Evidenz und Konsens für den klinischen Einsatz von CGM. Zusammenfassung. Kirchheim- Verlag

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1 K o n s e n s p a p i e r / C o n s e n s u s S t a t e m e n t Liebl et al.: Konsens für CGM Evidenz und Konsens für den klinischen Einsatz von CGM In klinischen Studien wurde die Evidenz für die Nutzung von CGM-Systemen gezeigt. A. Liebl 1, H. R. Henrichs 2, L. Heinemann 3, G. Freckmann 4, E. Biermann 5, A. Thomas 6 A. Liebl CGM-Systeme und ihre Eigenschaften Von den verschiedenen, auf unterschiedlichen physikalischen oder (bio-)chemischen Prinzipien basierenden Techniken für das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) haben sich bisher nur minimalinvasive Ansätze als alltagstauglich erwiesen (1). Diese beruhen alle auf der elektrochemischen Umwandlung von Glukose mit Hilfe von Biokatalysatoren (2, 3). Dementsprechend muss der Glukosesensor derartiger CGM-Systeme einen direkten Zugang zu einem glukosehaltigen Kompartiment haben. Dies bedingt, dass der Sensor, in Form einer mit einer Membran umhüllten nadelförmigen Enzymelektrode, durch die Haut in das subkutane Fettgewebe eingestochen wird. Dort erhält er Zugang zur interstitiellen Flüssigkeit. Das erste im Jahr 1999 auf den Markt gekommene CGM-System (CGMS Gold) registrierte die Messwerte, zeigte diese aber nicht direkt sichtbar an. Die Auswertung erfolgte retrospektiv. Die in der Folgezeit für den praktischen Einsatz durch die Patienten mit Diabetes entwickelten CGM-Systeme (darauf beschränkt sich diese Darstellung) zeigen dagegen die Messwerte nach einer ersten Kalibration zeitnah auf einem Display an: Guardian Real-Time, Paradigm Veo (Insulinpumpe mit optional ankoppelbarem Glukosesensor; beide von Medtronic), FreeStyle Navigator von Ab- 1) Fachklinik Bad Heilbrunn, Abteilung Innere Medizin, Diabetes- und Stoffwechselzentrum 2) Arbeitsgemeinschaft diabetologische Technologie e. V. 3) Science & Co 4) Institut für Diabetes-Technologie, Ulm 5) Städtisches Klinikum München GmbH, Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie 6) Medtronic GmbH Zusammenfassung Das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) stellt einen zunehmend wichtigen Baustein im Rahmen der modernen Diabetestherapie dar. Die randomisierten, kontrollierten Studien der letzten Jahre liefern die Evidenz dafür, dass bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und ausreichender Tragedauer der CGM-Systeme erhöhte -Werte signifikant abgesenkt und bei niedrigen -Ausgangswerten in erster Linie die Häufigkeit von Hypoglykämien und deren Zeitdauer verringert werden können. Die Arbeitsgruppe CGM der Arbeitsgemeinschaft diabetologische Technologie (AGDT) in der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) hat auf der Basis der aktuellen Studienlage im Rahmen eines Konsenspapiers die Indikationen für den praktischen Einsatz von CGM in Deutschland definiert: Hypoglykämien (häufige, schwere oder nächtliche) bzw. Hypoglykämiewahrnehmungsstörungen, unbefriedigende Stoffwechselkontrolle trotz Nutzung aller zur Verfügung stehenden Therapieoptionen und guter Compliance des Patienten, Schwangerschaft mit unzureichender Stoffwechselkontrolle und die gesicherte Notwendigkeit von mehr als zehn Blutzuckermessungen täglich. Kontraindikationen und definierte Voraussetzungen für den erfolgreichen Einsatz von CGM-Systemen sind zu beachten. Schlüsselwörter kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM), Evidenz, Indikationen, Hypoglykämien, Hyperglykämien Continuous Glucose Monitoring (CGM) Evidence for Clinical Usage Summary Continuous glucose monitoring (CGM) has become an increasingly important part of modern diabetes therapy. Recent randomized controlled studies have provided evidence that sufficiently frequent CGM can improve results in patients with type 1 diabetes and elevated baseline levels, while lowering the rate and duration of hypoglycaemic events in patients with good baseline levels. The CGM group in German Diabetes Association (DDG) s diabetes technology working group (AGDT) has defined evidence-based indications for the clinical CGM application in a consensus statement; these indications are hypoglycaemia (frequent, severe, or nocturnal) and hypoglycaemia unawareness, insufficient metabolic control despite full use of every possible therapeutic option and good patient compliance, pregnancy with unsatisfactory blood glucose results, and the need for more than ten blood glucose measurements per day. Contraindications and defined preconditions for the successful use of CGM should be considered. Key words continuous glucose monitoring (CGM), clinical evidence of indications for CGM, conditions for CGM using, consensus 32 Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/2012

2 Liebl et al.: Konsens für CGM C o n s e n s u s S t a t e m e n t / K o n s e n s p a p i e r bott, DexCom STM sowie Animas Vibe (von Animas, mit einem CGM-System von DexCom). Das komplette CGM-System besteht aus dem eigentlichen Glukosesensor, der durch die Haut gestochen wird, einer kleinen auf der Haut zu fixierenden Elektronikeinheit sowie einem separaten Anzeige- und Speichergerät. Die Datenübertragung von dem eigentlichen Messsystem zu dem Anzeigegerät etwa in der Größe eines Mobiltelefons erfolgt per Radiowellen; dabei haben diese eine Reichweite von bis zu 3 m. Bei kombinierten Systemen, d. h. bei direkter Kombination des CGM-Systems mit einer Insulinpumpe (Paradigm Veo und Animas Vibe), dient das Display der Insulinpumpe zur Anzeige der Glukosemessdaten und ersetzt damit das separate Anzeigegerät. In Tabelle 1 sind wesentliche Eigenschaften der CGM-Systeme, die die aktuellen Glukosewerte direkt anzeigen, aufgelistet (4). Wie bei allen elektrochemischen Messprinzipien ist eine Kalibrierung des Sensors unerlässlich. Dabei gilt es, den Zusammenhang zwischen dem von dem CGM-System registrierten (elektrischen) Signal und der enzymatisch bestimmten Glukosekonzentration zu ermitteln. Diese Kalibrierung kann aus naheliegenden biologischen Gründen nicht im selben Kompartiment erfolgen. Die interstitielle Messung (CGM) muss daher am Ergebnis einer Messung im kapillären Raum (mittels Blutzuckerselbstkontrolle) kalibriert werden. Mit diesem Kompromiss wird die Blutglukosekonzentration unter Alltagsbedingungen mit einem handelsüblichen Blutzuckermessgerät im Kapillarraum bestimmt und danach zur Kalibrierung der interstitiellen Messungen eingesetzt. Da die analytische Messgenauigkeit dieser Blutzuckermessgeräte bei 3 bis 5 % liegt, bei der