November 2014 Zervixzytologie Entscheidungshilfe in der Praxis Frauenklinik Kantonsspital Baselland Frauenklinik des Universitätsspitals Basel Abteilung für Zytopathologie, Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel Institut für Pathologie, Kantonsspital Baselland
Vorwort zur 2. Auflage Dieses Handbuch fasst das Vorgehen bei Befunden der Portiozytologie zusammen. Es wurde in Zusammenarbeit der Frauenklinik Baselland, der Frauenklinik des Universitätsspitals Basel und der Abteilung für Zytopathologie des Instituts für Pathologie des Universitätsspitals Basel erstellt. Wir möchten damit eine Orientierungshilfe geben und aufzeigen, wie wir bei spezifischen Zytologiebefunden vorgehen. Persönliche Umstände und spezielle Krankheitssituationen bei der Frau sollten dabei immer berücksichtigt werden. Unsere Empfehlungen basieren auf der flüssigkeitsbasierten Zytologie, lassen sich aber auf die konventionelle Zytologie übertragen. Der HPV-Test muss dann allerdings separat entnommen werden. Die flüssigkeitsbasierte Zytologie und die konventionelle Zytologie sind bei korrekter Abnahme gleichwertig. Wir benutzen das Klassifikationssystem Bethesda 2001. Die Autoren: Dr. med. Brigitte Frey Tirri, Co-Chefärztin, Liestal, FK KSBL Dr. med. André B. Kind, MPH, Leitender Arzt, FK USB PD Dr. med. Ellen C. Obermann, Leitende Ärztin, Pathologie USB Basel, im Oktober 2014 1
Inhaltsverzeichnis Seite Rechtshinweis 3 Abkürzungsverzeichnis 4 Transformationszone: Was bedeutet das? 5 Wichtige Informationen für den Zytopathologen 6 Gynäkologische Früherkennungsuntersuchung generelle Empfehlungen 7 Gynäkologische Früherkennungsuntersuchung Zusatzuntersuchungen: p16/ki67, HPV 8 Unverdächtige Zytologie: Negativ für intraepitheliale Läsion oder Malignität (NILM) 9 Atypische Plattenepithelien unklarer Signifikanz (ASCUS) 10 Niedriggradige intraepitheliale Läsion (LSIL) < 30 Jahre 11 Niedriggradige intraepitheliale Läsion (LSIL) 30 Jahre 12 Hochgradige intraepitheliale Läsion ( HSIL) 13 Atypische Plattenepithelien, hochgradige intraepitheliale Läsion nicht ausgeschlossen (ASC-H) 14 Zytologischer Verdacht auf Karzinom / zytologisch Karzinom 15 Endometriale Zellen 35 Jahre ohne Atypien 16 Atypische endometriale Zellen 17 Atypische glanduläre Zellen (AGC / AGC-NOS) 18 Atypische glanduläre Zellen, am ehesten Neoplasie (AGC-N) 19 Auffällige zytologische Befunde in der Schwangerschaft 20 St.n. Konisation mit histologisch CIN 21 St.n. Konisation mit histologisch AIS 22 HPV high-risk positiv und NILM 30 Jahre 23 Screening bei immunsupprimierten Frauen 24 Atypische Plattenepithelien unklarer Signifikanz (ASCUS), bzw. niedriggradige intraepitheliale Läsion (LSIL) < 21 Jahre 25 Literatur 26 Links 27 2
Rechtshinweis Die in dieser Broschüre beschriebenen Guidelines basieren auf der aktuell verfügbaren internationalen Literatur und unseren klinischen Erfahrungen. Sie stellen keinen haftungsausschliessenden Sorgfaltsmassstab dar. Das USB/KSBL lehnt eine Haftung bei einem allfälligen Schadenseintritt in Befolgung der Guidelines ab. 3
