukosesensor Dex ComG4 werden auch hier die aktuellen Glukoseprofile auf dem Display der Pumpe angezeigt, wodurch ein zusätzlicher Monitor entfällt. Der Glukosesensor greift also nicht steuernd in die Insulinabgabe der Insulinpumpe ein. Diese Verbindung wurde als Sensorunterstützte Pumpentherapie (SuP) in den Sprachgebrauch eingeführt. Nun wäre zu erwarten, dass die Anzeige von Glukosemustern mit Wert und Trend und die Alar

Schwerpunkt 33 mierungsfunktionen Hypoglykämien prinzipiell vermeiden helfen. Das setzt aber voraus, dass der Patient die Alarme und Warnmeldungen auch wirklich wahrnimmt. Leider ist das nicht immer der Fall, zum Beispiel während einer Tiefschlafphase. Es ist deshalb folgerichtig, die Werte des Sensors zu nutzen, um die Insulinabgabe zu unterbinden, wenn eine Hypoglykämie auftritt oder aufzutreten droht. Über diese Möglichkeit der automatisierten Hypoglykämievermeidung verfügt das seit 2009 im Markt befindliche System Paradigm VEO (Abb. 2). Im Falle oder bei Gefahr (abhängig vom eingestellten Schwellenwert) einer Hypoglykämie gibt das System zunächst einen Alarm ab. Wenn der Patient darauf nicht reagiert, weil er zum Beispiel sehr tief schläft, so wird die Insulinabgabe (Basalrate) automatisch für 120 Minuten unterbrochen. Nach Ablauf dieser Zeit schaltet sie sich wieder zu, falls dies der Patient nicht vorher manuell bereits getan hat. Damit lassen sich Hypoglykämien weiter reduzieren [10 13]. Das ergibt nicht nur ein zusätzliches Maß an Sicherheit für Patienten, sondern macht auch die Therapie für den Arzt zusätzlich überschaubar und kalkulierbar. An dieser Stelle sei vermerkt, dass CGM-Systeme einer Firma auch mit verschiedenen Glukosesensoren der gleichen Firma arbeiten können. Damit ist gemeint, dass die Glukosesensoren weiterentwickelt wurden, ohne dass sich das CGM-Gerät verändert hat. So stellt zum Beispiel der Glukosesensor Enlite bereits die 8. Sensorgeneration bei Medtronic, der DexComG4 die 4.Generation bei DexCom dar. Einen Überblick über die aktuell verfügbaren CGM-Geräte und die dazugehörige Glukosesensoren zeigt Tabelle 1. Tab. 1 Tab. 2 Eigenschaften der auf dem Markt verfügbaren CGM-Systeme, die aufgrund der Anzeige der aktuellen Glukosewerte als therapeutisches Hilfsmittel eingesetzt werden können [14, 19 21]. Stärke der Sensorelektrode Länge der Sensorelektrode Guardian REAL-Time Enlite-Sensor 27 Gauge (= 0,36 mm) Paradig VEO Enlite Sensor 27 Gauge (= 0,36 mm) DexComG4 TM Animas Vibe DexComG4 Sensor 31 Gauge ( 0,23 mm) 8,75 mm 8,75 mm 13 mm 6 mm FreeStyle Navigator Navigator- Sensor 22 Gauge (= 0,7 mm) Einstechwinkel 90 Grad 90 Grad 45 Grad 90 Grad Lebensdauer 6 Tage 6 Tage 7 Tage 5 Tage Zeit von Sensoranlage bis Messbeginn 2 2 2 1 Stunde Kalibrierung 2, 8, alle 12 2, 8, alle 12 1, 1,5, alle 12 1, 2, 10, 24, 72 Aktuelle Werte alle 5 Minuten alle 5 Minuten alle 5 Minuten jede Minute Displayanzeigen 3, 6, 12, 24 3, 6, 12, 24 1, 3, 9 2, 4, 6, 12, 24 Daten Download möglich möglich möglich möglich Messgenauigkeit MARD Anteil Werte in Zonen A und B des EGP CGM-Geräte, deren Einsatzcharakteristik und dazugehörige Glukosesensoren. Charakteristik Gerät Glukosesensor verblindete Glukoseaufzeichnung Offene Messung ( stand-allone CGM-Geräte) Verbindung mit Insulinpumpe ipro TM 2 Guardian REAL-TIME FreeStyle Navigator DexCom MiniMed Paradigm VEO* Animas Vibe * autonome Hypoglykämie abschaltung möglich 13,8 18,5 % 98,9 % 13,8 18,5 % 98,9 % 10,8 16,5 % 98,3- Enlite Enlite Navigator Sensor DexCom SevenPlus DexComG4 Enlite DexComG4 12,3 14,5 % 98,6 Eigenschaften und Vergleich der verfügbaren Systeme vom Nadelsensortyp Die Eigenschaften der CGM-Systeme sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Dort finden sich auch Angaben zur Messgenauigkeit. Aufgrund der Entwicklung der Glukosesensoren ist bei der Beurteilung der Messgenauigkeit in diversen Untersuchungen immer auch der Zeitpunkt der Publikation mit in Betracht zu ziehen. Für die Beurteilung der Messgenauigkeit existieren verschiedene Parameter [14]. Die wichtigsten sind die mittlere absolute relative Differenz (MARD), also die Abweichung der Messwerte gegenüber einem Referenzmessgerät und der Error-Grid-Plot (EGP). Bei letzterem werden Wertepaare, bestehend aus dem Referenzwert und dem Messwert des zu untersuchenden Messgerätes (also des CGM) über einen Glukosebereich von 40 400 mg/dl (2,2 22,2 mmol/l) aufgetragen. Das Diagramm ist unter diabeto logischen Gesichtspunkten eingeteilt in 5 verschiedene Zonen, von denen die Zone A optimal bedeutet, wenn der Punkt für ein Wertepaar darin liegt [15]. Die Zone