Nutzung durch Patienten im Alltag aber Abweichungen bis zu 20 % auftreten, stellt die Kalibrierung der CGM-Systeme eine sehr wichtige Fehlerquelle dar (5). Die Kalibrationsprozedur muss deshalb von den Patienten mit größter Sorgfalt durchgeführt werden, wozu diese auch entsprechend gründlich zu schulen sind. Bedingt durch gewisse Unterschiede bei dynamischen Änderungen in der Glukosekonzentration im Blut vs. in der interstitiellen Flüssigkeit gilt es zu beachten, dass die Glukosewerte nur bei relativer Stabilität der Blutglukose in beiden Kompartimenten gleich sind. Das ist gegeben unter steady state -Bedingungen, das heißt zu Zeiten möglichst geringer Konzentrationsdifferenzen zwischen Blut- und Gewebsglukose. In Zeiträumen von sich rasch ändernden Glukosewerten kommt es hingegen zu physiologisch bedingten Unterschieden zwischen diesen (6 9), was eine adäquate Kalibrierung unzuverlässig macht. Das ist der Fall nach Mahlzeiten bzw. während und nach körperlicher Aktivität. In diesem Zusammenhang sind die analytische Genauigkeit und Präzision der Messung von Glukose durch CGM-Systeme von Bedeutung (siehe Anhang 1). Für die Beurteilung der CGM-Messgenauigkeit als solcher wurden unterschiedliche Parameter bzw. Modelle entwickelt und angewandt (10 16): die MARD (mittlere absolute relative Differenz), d. h. der Mittelwert der relativen Abweichungen: MARD = 1/N x (CGM-Glukose Referenzglukose) N x 100/Referenzglukose); N: Anzahl der Messwerte, der Clark-Error-Grid-Plot (Klassifizierung der Wertepaare von CGM- Messung und Referenzmessung, wobei strenggenommen nur die Variante continuous glucose error grid analysis (CG-EGP) sinnvoll ist, welche die Dynamik der Glukoseänderungen berücksichtigt (13)); beurteilt wird der Anteil an Messwertpaaren, die in der Zone A (optimal) liegen oder in der unter klinisch-diabetologischen Gesichtspunkten betrachteten noch akzeptablen Zone B, Anteil der Werte nach ISO-Kriterien für die Messgenauigkeit: für Referenzglukose < 75 mg/dl (4,2 mmol/l) Anteil CGM-Werte innerhalb der Toleranz ± 15 mg/ dl (0,8 mmol/l), Für die Beurteilung der CGM- Messgenauigkeit existiert eine Richtlinie des Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI). für Referenzglukose > 75 mg/dl (4,2 mmol/l) Anteil CGM-Werte innerhalb der Toleranz von ± 20 %, Reproduzierbarkeit der Registrierungen bei zwei simultan messenden Geräten eines CGM-Systems bei einem Patienten. Für die Beurteilung der CGM-Messgenauigkeit existiert eine Richtlinie des Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI) (17). Diese CLSI-Richtlinie POCT05-A macht Vorgaben für die Untersuchung von CGM-Systemen in Studien. Ziel ist das Erreichen vergleichbarer Resultate und die Einführung von Untersuchungs- und Beurteilungsstandards. Hierbei werden unter anderem Messgüte von CGM-Systemen MARD im Bereich mg/dl (Mittelwert): Guardian REAL-Time: 15,2 % FreeStyle Navigator: 15,3 % DexComSTM : 21,2 % CG-ECP, Zonen A bzw. A und B im Bereich mg/dl: Guardian REAL-Time: 91,3 % (nur A), 98,9 % (A und B) FreeStyle Navigator: 93,7 %, 98,6 % DexComSTM : 91,1 %, 98,3 % CG-ECP, Zonen A bzw. A und B im Bereich < 70 mg/dl: Guardian REAL-Time: 81,9 %, 84,4 % FreeStyle Navigator: 95,5 %, 97,0 % GlucoDay : 87,3 %, 96,2 % folgende zu untersuchende Aspekte unterschieden: a) Genauigkeit des Messpunkts (point accuracy), b) Genauigkeit des Glukosetrends (trend accuracy), Tab. 1: Angaben zur Messgüte von drei verschiedenen CGM-Systemen im euglykämischen und hypoglykämischen Bereich; MARD: mittlere absolute relative Differenz, CG-EGP: Continuous Glucose Error Grid Plot. Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/

3 K o n s e n s p a p i e r / C o n s e n s u s S t a t e m e n t Liebl et al.: Konsens für CGM c) Sensitivität und Spezifität, Messstabilität, Kalibration und lag time der CGM-Messung (physiologisch bedingter, zeitlicher Unterschied zwischen der Blutglukose und der interstitiellen Glukose während eines Glukoseanstiegs und -abfalls). Vor einer therapeutischen Maßnahme sollen die Patienten eine konventionelle Blutzuckerselbstmessung durchführen. Klinische Anwendung von CGM-Systemen Publikationen mit dem ausschließlich zu diagnostischen Zwecken verwendbaren CGM-System CGMS Gold zeigen Messwertabweichungen (MARD) von 11 bis 14 %; bei der CG-EGP-Analyse lagen 98 % der Messwertpaare in den Zonen A und B (10, 11). Für CGM- Systeme, welche die aktuellen Glukosewerte direkt/zeitnah anzeigen, liegen Ergebnisse einer Untersuchung zur Messgenauigkeit mit den drei Nadelsensoren Guardian Real-Time (mit Sof-Sensor), FreeStyle Navigator, DexCom STM sowie dem hier sonst nicht weiter behandelten Mikrodialysesystem GlucoDay vor (Tabelle 1) (12). Diese Ergebnisse sind stellvertretend vergleichbar mit denen einer Reihe weiterer Untersuchungen (12 16). Neben dem Mittelwert wird oft auch der Medianwert bei der MARD berechnet, der meistens kleiner ist, da er weniger ausreißerabhängig ist (18). Von klinischer Relevanz ist die Darstellung der Messgenauigkeit der CGM-Systeme im hypo-, eu- und hyperglykämischen Bereich und nicht nur die Messgenauigkeit über den gesamten Messbereich von 40 bis 400 mg/dl (2,2 bis 22,2 mmol/l) hinweg. Die MARD kann in verschiedenen Glykämiebereichen recht unterschiedlich sein (Tabelle 2) (18). Die Abweichungen sind im niedrigen Glukosebereich deutlich höher als in den normound hyperglykämischen Bereichen. Wichtig für die Beurteilung der Messqualität ist weiterhin, dass es bei CGM- Systemen eine ständige Weiterentwicklung gibt, sowohl bei der Hardware (eigentliche Messtechnik) als auch bei der Software (Algorithmen für die Analyse und Präsentation der Messwerte). Weiterentwicklungen werden oft realisiert, auch ohne dass der Gerätename dies durch eine Änderung erkennen lässt. Da die Entwicklungszyklen relativ kurz sind, kann nur die jeweils aktuellste Literatur zur Beurteilung der Messgüte eines gegebenen CGM-Systems herangezogen werden; dies gilt auch für die Angaben in Tabelle 1. So kam bereits bei dem ersten, ab1999 verfügbaren verblindet messenden System CGMS des Unternehmens Medtronic der Sof-Sensor zum Einsatz. Dieser wurde auch bei den CGM-Systemen verwendet, die die aktuellen Glukosewerte direkt anzeigen. Insgesamt kamen allerdings bis zum Jahr 2011 sieben Generationen dieses Sof-Sensors zum Einsatz, bevor aktuell das Nachfolgemodell Enlite auf den Markt kam. Enlite weist im Vergleich zum letzten Sof-Sensor neben einem verbesserten Komfort bei der Insertion des eigentlichen Sensors und beim Tragen eine im Vergleich zum Sof-Sensor höhere Messgüte auf mit