Abkürzungsverzeichnis AGC-N AGC/ -NOS AIS ASC-H ASC-US Bx CIN CK ECC FA Frakt Cur FP Histo HSIL HSK HPV HPV-hr J Kolpo LLETZ LSIL Mt NILM PA pp RF SIL St.n. TVS Wo Zyto atypical glandular cells-favor neoplasia - Atypische glanduläre Zellen-am ehesten Neoplasie atypical glandular cells-not otherwise specified - atypische glanduläre Zellen-nicht anderweitig spezifiziert Adenocarcinoma in situ Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL - Atypische Plattenepithelien, HSIL, nicht ausgeschlossen Atypical squamous cells of undetermined significance - Atypische Plattenepithelien unklarer Signifikanz Biopsie Cervical intraepithelial neoplasia - Cervikale intraepitheliale Neoplasie Cervikalkanal endocervical curettage - Endozervikale Curettage Familienanamnese fraktionierte Curettage Familienplanung Histologie High grade squamous intrepithelial lesion - Hochgradige intraepitheliale Läsion Hysteroskopie Humanes Papillomavirus Humanes Papillomavirus vom high risk Genotyp Jahr(e) Kolposkopie Large loop excision of the transformation zone Low grade squamous intraeptihelial lesion - Niedriggradige intraepitheliale Läsion Monate negative for intraepithelial lesion or malignancy - negativ für intraepitheliale Läsion oder Karzinom persönliche Anamnese postpartum Risikofaktor LSIL oder HSIL Status nach Transvaginale Sonographie Woche(n) Zytologie 4
Transformationszonen Typ 1 Typ 2 Typ 3 Komplett ektozervikale Transformationszone. Vollständig einsehbar. Transformationszone mit endozervikalem Anteil. Mit Spreizen des Cervikalkanals vollständig einsehbar. Transformationszone mit endozervikalem Anteil. Auch unter Spreizen des Cervikalkanals nicht vollständig einsehbar. 5
Wichtige Informationen für die Zytopathologen Erwünschte Angaben auf dem Zytologieformular Name, Vorname, Adresse und Geburtsdatum der Patientin Abstrichanamnese (auswärtige histolog./zytolog. Vorbefunde, HPV) Letzte Periode/ Menopausenstatus Hormoneinnahme/ Schwangerschaft Relevante Grund-/ Begleiterkrankungen Klinischer Befund Lokalisation der Probe Name und Telefonnummer zuständige Ärztin/Arzt 6
Gynäkologische Früherkennungsuntersuchung Generelle Empfehlungen Beginn Mit 21 Jahren, unabhängig vom Beginn der sexuellen Aktivität Intervall Ausnahmen Ende HPV- Impfung Alle 2 Jahre von 21 bis 29 Jahre Alle 3 Jahre ab 30 bis 70 Jahre Normale Zytologie, aber fehlende Zylinderzellen im Abstrich: wiederholen des Abstriches in einem Jahr Immunsuppression: 1x/Jahr ggf. HPV-Test vorangegangene CIN 2: 1x/ Jahr lebenslang St. n. totaler Hysterektomie wegen vorangegangener CIN 2: 1x/Jahr, lebenslang Mit 70 Jahren Voraussetzung: min. 3 aufeinanderfolgende neg. Zytologien in den letzten 10 Jahren keine der obgenannten Ausnahmen sind erfüllt HPV - geimpfte Frauen erhalten die selbe Früherkennung wie Nicht - HPV - geimpfte Frauen 7
