Messtechnik für Diabetes

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1 market-driven understanding of technology Messtechnik für Diabetes Dr. Alexander Ehlers, m.u.t. AG

2 Inhalt Glucose - chemisch betrachtet Nachweismethoden für Glucose Kontinuierliche Systeme Closed-Loop-Systeme Implantierbare Closed-Loop-Systeme Beispiel: Kooperationsprojekt: Künstliches Pankreas

3 Glucose: Aufbau und Chemie Wichtigster Energielieferant für Lebewesen Gelangt über Nahrung in den Blutkreislauf (wässrige Lösung), Übergang in alle Zellen In Lösung verschiedene Isoformen: Gleichgewicht Anhaftung an Proteine, Lipide, Zellen HbA 1c (Langzeit-Zucker) Konzentration im Blut: gesunder Mensch: mg/dl Größere Variation bei Diabetes Zum Vergleich: 100 ml Blut enthalten 0,1g Glucose 14 g Hämoglobin 4 g Albumin (Protein) α-d-glucofurpyranose α-d-glucofuranose Fazit: Komplexes Verhalten geringe Konzentration Gleichgewichtseinstellung in Lösung Bilder:

4 Marktübliche Nachweismethoden Standard-Methode: Ausfall-Reaktionen (z. B. Fehling-Methode) Glucose-Oxidase (Enzymatischer Nachweise) Entstehung von Wasserstoffperoxid H 2 O 2 Messung per Elektroden -> Strom Basis für marktübliche Blutzucker- Messgeräte Ergebnis in kurzer Zeit verfügbar Teststreifen: Keine Mehrfachmessung möglich! (Wegwerfprodukt?) Weitere Enzymatische Reaktionen verfügbar: Hexokinase Glucose-Dehydrogenase) Blutentnahme notwendig - invasive Messung! nur wenige Messungen / Tag

5 Nachweismethoden II Direkte Messung physikalischer Parameter Brechzahländerung (z.b. Kammerwasser) Polarimetrie (Kammerwasser) Drehung der Polarisationsebene Drehung der Polarisationsebene & Reflexion an Augenlinse (N)IR-Spektroskopie Absorption / Reflexion Photoakkustik gepulste Laserstrahlung erzeugt akkustisches Signal Impedanzspektroskopie (Komplexer Widerstand in elektr. Wechselfeld) NIR-Absorptionsspektrum von Glucoselösung Raman-Spektroskopie (inelast. Photonenstreuung)

6 Nachweismethoden III Messung indirekter Parameter Fluoreszenzspektroskopie Oberflächenplasmonen- Resonanzspekroskopie Generell: Verfälscht die Methode die Messung? Wie spezifisch ist die Methode (Kohlenwasserstoffe)? Dauerbetrieb möglich? Überwindung der Hautbarriere / Zellbarriere? Funktionale Schicht, bindet Glucose

7 Ideales (kontinuierliches) Messsystem Vorteil: Feststellen von zuvor unerkannten Spitzenwerten ermöglicht angepasste Therapie realer Verlauf Anforderungen: Vergleichbare Genauigkeit (DIN ISO 15197:2003)? Messbereich von 30 bis 420mg/dl Biokompatibilität Langzeitstabil: keine Degradation der Komponenten Bevorzugt: Messung in situ Zuverlässigkeit klein Meßwert liegt alle 5 bis 10 min vor Nicht-invasiv, höchstens minimalinvasiv Messwerte neue Methode Referenz

8 Systeme auf dem Markt Methode: Enzymatischer Nachweis Messung der Glucosekonzentration der subkutanen interstitiellen Flüssigkeit Mikrodialyse, beschichtete Mikroelektroden, umgekehrte Ionentophorese Zeitverzögerung zu Blutzuckerwert ca. 15 min Derzeit wenige Geräte erhältlich Anwendungsdauer: 3-7 Tage Irritationen / Abwehrreaktion Degradation der funktionellen Bestandteile Sensor Haut Aber: keine Zulassung als Messgerät

9 Closed-loop-Systeme Kombination mit Pumpentherapie Vision: künstliches Pankreas, d.h. funktionsfähiger Organersatz Eigenständige Regelung, keine äußeren Eingriffe Vermeidung von Spitzenwerten Regelmechanismus Messung Insulingabe Sensor Insulinpumpe Bisher wenige Geräte zugelassen Extern, minimal-invasiv Keine Zulassung als Messgerät

10 Entwicklung eines implantierbaren künstlichen Pankreas (Bauchspeicheldrüse): Messung und Gabe von Insulin bei Diabetes

11 Teilprojekte Sensor implantiert Regel-Algorithmen und medizinische Betreuung externes Steuergerät m u t tecura Max-Rubner- Institut tricumed tijet Pumpe implantiert

12 Herausforderung eines implantierten Closed-Loop- Systems Biokompatibilität / Hämokompatiblität: Abstoßung und Langzeitstabilität Größe der Komponenten Energieversorgung Telemetrie Pumpenbefüllung Sensorsystem an/um Ader Vorteile Messung in situ: reale Werte Basal- und Bolusgabe von Insulin Einmaliger Eingriff Eigenständige Regelung Insulinpumpe Externe Steuereinheit (PDA)

13 Sensor m.u.t.: Spektroskopie und Photonik Sensorsysteme Entwicklung und Produktion Aufgaben: Entwicklung eines implantierbaren Sensors Herausforderungen Hohe Genauigkeit und Reaktion Biokompatibilität Langzeitstabilität Energieversorgung Telemetrie

14 Implantierbare Insulinpumpe tricumed / tijet: Constant Flow Pumpen Vielseitige Anwendungen in Medizintechnik Biokompatibles Gehäuse Anatomiegerechte Formgebung Langlebigkeit Von außen befüllbar Kontrollierte Insulinabgabe nach Anweisung der Regeleinheit Herausforderungen: Telemetrie Regelung der Flussmenge Medikamentenkompatibilität

15 Regelmechanismus Tecura und Max Rubner-Institut: Entwicklung und Produktion von Hard-& Software zur Gesundheitsvorsorge Klinische Forschung & -Studien Biotechnologie und Implantate Entwicklung von Regel- und Steueralgorithmen (MRI)? Steuerung des Blutzuckerspiegels Ausgabe, Speicherung Vorhersage, Trendanalyse Vorausschauende Steuerung: nur geringe Korrektur notwendig (Patientenverträglichkeit)?

16 Zusammenfassung Glucose geringe Konzentration im Blut, unerlässlich für Organismen Nachweismethoden für Glucose Enzymatischer Nachweis etabliert und kommerziell verfügbar Nachteil: Jede Messung bedingt Verletzung des Körpers Entwicklung alternativer Methoden für kontinuierlichen, nicht-invasiven Einsatz in vivo Closed-Loop-Systeme Beispiel: Kooperationsprojekt: Künstliches Pankreas Weiterführende (Fach-)Literatur: Khalil et al., Diabetes Technology & Therapeutics 6(5), (2004) Bazaev et al., Biomedical Engineering 41(1), (2007) Wilson et al., FEBS Journal 274, (2007) Arnold et al., Anal. Chem., 77(17), (2005) Renard et al. Diabetes Research and Clinical Practice 74, (2006)