einer MARD von 14,1 % über sechs Tage vs. 15,2 % beim Sof-Sensor (19, 20). Bei DexCom kommt aktuell die vierte Sensorgeneration auf den Markt, mit ähnlich verbesserter Messgüte (21). Auch wenn die Messgüte punktueller Glukosemesswerte in mit CGM-Systemen aufgezeichneten Glukoseprofilen niedriger ist als bei den Messgeräten für die Blutzuckerselbstkontrolle, so wird Stärke der Sensorelektrode Guardian REAL- Time (Enlite) 27 Gauge (0,36 mm) sie doch als dynamisches Monitoringsystem als so zuverlässig eingeschätzt, dass eine Zulassung zur Verwendung durch Patienten von den verantwortlichen Behörden (FDA-Zulassung in den USA, CE-Zertifizierung in Europa) unter definierten Voraussetzungen erfolgte. Allerdings sollen die Patienten vor einer therapeutischen Maßnahme, wie dem Festlegen und der Abgabe einer Insulindosis, eine konventionelle Blutzuckerselbstmessung durchführen. Ein Grund für diese regulatorischen Vorgaben ist einerseits, dass die Messwerte bei den CGM-Systemen durch Messung der Glukosekonzentrationen in der interstitiellen Flüssigkeit gewonnen werden mit den physiologisch bedingten Unterschieden zur Blutglukosekonzentration im Fall sich rasch ändernder Glukosewerte (7, 8, 16). Andererseits könnten die Patienten durch diese physiologischen Unterschiede Fehler bei der Kalibrierung des CGM-Systems machen. Einsatzbereiche von CGM-Systemen CGM-Systeme lassen sich zum Monitoring des aktuellen Krankheitsstatus, in diesem Fall des Glukoseverlaufs, nutzen (Tabelle 3). Dabei ist es zunächst unerheblich, ob die Messwerte unmittelbar angezeigt werden oder erst nachträglich zur Verfügung stehen: Diese Messergebnisse dienen dem behandelnden Arzt zur Beurteilung der Therapie bei einem gegebenen Patienten. CGM lässt DexCom STM (3. Generation) 31 Gauge (0,23 mm) FreeStyle Navigator 22 Gauge (0,7 mm) Länge der Sensorelektrode 8,75 mm 13 mm 6 mm Einstechwinkel 90 Grad 45 Grad 90 Grad Nutzungsdauer 6 Tage 7 Tage 5 Tage Beginn der Nutzung nach der Sensoranlage Kalibrierung durch Blut zuckermessungen Anzeige von aktuellen Messwerten Darstellung Glukoseverlauf über 2 Stunden 2 Stunden 1 Stunde nach 2 und 8 h, dann alle 12 h nach 1 und 1,5 h, dann alle 12 h nach 1, 2, 10, 24 und 72 h alle 5 Minuten alle 5 Minuten jede Minute 3, 6, 12, 24 h 1, 3, 6, 12, 24 h 2, 4, 6, 12, 24 h Daten-Download möglich möglich möglich Tab. 2: Eigenschaften von CGM-Systemen, ohne Darstellung von kombinierten CGM-Systemen (4) Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/2012

4 Liebl et al.: Konsens für CGM C o n s e n s u s S t a t e m e n t / K o n s e n s p a p i e r CGM zur Aufzeichnung CGM zur Therapiebegleitung Einsatz nur für den ärztlichen Gebrauch meist retrospektive CGM-Daten, weil vom Patienten unbeeinflusst selten aktuelle Glukosedaten ereignisbezogener Einsatz diagnostisches Werkzeug Systeme CGMS Gold (verblindet) CGMS ipro 2 (verbindet) DexCom STM (offen und verblindet) FreeStyle Navigator (offen) GlucoDay (offen) Guardian REAL-Time (offen) Paradigm VEO (offen) Animas Vibe (offen) Tab. 3: Generelle Unterschiede beim Einsatz von CGM-Systemen. sich aber auch unmittelbar als therapiebegleitendes Hilfsmittel einsetzen, unter der Vor aussetzung, dass der Diabetiker aufgrund der aktuellen Glukosewerte nachfolgend Einfluss auf den Glukoseverlauf nehmen und Behandlungsentscheidungen treffen kann. Der therapierelevante Gebrauch durch den Patienten selbst macht es erforderlich, dass die Glukosewerte zeitnah angezeigt werden. Das schließt nicht aus, dass Patienten vor konkreten Therapieanpassungen zur Sicherheit eine zusätzliche Blutzuckermessung durchführen sollten. Durch eine individualisierte und flexible Anpassung der Therapie in Relation zum aktuellen Glukoseverlauf, durch die ununterbrochene Kenntnis des aktuellen Glukosestatus und mehr noch durch die Glukoseverlaufstrends können die Patienten eine individualisierte und flexible Anpassung der Therapie mit einer deutlich verbesserten Stoffwechselkontrolle bei einer Minimierung des Risikos von akuten Stoffwechselentgleisungen erreichen. Eine Anzahl klinischer Studien belegt die Stoffwechselverbesserung deutlich (41 45). Weiterhin zeigen sie die Erhöhung der Sicherheit der Diabetestherapie und eine damit verbundene Verbesserung der Lebensqualität (22, 23). Monitoring des Glukoseverlaufs Die beiden CGM-Systeme CGMS Gold und der CGMS ipro 2 des Unternehmens Medtronic arbeiteten grundsätzlich verblindet, beim DexCom STM - System besteht die Möglichkeit, dieses Gerät in einen verblindeten Modus zu schalten. Verblindet bedeutet, dass die Glukosewerte für den Patienten nicht unmittelbar sichtbar sind und deshalb nicht aktuell und situationsgerecht für die Diabetestherapie verwendet werden können. Die Daten werden nach Abschluss der Registrierung retrospektiv ausgewertet und liefern ein vom Patienten unbeeinflusstes Bild des Glukosestoffwechselverlaufs während der Messphase. Dieses Monitoring des Glukoseverlaufs ist vergleichbar mit der Registrierung eines Langzeit-EKGs. Es bedarf folglich der Betreuung und Auswertung durch geschultes medizinisches Personal und ist kein direktes Hilfsmittel für die Therapie. Prinzipiell kann auch mit einem offenen, nichtverblindeten CGM-System eine Aufzeichnung des Glukoseverlaufs zur (diagnostischen) Beurteilung der Stoffwechseleinstellung erfolgen. Zur Beurteilung des Glukoseverlaufs oder zur Optimierung der Therapie ist es aber unabdingbar, dass alle Handlungen (Mahlzeiten, körperliche Aktivität) und therapeutischen Maßnahmen (Insulingaben), die diesen Verlauf beeinflussen, durch die Patienten präzise dokumentiert werden. Hinsichtlich einer Kostenerstattung müsste dieses Einsatzgebiet von CGM- Systemen im Katalog des Einheitlichen Bewertungsmaßstabs (EBM) berücksichtigt werden, was bisher allerdings nicht für den Patienten- und den ärztlichen Gebrauch aktuelle Glukosedaten, für den Patienten sichtbar therapeutisches Hilfsmittel Beeinflussung und Steuerung der Therapie durch den Patienten Guardian REAL-Time (offen) Paradigm VEO (direkte Verbindung mit Enlite-Sensor, offen) DexCom STM (offen) FreeStyle Navigator (offen) Animas Vibe (Insulinpumpe, direkte Verbindung mit DexCom, offen) der Fall ist. Nur in der privatärztlichen Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ) ist die Verwendung von CGM-Systemen unter diagnostischen Fragestellungen abbildbar und kann dabei in Analogie zum Langzeit-EKG abgerechnet werden (24). Therapiebegleitender bzw. -steuernder Einsatz von CGM CGM-Systeme, welche die aktuellen Messwerte direkt anzeigen, geben dem Patienten kontinuierlich Informationen über den Stoffwechselstatus und damit jederzeit Hinweise zur Therapieführung. Der therapierelevante Gebrauch durch Patienten macht es erforderlich, dass die Glukosewerte zeitnah angezeigt werden. Das betrifft unter Alltagsbedingungen die unzähligen notwendigen Entscheidungen bei der Nahrungsaufnahme, bei Sport und bei der Insulingabe (wobei diese Therapieentscheidung einer zusätzlichen Blutzuckermessung bedarf). Damit erfüllt diese Art des Monitorings eigentlich einen alten Wunsch von Patienten mit Diabetes und der sie behandelnden Ärzte. Die gute Alltagstauglichkeit von CGM- Systemen schließt die relativ einfache Insertion und Entfernung der Sensoren Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/