Gynäkologische Früherkennungsuntersuchung Zusatzuntersuchungen und Histologie HPV- Testung Cintec PLUS Histologie Die HPV-Testung kann sowohl im primären Screening als auch zur Abklärung auffälliger Befunde eingesetzt werden. Verschiedene Tests stehen zur Verfügung. Derzeit ist eine generelle Empfehlung für einen bestimmten Test nicht möglich. Als Zusatzuntersuchung in der gynäkologischen Zytologie etabliert sich zur Zeit der immunzytochemische Test auf Ki-67 und p16 (Cintec PLUS). Dieser Test kann anstelle der bei uns üblicherweise durchgeführten HPV- Typisierung zur Triagierung bei ASCUS und LSIL eingesetzt werden. Bei HPVhr+ und NILM kann Cintec PLUS ebenfalls zur Triagierung herangezogen werden. Die histologische Klassifizierung der plattenepithelialen Läsionen der Zervix soll nach der WHO-Klassifikation von 2014 erfolgen. Diese verlässt das dreistufige System der CIN 1, 2 und 3 zugunsten einer zweistufigen Gliederung in LSIL und HSIL mit dem optionalen Zusatz der CIN- Klassifikation. Obligat erfolgt neu bei CIN2 eine immunhistochemische Untersuchung auf p16. In den Guidelines verwenden wir bei der Histologie nur den Begriff CIN, nicht aber LSIL oder HSIL, um die Unterscheidung zwischen histologischem und zytologischem Befund klar darzustellen. 8
Unverdächtige Zytologie (NILM) 21-29 J 30-70 J >70 J oder St.n. Hysterektomie* >21 J mit: Immunsuppression vorangegangener höhergradiger anogenitaler HPV-assoziierter Läsion Routinescreening alle 2 J Routinescreening alle 3 J Stopp des Screenings 1x/ J * Hysterektomie nicht wegen CIN 2 9
ASCUS HPV-Test automatisch HPV hr- HPV hr+ Zyto nach 12 Mt. Kolpo + Zyto + Bx nach 12-16 Wo. Falls TZ3 ECC NILM ASCUS unauffällig SIL oder CIN Routinescreening Siehe dort Kolpo + Zyto 6 Mt später Siehe dort unauffällig Kolpo + Zyto + HPV 6 Mt später Kolpo + Zyto + HPV hr unauffällig Zyto + Kolpo unauffällig, HPV hr positiv ASCUS Routinescreening Kolpo + Zyto + HPV nach 12 Mt Siehe dort 10
LSIL < 30 Jahre Kolpo + Zyto + ev. Bx nach 6 Mt Falls TZ3, ev. ECC NILM ASCUS LSIL HSIL Zyto nach 6 und 12 Mt Kolpo + Zyto + Bx nach 6 Mt Falls TZ3, ECC NILM ASCUS NILM/ LSIL/ CIN 1/ p16 neg. CIN 2 ASCUS HSIL/ p16-pos. CIN 2/ CIN 3 Routinescreening Kolpo + Zyto + ev. Bx nach 6 und 12Mt Falls TZ3, ev. ECC NILM ASCUS Routinescreening 11
LSIL 30 Jahre HPV-Test automatisch HPV hr- HPV hr+ Zyto nach 12 Mt. Kolpo + Zyto + ev. Bx nach 6 Mt Falls TZ3, ev. ECC NILM ASCUS NILM/ LSIL/ CIN 1/ p16 neg. CIN 2 ASCUS HSIL/ p16-pos. CIN 2/ CIN 3 Routinescreening Kolpo + Zyto nach 6 und 12 Mt. alternativ HPV-Test nach 6 Mt. ASCUS und/oder HPV hr+ NILM und/oder HPV hr- Routinescreening 12
HSIL Kolpo + Zyto + Bx nach 8-12 Wo Falls TZ3, ECC Diskrepanz von > 2 - Stufen zw. Kolpo, Histo, Zyto ASCUS/ LSIL/ CIN 1/ p16-neg. CIN 2 HSIL/ p16-pos. CIN 2 HSIL/ CIN 3 erneute Begutachtung aller Befunde Kolpo + Zyto + Bx. nach 6 Mt Falls TZ3, ECC NILM ASCUS/ LSIL/ CIN 1/ p16-neg. CIN 2 HSIL/ p16-pos CIN 2 HSIL/ CIN 3 Kolpo + Zyto + Bx nach 6 und12 Mt. Falls TZ3, ECC FP nicht abgeschlossen FP abgeschlossen Kolpo + Zyto + Bx. nach 6 Mt Falls TZ3, ECC wenn HSIL/ p16-pos CIN 2 über 2 Jahre persistiert Konisation 13