B gilt als diabetologisch noch akzeptabel. Bei der Beurteilung der Daten muss unbedingt beachtet werden, unter welchen Bedingungen gemessen wurde. Da die CGM-Systeme die Glukosekonzentration in der intersti tiellen Flüssigkeit des subkutanen Gewebes messen, ist eine direkte Vergleichbarkeit mit der Blutglukosemessung nur bei relativ konstantem Glukosespiegel gegeben. Dagegen kommt es im Falle eines Glukoseanstiegs oder -abfalls zu einer zeitlichen Verzögerung (time-lag) von 5 25 Minuten zwischen den Messwerten im Blut und in der interstitiellen Flüssigkeit. Werden zu diesem Zeitpunkt die Glukosewerte in beiden Kompartimenten verglichen, so differieren diese physiologisch bedingt [16 18]. Es müssen also Messbedingungen geschaffen werden, die immer nur Vergleiche in der Glukosestabilität vornehmen. Die beste Methode

34 Schwerpunkt Continuous glucose measurement (CGM) available CGM systems It is a long standing wish of patients and physicians to get a complete overview of glucose metabolism by the use of a continuous glucose measurement (CGM). Since 1999, CGM was established as both, a diagnostic and a therapy supporting method with ongoing available glucose levels for diabetes patients. In difference to other European countries (f. e. Netherland, Sweden, Switzerland) in Germany CGM is not reimbursed by the health care system so far. Therefore, CGM is only improved by health insurance companies in some patients with clear indications based on an individual by-case dicission. This is an important major obstacle for the wider application of CGM. Below the at the moment available CGM systems are described and compared considering their relevant characteristics with a specific highlight considering the sensor in combination with insulin pump therapy, the so called sensor augmented pump therapy (SaP). This feature allows an additional reduction of hypoglycemia by threshold triggered halt of the basal rate when glucose falls below a predefined level (low glucose suspend, LGS). wenn eine gut begründete Indikation, wie zum Beispiel häufige schwere Hypoglykämen bei vorhandener Hypoglykämiewahrnehmungsstörung im Sinne des Konsensuspapiers der Arbeitsgruppe Diabetologische Technologie der Deutschen Diabetes gesellschaft vorliegt [23]. Wichtig ist aber, dass es eine Reihe von CGM- Systemen gibt, die prinzipiell verfügbar sind. Besondere Bedeutung kommt sicher der Kombination von CGM mit der Insulinpumpentherapie im Sinne der Sensorunterstützten Pumpen therapie (SuP) zu, weil dabei zusätzlich eine Steuerung der Insulinpumpe im Falle der kritischen Stoffwechselsituation Hypoglykämie möglich wird [10 14]. Dies ist ein erster Schritt hin zu einem artifiziellen Pankreas. Key words Continuous glucose monitoring (CGM) glucose sensors CGM devices Sensor augmented therapy (SaT) Sensor augmented pump therapy (SaP) hypoglycemia suspend wäre ein Vergleich im Glukose-Clamp-Test auf verschiedenen, stabil eingestellten Glukoseniveaus. In Tabelle 2 sind die MARD und der Anteil der Werte im Error-Grid-Plot in den Bereichen A und B aufgeführt. Die Daten stammen aus verschiedenen Arbeiten [19 21]. Die Unterschiede entstehen durch Streuungen in den Chargen der Glukosesensoren, was aber für die klinische Betrachtung wenig relevant ist. Insgesamt gesehen ist die Messgenauigkeit der CGM-Systeme etwas geringer als die von herkömmlichen Blutzuckermessgeräten, erfüllen aber die für die Diabetesbehandlung notwendigen Erfordernisse. Folglich sind die Systeme auch durch die verantwortlichen Behörden (FDA Zulassung in den USA, CE Zertifizierung in Europa) zugelassen worden. Zu beachten ist weiterhin, dass mit CGM nicht nur der Glukosewert angezeigt wird, sondern, darüber hinaus der Glukosetrend. Diese zusätzlichen Daten, insbesondere auch das dabei entstehende Glukosemuster stellen einen deutlich höheren Informationsgehalt dar, was letztendlich die punktuelle Messgenauigkeit als nur noch ein wichtiges Kriterium von mehreren einordnet [22]. Ausblick Das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) hat sich etabliert, auch wenn es noch eine geringe Verbreitung besitzt. Eine wesentliche Limitierung ist in der in Deutschland fehlenden Kostenerstattung zu sehen. Dadurch ist die Anwendung durch den Patienten im Alltag von der Einzelfallentscheidung abhängig, selbst Literatur 1 Cryer PE. Hypoglycaemia: the limiting factor in the glycaemic management of type 1 and Type 2 diabetes. Diabetologia 2002; 45: 937 948 2 Cryer PE Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. 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