5 K o n s e n s p a p i e r / C o n s e n s u s S t a t e m e n t Liebl et al.: Konsens für CGM sowie die gesamte Handhabung des jeweiligen CGM-Systems ausdrücklich mit ein. Zur guten Interpretierbarkeit der Messwerte werden üblicherweise auf dem Display nicht nur der aktuelle Glukosemesswert als Zahl, sondern auch der Glukoseverlauf in Form einer Graphik über einen je nach CGM-System unterschiedlich einstellbaren Zeitraum von 1 bis 24 Stunden angezeigt (Tabelle 2). Weiterhin wird durch einen Pfeil hinter dem numerischen Wert der aktuelle Glukosetrend dargestellt; dessen Richtung verdeutlicht die Stärke der Glukoseänderungsgeschwindigkeit. Die Kombination dieser drei Informationen (aktueller Wert, Glukoseverlauf und Glukosetrend) ermöglicht es den Patienten, schnell zu erkennen, wie ihre aktuelle Stoffwechselkontrolle ist mit unmittelbarer Kontrolle des Erfolgs (oder Misserfolgs) von Therapieänderungen. Eine besondere Rolle spielen die damit verbundenen (frühzeitigen) Warnungen vor akuten Stoffwechselentgleisungen. Die Patienten können unmittelbar erkennen, ob die Gefahr einer Hypoglykämie besteht, erhöhte Glukosekonzentrationen insbesondere nach Mahlzeiten auftreten, die Anpassung der Insulindosis für die aktuelle Mahlzeit adäquat war, auf körperliche Aktivität mit der Aufnahme zusätzlicher Kohlenhydrate reagiert werden muss etc. Die CGM-Systeme können durch (zuschaltbare) akustische Alarme und/ oder Vibrationsalarme die Patienten auf zu niedrige oder zu hohe Glukosewerte hinweisen. So kann z. B. die Gefahr von nächtlichen Hypoglykämien Die CGM-Systeme können durch Alarme die Patienten auf zu niedrige oder zu hohe Glukosewerte hinweisen. reduziert werden (42, 47). Dabei gibt es bei den verschiedenen CGM-Systemen unterschiedliche Varianten dieser Warnungen, die sich für jeden Patienten individuell einstellen lassen. Bei raschen Änderungen der Glukosekonzentration kann auch ein Voralarm ausgelöst werden, auch wenn der aktuelle Messwert selbst noch nicht zu niedrig oder zu hoch ist, es aber in relativ kurzer Zeit sein wird. Dadurch gewinnen die Patienten einerseits Zeit, adäquat zu reagieren. Hierbei sind natürlich Fehlalarme nicht auszuschließen. Wesentlich ist jedoch, dass die Patienten aus den Messwerten unmittelbar adäquate Folgerungen für ihre Therapie ziehen. Wenn therapeutische Interventionen für die Optimierung des Diabetesmanagements systematisch (%) ,0 % hoch -1,23 % -1,23 % -0,7 % -0,8 % -0,5 % -0,5 % -0,27 % niedrig erfolgen, ist der Einsatz der aufwendigen CGM-Technik im alltäglichen Gebrauch (bei entsprechender Indikation) sinnvoll. Die so definierte, therapiebegleitende Verwendung von CGM ist bei allen Patienten sinnvoll, die im Rahmen einer intensivierten Insulintherapie (ICT) flexibel auf die aktuellen Anforderungen reagieren wollen/können. Dies beinhaltet neben der Anpassung der prandialen Insulindosis auch die adäquate Reaktion bei rasch absinkenden oder ansteigenden Glukosewerten sowie auch bei unphysiologischen Glukoseexkursionen. Besonders flexibel können Patienten reagieren, die für ihre Therapie eine Insulinpumpe verwenden (CSII). Hier bieten sich die meisten Möglichkeiten, die Insulintherapie an den aktuellen Glukoseverlauf anzupassen, z. B. durch Variation der individuell angepassten Multibasalratenprogrammierung, temporäre Änderungen der Basalrate, verschiedene Bolusoptionen zur Anpassung an diverse Mahlzeiten etc. Diese Möglichkeiten lassen sich bei kontinuierlicher Anzeige des Glukoseverlaufs noch besser ausnutzen, als dies bei den punktuellen kapillären Glukoseselbstmessungen (in der Regel 4 Hypoglykämien + hoch niedrig GuardControl (3 Monate, 2006, 46 % CSII, n = 50) STAR 1 (6 Monate, 2008, 100 % SuP, n = 66) JDRF (6 Monate, 2008, 80 % CSII, n = 88) JDRF < 7 % (6 Monate, 2009, 80 % CSII, n = 91) ASAPS (3 Monate, 2009, 100 % SuP, n = 11) REAL Trend (6 Monate, 2009, 100 % SuP, n = 32) STAR 3 (12 Monate, 2010, 100 % SuP, n = 247) Eurythmics (6 Monate, 2011, 100 % SuP, n = 44) Battelino (6 Monate, 2011, 100 % SuP, n = 47) Abb. 2: Veränderungen in der Stoffwechselkontrolle (Absenkung im im Vergleich zum Ausgangswert) und in der Hypoglykämiefrequenz bei randomisierten, kontrollierten Studien (durch jeweils zugehörige Farben gekennzeichnet) mit CGM-Nutzung, teilweise auch mit sensorunterstützter Pumpentherapie (SuP) (36 38, 40 43). Angegeben ist dabei die Veränderung der Hypoglykämierate, nicht deren unmittelbarer Wert. (Angaben zu den Studien: Dauer, Publikationshr, Anteil Patienten mit vorbestehender Insulinpumpentherapie, Anzahl Patienten mit sensorunterstützter Insulinpumpentherapie (Einstellung auf diese Option in der Studie).) -43 % -50 % bis 6 Messungen/Tag) allein der Fall ist. Der logische nächste Schritt war folglich die Zusammenschaltung einer Insulinpumpe mit einem CGM-System. Diese Kombination hat zu einer neuen therapeutischen Option, der sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) geführt. Bei den beiden Gerätekombinationen Animas Vibe und der nicht mehr aktuellen Paradigm Real-Time haben bzw. hatten die Messergebnisse des CGM- Systems noch keinen automatischen Einfluss auf die Insulinabgabe der Pumpe. Bei der Konfiguration Paradigm Veo (seit 2010 auf dem Markt) erfolgt allerdings erstmals ein definierter automatischer Eingriff in die Therapie. Im 36 Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/2012