ASC-H Kolpo + Zyto + ev. Bx nach 8-12 Wo Falls TZ3, ECC NILM/ ASCUS/ LSIL/ CIN 1/ p16-neg. CIN 2 ASC-H / HSIL/ p16- pos. CIN 2 Kolpo + Zyto + ev. Bx nach 6 und 12 Mt. Falls TZ3, ECC NILM ASCUS Routinescreening 14
zytologischer Vd.a.. Karzinom oder zytologisch Karzinom sofort Kolpo + Bx ggf. ECC Invasives Karzinom in Bx, klinisch kein Tumor sichtbar Invasives Karzinom in Bx, klinisch Tumor sichtbar Kein Karzinom in Bx Klinisch kein Tumor sichtbar diagn./therap. Konisation Staging Erneute Begutachtung aller Befunde Individuelles Vorgehen stadiengerechte Therapie 15
Endometriale Zellen 35 J (ohne Atypie) Prämenopausale Blutungsstörung und/oder RF* Prämenopausal ohne Blutungsstörung, Keine RF, IUD Trägerin Postmenopausal +/- HRT lokal oder systemisch HSK und frakt. Cur Routinescreening TVS Endometrium 4 mm TVS Endometrium > 4 mm keine weitere Therapie HSK und frakt. Cur Risikofaktoren: pos. PA oder FA für Ovar-, Mamma-, Colon-, Endometrium-Ca Tamoxifen Chron. Anovulation Adipositas Diabetes St.n. Hyperplasie des Endometriums 16
Atypische endometriale Zellen Kolpo + Zyto + ev. Bx + TVS < 6 Wo HSK und frakt. Cur, ggf. zusätzlich. Konisation 17
Atypische glanduläre Zellen AGC / AGC-NOS TVS + Kolpo + Zyto + ECC + HPV + ev. Bx nach 8-12 Wo HSK und frakt Cur* alle Untersuchungen unauffällig eine oder mehrere Untersuchungen auffällig Zyto nach 6, 12, 18 und 24 Mt Weiter nach Befund (siehe dort) Routinescreening * Frauen 35 J oder < 35 J und Risikofaktoren für ein Endometriumkarzinom Risikofaktoren: pos. PA oder FA für Ovar-, Mamma-, Colon-, Endometriumkarzinom Tamoxifen Chronische Anovulation Adipositas Diabetes mellitus St.n. Hyperplasie des Endometriums 18
AGC-N/ AIS Kolpo + Zyto + ECC + TVS < 4 Wo AIS Plattenepitheliale Läsion auffälliger Endometriumbefund in der TVS Konisation Siehe dort HSK +Frakt Cur 19
Auffällige zytologische Be- funde in der Schwangerschaft LSIL HSIL ASCUS Vd.a. Karzinom / Karzinom Kolpo + Zyto + ev. Bx im 2. Trimenon HPV-Test automatisch Individuelles Vorgehen ASCUS/ LSIL/ CIN 1 p16-neg. CIN 2 HSIL / p16-pos. CIN 2 / CIN 3 HPV hr- HPV hr+ Kolpo + Zyto + ev. Bx 12 Wo pp Kolpo ggf. Histo alle 12 Wo weitere Abklärung 12 Wo pp Zyto 12 Wo pp Kolpo + Zyto + ev. Bx nach 12-16 Wo ASCUS/ LSIL/ CIN 1 p16-neg. CIN 2 HSIL/ p16-pos. CIN 2 / CIN 3 Keine ECC während der Schwangerschaft Vermeiden von Biopsien im 1. Trimenon bei <HSIL Kolpo + Zyto + ev. Bx 12 Wo pp Kolpo ggf. Histo alle 12 Wo weitere Abklärung 12 Wo pp 20
St.n. Konisation mit histologisch CIN CIN 1-3, R0; oder CIN 1,R1 CIN 2-3, R1 ektozervikal CIN 2-3, R1 endozervikal Kolpo + Zyto + HPV + ev. Bx nach 6 Mt HPV negativ HPV positiv, Zyto negativ Kolpo + Zyto + HPV + ECC nach 6 Mt bei abgeschlossener FP ggfs. Rekonisation oder Hysterektomie HPV alle 12 Mt Zyto + ggf. ECC + HPV nach 6 Mo 21