6 Liebl et al.: Konsens für CGM C o n s e n s u s S t a t e m e n t / K o n s e n s p a p i e r Fall von niedrigen Glukosewerten oder bei Gefahr einer sich entwickelnden Hypoglykämie (abhängig vom eingestellten Schwellenwert) gibt dieses Gerät zunächst einen Alarm ab. Wenn der Patient auf diese Alarmtöne nicht innerhalb einer gewissen Zeit reagiert, weil er zum Beispiel zu tief schläft, unterbricht die Insulinpumpe die Insulininfusion selbständig für maximal 120 Minuten. Nach Ablauf dieser Zeit schaltet sie die Insulininfusion automatisch wieder ein, falls dies der Patient nicht bereits vorher manuell getan hat. Die Gefahr einer Hypoglykämie kann dadurch deutlich verringert werden (26 30). Diese direkte Kopplung eines CGM-Systems und einer Insulinpumpe und die dadurch erstmals realisierte, vom Bediener unabhängige Beeinflussung der Insulinzufuhr stellt einen ersten wichtigen Schritt auf dem Weg zu einer vollständig automatisierten Insulinapplikation dar (artificial pancreas). Klinische Evidenz zum Einsatz von CGM-Systemen: Möglichkeiten und Grenzen Wie bei jeder therapeutischen Intervention muss die Evidenz für deren Nutzung durch randomisierte kontrollierte klinische Studien (RCTs: randomized controlled trials) belegt werden. Die Frage nach der Evidenz der rein diagnostischen CGM-Anwendung zur Aufzeichnung des Glukoseverlaufs erscheint nur begrenzt sinnvoll, vergleichbar mit der Methode der Magnetresonanztomographie oder einer Röntgenaufnahme (in der englischsprachigen Literatur wird für diesen Einsatzzweck von CGM-Systemen der Begriff professional CGM benutzt). Der Arzt legt ggf. eine Therapieänderung fest, lässt die Patienten auf diese Therapie schulen und bewirkt so die Adaption der neuen Therapie durch den Patienten. Den zur Beurteilung der Stoffwechselkontrolle gemessenen -Wert oder die Rate an Hypoglyk ämien zur Ermittlung von klinischer Evidenz auf die Methode CGM abzubilden, ist hierbei eigentlich nicht möglich, spielen doch die Erfahrung der Ärzte, die Befähigung des Schulungsteams und die Compliance des Patienten im Sinne einer Erfolgskontrolle eine wesentliche und schwerlich vom reinen CGM separierbare Rolle. Trotzdem gibt es eine Reihe von Untersuchungen zum Einsatz von CGM mit verblindeter Aufzeichnung des Glukoseverlaufs, aus denen eine klinische Evidenz abgeleitet wird; nur wird dabei strenggenommen nicht diese diagnostische Methode, sondern wie ausgeführt eher die Fähigkeit von Ärzten und Patienten zur Therapieoptimierung evaluiert (31 34). Weiterhin wurden verschiedene RCTs durchgeführt, bei denen die Untersuchung auf Therapien und Methoden mit diagnostischem Hintergrund ausgelegt war, dabei unterstützte CGM die Beurteilung dieser Interventionen (35 37). Ein typisches Beispiel dafür ist die Detektion von nächtlichen Hypoglykämien (38). Grundlegend anders ist die Situation beim therapiebegleitenden offenen Einsatz von CGM. Diese Situation ist dann gegeben, wenn der Patient seine aktuellen Messwerte angezeigt bekommt und entsprechend therapeutisch reagiert. Allerdings gibt es auch hierbei verschiedene Aspekte, welche die Beweiskraft von RCTs zum Beleg der Evidenz des Einsatzes von CGM-Systemen von vornherein begrenzen. Grundsätzlich verlangt die Anwendung von CGM, dass der Patient dieses Messverfahren kompetent einsetzt und aus den Daten adäquate Schluss- folgerungen für die unmittelbare Anpassung seiner Therapie zieht. Reagiert er nicht entsprechend, kann CGM keinerlei Wirkung haben. Anders als bei doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Medikamenten spielen bei einem therapiebegleitenden Messverfahren die Schulung und die Motivation der Patienten zur Interpretation der Messergebnisse und zu entsprechenden therapeutischen Folgerungen eine entscheidende Rolle. Da sich CGM aber nicht in einer Studie mit doppelblindem Design untersuchen lässt, ist die Evidenzsuche zwangsläufig auch hierbei begrenzt. In diesem Sinne gibt es für den therapiebegleitenden Einsatz jeder Messmethode wie CGM eine maximal mögliche Evidenz durch offene, multizentrische RCTs mit kompetenten Diabetesteams und entsprechend geschulten und motivierten Patienten. Klinische Evidenz des therapiebegleitenden und -steuernden Einsatzes von CGM Der Nutzen von CGM wurde in den letzten Jahren in mehreren RCTs belegt. Bei diesen ging es primär um die Verbesserung der Stoffwechselkontrolle und/oder die Verringerung der Die Anzeige des aktuellen Glukosewerts und -trends führt zur Verbesserung der Stoffwechselkontrolle. Hypoglyk ämiefrequenz bzw. der Zeitdauer, in der die Glukosewerte im niedrigen (hypoglyk ämischen) Bereich lagen (39 47). Einen zusammenfassenden Überblick zu diesen Studien geben Tabelle 4 und Abbildung 1. Im Folgenden wird der Einsatz von CGM-Systemen bei verschiedenen klinischen Fragestellungen und die Evidenz dafür betrachtet. Verbesserung der Stoffwechselkontrolle Dass die Anzeige des aktuellen Glukosewerts und -trends zur Verbesserung der Stoffwechselkontrolle bei inadäquat eingestellten Patienten führt, wurde erstmals in der randomisierten, kontrollierten, internationalen Guard- Control-Studie gezeigt (39). 162 Kinder und Erwachsene mit Typ-1-Diabetes und suboptimaler Stoffwechselkontrolle (Ausgangs- 9,6 ± 1,2 %) wurden über einen Zeitraum von drei Monaten untersucht. Die Randomisierung erfolgte in drei Gruppen bezüglich der Nutzung des CGM-Systems Guardian RT: Die Patienten in Gruppe 1 (n = 54) nutzten dieses durchgängig, Gruppe 2 (n = 54) alle zwei Wochen für drei Tage und Gruppe 3 (n = 54) diente als Kontrollgruppe. Die Patienten in Gruppe 1 wiesen eine signifikante -Senkung (1,0 ± 1,1 %) auf, ohne dass es zu einer Zunahme der Hypoglykämierate kam. Bei der Hälfte der Patienten verringerte sich der -Wert um 1 %, 26 % erreichten sogar eine Reduktion um 2 %. Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/

7 K o n s e n s p a p i e r / C o n s e n s u s S t a t e m e n t Liebl et al.: Konsens für CGM Studien RT-CGM RCT (Land) System bzw. Systeme von Einschlusskriterien N Ausgangs-, BZ algorithmusgeleitet (spezielle Sensorschulung) JDRF: N Engl J Med 2008; 359: 1466 (USA) Dexcom, Abbott, Medtronic > 8 Jahre; Diabetesdauer > 1 Jahr T1D; 7 10 %; mind. 3 Blutzuckerselbstkontrollen tgl.; (eine Woche Sensorvorkenntnisse) 322 > 25 J.: 7,6 (I), 7,6 (K); J.: 8,0 (I), 7,9 (K); < 15 J.: 8,0 (I), 7,9 (K) 1 Data-Algorithmus erklärt unter public.drcr.net und in: Use of the DirecNet Applied Treatment Algorithm (DATA) for diabetes management with a realtime continuous glucose monitor (the FreeStyle Navigator); Pediatr Diabetes 2008: 9: SuP (Sensorunterstützte Pumpentherapie) englisch: SaP (sensor augmented pump therapy) JRDF under 7: Diabetes Care 2009; 32: 1378 MITRE Study, Cook: Diabet Med 2009; 26: DirecNet: Pediatr Diabetes 2009: 10: Bailey T: Diabetes Technol Ther 2007; 9: 203 STAR1, Hirsch et al.: Diabetes Technol Ther 2008; 10: STAR3, Bergenstal et al.: N Engl J Med 2010: 363: ONSET, Kordonouri et al.: Diabetologia 2010: 53: REAL-TREND, Raccah et al.: Diabetes Care 2009; 32: EURYTHMICS, Hermanides et al.: Diabetic Med 2011; 28: SWITCH, Battelino et al.: Ped Diab 2011; 12 (Suppl 15): 30 Battelino: Diabetes Care 2011: 34: (USA) (UK) CGM-Gruppe, Kontrollgruppe, attention control group nein (keine Kontrollgruppe ohne Sensor); ICT Dexcom, Abbott, Medtronic CGMS (ohne RT) Glucowatch (RT) Abbott wie oben, nur < 7 % 129 6,4 (I) 6,5 (K) Erwachsene, 2 x > 7,5 %; Typ-1- und Typ-2-Diabetes zur Hälfte 404 9,2 % GW 9,0 % CGMS 8,9 % attent. 9,4 % K 3 18 Jahre; Typ-1-Diabetes; DATA- 45 7,1 (CSII) Algorithmus 1 7,8 (ICT) nein (USA) Dexcom ICT oder CSII; > 18 Jahre; keine Schwangerschaft; Typ-1- und Typ-2-Diabetes 140 7,6 (USA) Medtronic Jahre 146 8,49 (I) 8,39 (K) (USA) (Europa, multizentrisch) (Frankreich) (Europa, multizentrisch) (cross-over; Europa, multi zentrisch) Medtronic (MiniMed Paradigm REAL-Time) Medtronic (MiniMed Paradigm REAL- Time) Medtronic (MiniMed Paradigm REAL- Time) Medtronic (MiniMed Paradigm REAL- Time) Medtronic (MiniMed Paradigm REAL- Time) 7 70 Jahre; 7,4 9,5 %; vorher ICT 1 16 Jahre; Neumanifestation Typ- 1-Diabetes in letzten 4 Wochen > 8 % unter ICT; Diabetesdauer > 12 Monate; in SuP-Gruppe: zugestimmt, CGM in > 70 % der Zeit zu tragen; vs. CSII (K) Jahre; > 8,2 % bei Patienten unter ICT 6 70 Jahre; CSII > 6 Monate; 7,5 9,5 % Abbott Jahre; ICT oder CSII; < 7,5 % 485 8,3 (I; SuP) 8,3 (K; ICT) ,2 (I; SuP) 11,5 (K; CSII) 132 (51 Kinder, 81 Erwachsene) 9,11 (I; SuP) 9,28 (K; CSII) 87 8,46 (I) 8,59 (k) 124 noch nicht publiziert 120 6,92 (I) 6,91 (K) Therapie dem Patienten überlassen (keine spezielle Schulung, kein Computer), Patient-led use ASAP Studie, O Connell: Diabetologia 2009; 52: Danne et al.: Diabetologia 2009; 52: (Australien) Medtronic Typ-1-Diabetes; Jahre; < 8,5 %; motivierte, rel. gut eingestellte Insulinpumpenpatienten mit Bolusberechnungsvorkennnissen nein (Europa); verdeckte und unverdeckte Phase Abbott Typ-1-Diabetes; > 18 Jahre; Diabetesdauer > 1 Jahr; primärer Endpunkt Blutzucker außerhalb 3,9 10 mmol/l 62 7,3 (I) 7,5 (K) 48 davon 39 CSII Stunden außerhalb 3,9 10 mmol/l: 11 ± 4,5 Garg: Diabetes Care 2006; 29: (USA) Dexcom Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes, mit Insulin; Vergleich CGM verdeckt vs. unverdeckt 91 (75 T1D, 16 T2D) Zeitspanne/Tag < 55 mg/dl: 0,94 h, > 240 mg/dl: 6,46 h Guard Control, Deiss et al.: Diabetes Care 2006; 29: (Europa) Medtronic 81 Kinder, 81 Erwachsene; 3 Studienarme: 1. dauernd RT-CGM, 2. alle 2 Wochen für 3 Tage, 3. Kontrolle nur ICT oder CSII ,5 (I 1) 2. 9,6 (I 2) 3. 9,7 (K) Tab. 4: Überblick über randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) zur therapiebegleitenden Anwendung von CGM-Systemen Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/2012

8 Liebl et al.: Konsens für CGM C o n s e n s u s S t a t e m e n t / K o n s e n s p a p i e r Dauer (Wochen) Ergebnis Kommentar industriegesponsert 26 7,1 (I), 7,6 (K) p < 0,001 7,8 (I), 7,7 (K) p = 0,52 7,6 (I), 7,7 (K) p = 0, ,4 (I) 6,8 (K) Zeit < 70 mg/dl/tag (Median): 91 min 54 min, p = 0,02 (I) 96 min 91 min, n. s. (K) 10 vs. 11 Patienten mit schwerer Hypoglykämie 79 9,1 % GW 8,55 % CGMS 8,3 % attent. 8,8 % K 26 7,0 (CSII + CGM) p = 0,53, n = 24 7,6 (ICT + CGM) p = 0,26, n = 21 RT-CGM hat Fähigkeit, bei Erwachsenen, die motiviert sind und dies in tägliches Leben zu integrieren, das zu senken; dieser primäre Endpunkt wurde bei Erwachsenen erreicht, bei Kindern und Jugendlichen nicht, Ursache war die Tragezeit unter 70 %, was eine Per-Protokoll-Analyse vermuten lässt -Reduktion war nicht vorgesehen und kein primärer Endpunkt, primärer Endpunkt Zeit < 70 mg/dl; gut kontrollierte, motivierte Diabetiker, auch Kinder, benutzen das RT-CGM häufig und nachhaltig, Reduktion der Zeit Glucowatch-Resulate mit früherer DirecNet-Studie in Einklang; Trageverhalten bei Glucowatch stark eingeschränkt wg. Nebenwirkungen; JDRF und Mitre bei Erwachsenen nicht im Einklang, was möglicherweise an RT-CGM der JDRF liegt Tragezeit ging mit der Zeit zurück; Sensor wurde die halbe Wochenstundenzahl im Mittel getragen, Baseline-Merkmale gaben keine Prädiktoren für erfolgreiches Tragen her 12 7,2 p < 0,001 nachteilig das Fehlen einer Kontrollgruppe, auch Typ-2-Diabetiker und solche mit schlechter Ausgangslage ohne Insulinpumpe profitierten 26 7,77 (I) 7,84 (K) I vs. K: n. s., p = 0,37 11 schwere Hypoglykämien bei RT-CGM, 3 schwere Hypoglykämien in K 7,5 (I; SuP; I vs. K: p < 0,001) 8,1 (K; ICT) 7,9 (I, SuP; Kinder; I vs. K: p < 0,001) 8,5 (K, Kinder) schwere Hypoglykämien in beiden Gruppen identisch (5 pro 100 Patientenhre) 52 7,4 (I; SuP) 7,6 (K; CSII) I vs. K: n. s. 26 8,3 (I; SuP): p < 0,001 8,7 (K; CSII): p < 0,001 I vs. K: p = 0,006 (alle Patienten) I vs. K: p = 0,004 (Patienten per Protokoll) schwere Hypoglykämien: n. s. 26 7,23 (I; SuP): p < 0,001 8,46 (K; ICT): n. s. I vs. K: p < 0,001 keine signifikante Differenz bei schweren Hypoglykämien der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht, die Autoren schließen: Die Ergebnisse lassen stark vermuten, dass die richtige Patientenauswahl den Willen und die Fähigkeiten, die Technik korrekt zu nutzen, einbeziehen sollte, sie halten es für ein wichtiges Screening-Tool, um potentielle Kandidaten zu erkennen in der ICT-Gruppe (Kontrollgruppe) sammelt Sensor Daten, die aktuellen Glukosewerte werden nicht angezeigt; in dieser Studie lässt sich nicht der Einfluss der Insulinpumpe per se bzw. der Zusatzeinfluss des sensorunterstützten Algorithmus separat ermitteln verglichen wird SuP (I) mit konventionellem SMBG (K), auch bei C- Peptid und Depressionsskala bei Patienten nach Neumanifestation des Typ-1-Diabetes: keine signifikanten Unterschiede Ziel war eine Intention-to-treat-Analyse, dennoch wurde eine Per- Protokoll-Population ausgemacht, die 23 Patienten nicht enthielt, welche weniger als 70 % gemessen hatten; hier erreichte der - Unterschied Signifikanz. 