St.n. Konisation mit histologisch AIS R0 R1 abgeschlossene FP Hysterektomie empfehlen FP nicht abgeschlossen Zyto + Kolpo + ECC + HPV* nach 6 Mt abgeschlossene FP Hysterektomie FP nicht abgeschlossen Rekonisation NILM HPV negativ HPV positiv, Zyto negativ auffällige Zyto Zyto + ECC alle 6 Mt für 2 J HPV* alle 12 Mt Zyto + ECC + HPV nach 6 Mo * Die HPV-Testung ist nur sinnvoll, wenn präoperativ eine HPV-positive glanduläre Dysplasie vorlag. Falls präoperativ keine HPV-Bestimmung durchgeführt wurde, kann diese bei Diagnose eines AIS nachbestellt werden. 22
HPV high risk positiv 30 Jahre* + NILM + auffällige Zyto ggf. p16/ki-67 p16/ki-67 neg p16/ki-67 pos Zyto + HPV nach 12 Mt ad Kolposkopie HPV hr neg und NILM HPV hr neg/pos und auffällige Zyto HPV hr pos und NILM Routinescreening ad Kolposkopie * < 30 Jahre keine Indikation für HPV-Screening, falls Ergebnis vorliegt gleiches Vorgehen wie > 30 Jahre 23
Immunsuppression HPV hr pos. Reflexzytologie HPV hr neg. NILM auffällige Zyto Kolpo + Zyto nach 6 und 12 Mt 2x NILM + HPV hr pos. nach 12 Mt Zyto auffällig 2x NILM + HPV hr neg. nach 12 Mt HPV 1x jährlich Immunsupprimierte Frauen sollten eher mittels HPV als mittels Zytologie gescreened werden. HPV-hr positive immunsupprimierte Frauen müssen alle 6 Mt kolposkopiert werden, da sie ein höheres Risiko aufweisen eine Dysplasie zu entwickeln. 24
ASCUS / LSIL < 21 Zyto nach 12 Mt. NILM ASCUS, LSIL HSIL Zyto nach 12 Mt. Kolpo + Zyto + Bx nach 12-16 Wo Falls TZ3, ECC NILM ASCUS Routinescreening ab 21 J Kolpo + Zyto + Bx nach 12-16 Wo Falls TZ3 ECC 25
Literaturverzeichnis Saslow D.; Solomon D. et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology: Screening Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer. CA Cancer J Clin; 2012;62:147-172. Jordan J, Arbyn M, Marin-Hirsch P, Schenck U, Baldauf JJ, Da Silva D, Anttila A, Nieminen P, Prendiville W: 1. European Guidelines for clinical management of abnormal cervical cytology, part 1. Cytopathology 2008;19(6): 342-54. Jordan J, Marin-Hirsch P, Arbyn M, Schenck U, Baldauf JJ, Da Silva D, Anttila A, Nieminen P, Prendiville W: 2. European Guidelines for clinical management of abnormal cervical cytology, part 2. Cytopathology 2009;20(1): 5-16. Solomon D and Ritu N: The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology: Definitions, Criteria and Explanatory Notes. Springer - Verlag, Berlin. 2004. Isabelle Navarria, Martine Jacot-Guillarmod: Recommendations pour la prise en charge des pathologies cervicales: Depistage, traitement et surveillance. Groupement romand de la Société suisse de gynécologie (GRSSGO). 26
Ausgewählte Links American College of Obstetricians and Gynecologists www.acog.org American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) www.asccp.org Schweizerische Gesellschaft für Zytologie www.cytology.ch Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) www.sggg.ch European Federation for Colposcopy (EFC) www.e-f-c.org 27