14 aus der Sensorgruppe (PRT) und 6 aus der CSII-Gruppe schieden aus Kontrollgruppe: ICT; das Ergebnis ist ein Summationseffekt aus Insulinpumpe, Sensor und BolusExpert und kann nicht allein dem Sensor zugeschrieben werden 26 Studienteilnehmer mussten vorher drei Prüfungen ablegen und wurden angehalten, das Gerät mindestens 80 % der Zeit zu benutzen nein nein nein 26 6,69 (I): p < 0,05 6,95 (K): n. s.; I vs. K: p = 0,008 Zeit in Hypoglykämie: 0,48 h/tag (I), 0,97 h/tag (K), p = 0,03; keine schweren Hypoglykämien in beiden Gruppen 13 7,1 (I) 7,8 (K) Diff adjust -0,43; p = 0,009 Diff 0,51 bei Sensornutzung > 70 % keine schwere Hypoglykämie in beiden Gruppen Patienten erhielten Instruktionen über den Gebrauch des Sensors, jedoch keine Algorithmen; primärer Outcome war die Zeitspanne, die unterhalb von 63 mg/dl verbracht wurde Motivations-Tool, die relativ hohe Rate von Aussteigern und Patienten, die nicht dem Protokoll folgten, zeigte, dass diese Technologie nicht universal akzeptabel ist und für manche eine zu hohe Belastung ist 60 9,5 ± 4,0: p = 0,002 es fand sich ein altersunabhängiger Effekt auf die glykämische Variabilität; alle bis auf einen Patienten trugen das Gerät > 85 % der Zeit 3 x 72 h sekundärer Endpunkt: Zeit/Tag (h/tag) < 55 mg/dl: 0,94 (verdeckt) 0,74 (unverdeckt) -21 %; p < 0,0001 > 240 mg/dl: 6,46 (verdeckt) 4,99 (unverdeckt) -23 %; p < 0, ,5 (I 1 vs. K: p = 0,003) 2. 8,9 (I 2 vs. K: n. s.) 3. 9,3 (K) für -Vergleiche Studie zu kurz; primärer Endpunkt waren Fehler und Genauigkeit; sekundärer Endpunkt zeigte, dass Zeitspanne im nahenormoglykämischen Bereich anstieg; Pilot-Studie für Dexcom erste Studie mit RT-CGM und Messung der -Werte; der hohe Ausgangswert des ist zu beachten, dauerhafte Anwendung (I 1) mit effektiverer Verbesserung als zeitweise Anwendung (I 2) partiell (erstellt durch Dr. Eberhard Biermann, München, Stand: September 2011, modifiziert für AGDT-Sensorgruppe) Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/

9 K o n s e n s p a p i e r / C o n s e n s u s S t a t e m e n t Liebl et al.: Konsens für CGM In keinem der RCTs, in denen das als Primärparameter untersucht wurde, kam es zur Zunahme von Hypoglykämien. Bei den Patienten in der Gruppe 2 führte die gelegentliche Nutzung des CGM- Systems zu einer mittleren Verbesserung im um 0,6 %. Bei den Patienten in der Kontrollgruppe führte die Teilnahme an der Studie zu einer Absenkung des von im Mittel 0,4 %. Dass CGM die Stoffwechselkontrolle auch bei Patienten mit einem guten -Ausgangswert verbessert, zeigte die JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation)-Studie, in welche 322 Patienten mit Typ-1-Diabetes eingeschlossen wurden (Einschlusskriterium: - Wert 7 bis 10 %). Die Patienten wurden in drei Altersgruppen eingeteilt: Kinder 8 bis 14 Jahre, junge Erwachsene 15 bis 24 Jahre und Erwachsene > 25 Jahre (41). Diese von der unabhängigen JDRF (Finanzierung ausschließlich durch Spendengelder) in Auftrag gegebene Studie stellt methodisch die höchstmögliche Evidenz für die Nutzung von CGM dar und wurde hochrangig publiziert. Zum Einsatz gelangten alle drei auf dem Markt erhältlichen CGM- Systeme. Die Interventionsgruppe führte CGM zusätzlich zur standardmäßigen Blutzuckerselbstkontrolle während der gesamten Studiendauer von zwölf Monaten durch, während die Kontrollgruppe zunächst ausschließlich eine konventionelle Blutzuckerselbstmessung zur Stoffwechselkontrolle verwendete. Nach sechs Monaten Studiendauer verwendeten auch die Patienten in der Kontrollgruppe CGM-Systeme. Die Nutzung der CGM-Systeme führte bei den Erwachsenen zu einer signifikanten Verbesserung in der Stoffwechselkontrolle: Der mittlere -Wert verringerte sich nach sechs Monaten um 0,53 % von 7,60 % auf 7,07 %. Dagegen kam es bei den Patienten in den beiden anderen Altersgruppen zu keiner signifikanten Verbesserung in der Stoffwechselkontrolle im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei den Kindern verbesserte sich der - Wert zwar um 0,37 % bei Verwendung von CGM-Systemen, bei den Kindern in der Kontrollgruppe verbesserte sich aber der -Wert durch die Studienteilnahme auch um 0,22 %. Als Ursache für die Ergebnisse bei den jüngeren Patienten fand sich, dass diese die CGM-Geräte im Vergleich zu den älteren Gruppen nur über kürzere Zeiten wirklich getragen und angewendet hatten. Die derzeit aktuellste Studie für den Einsatz von CGM-Systemen vs. Blutzuckerselbstmessung in Bezug auf die Verbesserung des -Werts ist ein 2011 publizierter RCT mit 120 gut eingestellten Patienten mit Typ-1-Diabetes ( -Ausgangswert 6,9 %) (47). Dabei waren die Patienten in der Interventionsund der Kontrollgruppe gut vergleichbar (Alter 26 Jahre, Diabetesdauer 11,5 Jahre, Anteil pädiatrischer Patienten (Alter Jahre) 26 %). Allerdings war der Anteil von Patienten mit CSII in der Interventionsgruppe höher (76 % vs. 59 %). Die Patienten in beiden Gruppen nutzten zusätzlich alle zwei Wochen ein verblindetes CGM-System zur Aufzeichnung eines Glukoseprofils über fünf Tage. Untersucht wurden über 26 Wochen hinweg neben der Zeit, welche die Patienten im hypoglykämischen Glukosebereich (< 63 mg/dl, < 3,5 mmol/l) verbrachten, die Veränderungen in der Stoffwechselkontrolle und die Parameter der glykämischen Variabilität. Der -Wert sank in der CGM-Gruppe auf 6,69 % (p = 0,008), während er in der Kontrollgruppe mit 6,95 % nahezu auf dem Ausgangsniveau blieb. Die Verbesserung betraf beide Altersgruppen: bei den Erwachsenen Senkung um 0,31 % von 6,83 % auf 6,51 % und bei den Kindern um 0,23 % von 7,15 % auf 6,92 %. Abnahme von Hypoglykämien Die bisher durchgeführten Studien wurden nicht mit speziell nach einer CGM-Indikation ausgewählten Patienten durchgeführt, etwa solchen, die häufige schwere Hypoglykämien oder Hypoglykämiewahrnehmungsstörungen aufweisen. In keinem der RCTs, in denen das als Primärparameter untersucht wurde, kam es zur Zunahme von Hypoglykämien (gemessen als Hypoglykämierate und/oder Fläche unter der Kurve (AUC) im Bereich 70 mg/dl (3,9 mmol/l), Zeit im Bereich 70 mg/dl (3,9 mmol/l)), obwohl das gesenkt wurde (39 41, 43 46). In zwei RCTs mit gut eingestellten Patienten mit Typ-1-Diabetes war der Primärzielparameter die verbrachte Zeit im niedrigen Glukosebereich (42, 47). In der JDRF-<7-Studie wurden 129 Patienten im Alter von 8 bis 69 Jahren untersucht (Einschlusskriterium: -Wert < 7,0 %) (42). In der Interventionsgruppe mit sechsmonatiger Anwendung von CGM verkürzte sich die im Glukosebereich < 70 mg/dl (3,9 mmol/l) verbrachte Zeit signifikant um 41 % (von täglich durchschnittlich 91 Minuten auf 54 Minuten, p = 0,002). Bei den Patienten in der Kontrollgruppe mit ausschließlicher Blutzuckerselbstkontrolle blieb diese Zeit dagegen nahezu unverändert (Absenkung von 96 auf 91 Minuten, nachgewiesen mit verblindetem CGM). Bei der Zeit mit hypoglykämischen Werten < 60 mg/dl (3,3 mmol/l) war die Veränderung noch deutlicher: Reduktion von 40 Minuten täglich auf 18 Minuten bei Nutzung eines CGM-Systems. Statistisch nicht signifikant war dagegen die Veränderung bei der Anzahl an Hypoglykämien. Keine Veränderungen gab es auch bezüglich des mittleren - Werts bei den Patienten in der CGM- Gruppe; er blieb konstant bei 6,4 %. In der Kontrollgruppe stieg das sogar von 6,5 % auf 6,8 % an. In der anderen Studie (Battelino) mit 120 gut eingestellten Patienten ( - Ausgangswert: 6,9 %) reduzierte sich in der CGM-Gruppe die Zeit im Glukosebereich < 63 mg/dl (3,5 mmol/l) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant (0,48 ± 0,57 vs. 0,97 ± 1,66 h/tag, p = 0,03) (47). Bei Differenzierung dieses Parameters nach der Altersgruppe verringerte sich die Zeit pro Tag bei den Kindern (48 %) und den Erwachsenen (54 %) gleichermaßen. Einfluss der Nutzungsdauer der CGM-Systeme auf ihre Wirksamkeit In der GuardControl-Studie zeigte sich erstmals, dass nur die wirklich langfristige und kontinuierliche Anwendung von CGM-Systemen zu einer signifikanten Verbesserung in der Stoffwechselkontrolle führt. Dies war nicht der Fall, wenn 40 Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/2012

10 Liebl et al.: Konsens für CGM C o n s e n s u s S t a t e m e n t / K o n s e n s p a p i e r das CGM-System nur zeitweise genutzt wurde (Patienten im Studienarm, der das System nur im Abstand von zwei Wochen einmal nutzen durfte, wiesen eine geringere Verbesserung auf als die Patienten mit der kontinuierlichen Anwendung von CGM (39)). Diese Erkenntnis lässt sich auch bei den anderen RCTs erkennen. So ergaben weiterführende Analysen der JDRF-Studie, dass die fehlende Verbesserung des -Werts in den Altersgruppen 8 bis 14 Jahre und 15 bis 24 Jahre kein altersgruppenspezifischer Effekt war, sondern aufgrund der im Vergleich zur Erwachsenengruppe mit nachweisbarem positiven -Effekt deutlich geringeren Nutzungsdauer der CGM-Systeme entstand. Definiert man eine regelmäßige und andauernde Tragezeit von sechs Tagen pro Woche mit 100%iger Tragezeit, so ergaben die Analysen bei den 8- bis 14-Jährigen eine Nutzungsdauer von nur 50 % und die der 15- bis 24-Jährigen sogar von lediglich 30 % (41). Im Gegensatz dazu gab es in der JDRF-<7-Studie keine Unterschiede der jeweiligen Nutzungsintensitäten zwischen den Altersgruppen (42). Ausgangs- -Werte < 7 % stellten in dieser Untersuchung allerdings einen starken Hinweis für eine generell hohe Compliance der Patienten dar. Eine gleiche Schlussfolgerung legen die Befunde der aktuellsten Studie von Battelino nahe (47). Als wichtige Erkenntnis lässt sich wohl ableiten, dass ein inkonsequenter, zeitlich begrenzter Einsatz von CGM-Systemen keine nachhaltige Verbesserung der Stoffwechselkontrolle bewirkt. Erst durch dauerhafte Anwendung von CGM-Systemen kommt es zu einer relevanten und signifikanten Verbesserung der Stoffwechselkontrolle. Studien zur Evidenz der CGM- Nutzung im Rahmen einer SuP Bei den bisher betrachteten Studien wurden Patienten sowohl mit einer ICT als auch mit einer CSII eingeschlossen. Je nach Studie war der Anteil von Patienten, die eine CSII-Therapie durchführten, unterschiedlich hoch, in einige RCTs wurden ausschließlich Patienten aufgenommen, die eine solche Therapie durchführen (siehe Tabelle 5 und Abbildung 1). In der multizentrischen REAL-Trend-Studie wurden Patienten, die mit einer ICT nur eine schlechte Stoffwechselkontrolle ( > 8 %) erreichten, randomisiert auf eine klassische CSII-Therapie oder eine sensorunterstützte Insulinpumpentherapie (SuP) umgestellt (44). Dabei wurde unterschie- Abweichung zum Abweichung zum Blutzuckermessgerät (%) Laborgerät (YSI) DexCom FS Navigator DexCom FS Navigator MARD ( mg/dl) 16,2 15,9 16,8 16,1 MARD (Median): mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl 16,1 13,6 11,7 8,9 19,6 11,4 10,1 12,1 15,8 15,1 12,6 8,3 22,8 12,3 6,9 8,1 Tab. 5: Vergleich der Abweichungen zwischen gepaarten Glukosemesswerten mit den CGM- Systemen DexCom STM (DexCom) und FreeStyle Navigator (FS Navigator) in vier verschiedenen Glykämiebereichen und Messungen mit einem Blutzuckermessgerät (OneTouch Ultra) und einem Laborgerät YSI als MARD (17); MARD: mittlere absolute relative Differenz. den in Patienten mit guter (Tragen des CGM-Systems > 70 % der Studienzeit) und mit ungenügender Compliance. Bei Nutzung von SuP verbesserte sich die Stoffwechselkontrolle von Patienten mit einer guten Compliance im Verlauf der Studiendauer von sechs Monaten, gemessen am, um 1,23 %, dagegen bei Nutzung von CSII-Therapie allein nur um 0,55 % (p = 0,004). Bei Analyse der Daten aller Patienten gemeinsam (mit guter und schlechter Compliance) war ein signifikanter -Unterschied zwischen beiden Gruppen ebenfalls zu beobachten, wenn auch geringer als in der Gruppe mit guter Compliance, aber ebenfalls signifikant (in der SuP-Gruppe -Senkung um 1,14 %, in der CSII- Gruppe um 0,57 %; p = 0,006). Ähnlich positive Resultate für die SuP ergaben sich bei der Eurythmics-Studie (45) und der STAR (Sensor-Augmented Pump Therapy for A1c Reduction)-3- Eine Einflussnahme des CGM- Systems auf die Insulinabgabe lässt eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung erwarten. Studie (46). Im Vergleich zur oben genannten REAL-Trend-Studie erfolgte bei diesen beiden vom Design ähnlichen Studien die Randomisierung zwischen der Umstellung auf die SuP (Interventionsgruppe) und der Weiterführung der ICT mit Optimierung (Kontrollgruppe). Die Stoffwechselverbesserungen betrafen in der STAR-3-Studie sowohl die untersuchte Interventionsgruppe mit 170 Erwachsenen als auch die Gruppe mit 70 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren. Die Nutzung von CGM-Systemen führte in den RCTs, in denen auf die Kombination Insulinpumpe und CGM, also auf die SuP, randomisiert wurde (43 46), zu einer noch deutlicheren Verbesserung der Stoffwechselkontrolle, als wenn die Patienten eine ICT plus CGM-Nutzung durchführten (39, 41). Beeinflussung der SuP durch CGMS zur Vermeidung von Hypoglykämien Eine direkte, d. h. automatische Einflussnahme des CGM-Systems auf die Insulinabgabe von Insulinpumpen lässt bei Vorliegen von kritischen Situationen eine weitere Verbesserung der Stoffwechseleinstellung und der Behandlungssicherheit erwarten. Ein Beleg dafür ist die Anwendung eines kombinierten Systems aus CGM und Insulinpumpe mit automatischer Unterbrechung der Insulinabgabe (Basalrate und auch ein ggf. noch in der Abgabe befindlicher verlängerter Bolus) bei niedrigen Glukosewerten ( low-glucose insulin suspend -Funktion bei der Paradigm Veo -Insulinpumpe) (27). In dieser prospektiven Untersuchung bei Kindern und Jugendlichen verringerten sich bei Nutzung dieser Option die Exkursionen, die Verweildauer und die Fläche unter dem Glukoseprofil im Bereich < 70 mg/dl (< 3,9 mmol/l) und auch < 40 mg/dl (< 2,2 mmol/l) signifi- Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 21, 1/