Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 2

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1 Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 2 Lektion Endokrinopathien, Gewichtsregulation, Fettstoffwechsel-Störungen Lektion Darm- und Leberkrankheiten Lektion Erkrankungen von Skelett und Muskulatur Rheumatische Erkrankungen Lektion Pathophysiologie des Blutzellsystems Lektion Pathophysiologie der Nieren Störungen beim Wasser/Salz-Haushalt Lektion Pathophysiologie der Lungen Lektion Erkrankungen von Geschlechtsorganen 1 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 1

2 Stoff aus dem Lehrbuch zu Lektion 10 G. Thews, E. Mutschler, P. Vaupel Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen (6. Auflage) Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart, Grundlagen aus der Anatomie/Physiologie: Kapitel 18: Seiten Pathophysiologie des Knochens: Kapitel 18: Seiten Pathophysiologie der Muskulatur: Kapitel 18: Seiten Pathophysiologie des Bindegewebes: Kapitel 18: Seiten /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 2

3 Knochen- und Muskelerkrankungen Spez. Topic: Generalisierte Osteopathien und Kongenitale Missbildungen: Osteogenesis Osteoporose Matrix-assoziierte Muskelkrankheiten imperfecta; Glukokort.-induz. Knochenverlust Osteoclasten-Dysfunktion Osteopetrose, Osteitis deformans (M. Paget) Morbus Paget Abnorme Mineral-Homöostase Rachitis, Osteomalazie; Hyperparathyreoidismus Knochenfrakturen verschiedene Kategorien Osteomyelitis (Infektionen) Pyogene Osteomyelitis, tuberkulöse Osteomyelitis Tumor-Osteopathie Osteolyse durch Faktoren aus distalen Tumoren Knochentumoren Knochen-/Knorpeltumoren; Metastasen Osteosarkom Neurogene Muskelkrankheiten Diseases of peripheral nerves (Degeneration, Entzündung, Toxine) Myogene Myopathien Übertragungsdefekte an Endplatten Diseases of the neuromuscular junction Myasthenia gravis Muskeldystrophien Duchenne und Becker Muskeldystrophie Ionenkanal-Myopathien Channelopathies: Chloridkanal-, Natriumkanal-, Kalziumkanalkrankheiten Metabolische Myopathien Karnitinmangel- und mitochondriale Myopathien Myositiden; Endokrine Myopathien Polymyositis, Dermatomyositis; Myopathie bei Hyperund Hypothyreose, M. Cushing, M. Addison u.a.m. 3 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 3

4 * Bildung und Resorption von Knochen Robbins Knochenneubildung und -resorption sind miteinander gekoppelte Prozesse, die durch humorale Regulatoren und lokale Zytokine gesteuert werden. Parakrine Regulationsfaktoren, welche die Osteoclastenbildung und -funktion steuern. 4 Aktive Osteoblasten bei der Synthese von Knochen (umgebende spindelförmige Zellen sind Osteoblastenvorläuferzellen). Zwei Osteoclasten bei der Resorption von Knochen. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 4

5 Rekapitulation Bildung und Resorption von Knochen Robbins Neugebildeter Knochen (oben) auf der Oberfläche von existierenden lamellaren Knochenstrukturen (unten). Ossifikation im Bereich der Epiphyse (Wachstumsfuge): Chondrozyten durchlaufen die folgenden Positionen/Zustände: (1) Reservezone, (2) Proliferationszone, (3) Hypertrophiezone, (4) Mineralisationszone, (5) Primäre Spongiose mit Mineralisation der Matrix. 5 Die normale Knochenstruktur zeigt (circumferente) äussere Generallamellen, konzentrische Lamellen des Osteons über vaskulären Kanälen, welche die Havers- Kanäle ausbilden, und interstitiale Lamellen, welche den Raum zwischen dem Havers-Kanalsystem füllen. Die Substantia spongiosa trabecularis (trabekulare Lamellen) füllt den inneren Teil des Knochens. Eingelagert in die Knochenstruktur sind die Osteozyten, die durch viele feine Fortsätze mit den Blutgefässen (und auch untereinander) verbunden sind. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 5

6 Kongenitale Missbildungen umfassen: Kongenitale Missbildungen Robbins Affected Molecule Transcription Factors Receptors Collagens 6 Marfan-Syndrome Fibrillin-1-Gen Spinnenfinger, lange Glieder Thoraxdeformation, überstreckbare Gelenke Ehlers-Danlos-Syndrom Kollagenbiosynthese Überelastizität von Haut und Gefässen, (10 Formen) (versch. Gendefekte) Überstreckbarkeit von Gelenken, Hernien, Divertikel, Ektasien, Augenanomalien Skelett eines Föten mit lethaler Osteogenesis imperfecta Typ-II: zahlreiche Knochenbrüche. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 6

7 Kongenitale Missbildungen Robbins Osteogenesis imperfecta Typ 1-4 werden verursacht durch eine defekte Collagen-1-Synthese (Mutationen in der α 1 - und α 2 - Kette), was zu abnormer Knochenbrüchigkeit führt (die Osteoblastenfunktion ist gehemmt). Neben den Skelettknochen sind auch alle knorpelreichen Strukturen (Gelenke, Ohren, Nase, Augen) sowie die Haut betroffen. 7 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 7

8 * Osteoporose Robbins Osteoporose ist die Verminderung der Knochenmasse und Knochendichte mit Ausdünnung der Mikroarchitektur; die Folgen sind eine vermehrte Frakturanfälligkeit und manifeste Frakturen. Zusammenfassung der Pathophysiologie der Osteoporose in der Menopause und im Alter 8 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 8

9 * Osteoporose Fölsch / Abb 28.1 Ab dem 40. Lebensjahr nimmt die Knochenmasse auch beim gesunden Menschen (Männer und Frauen) langsam ab; das Verlusttempo beträgt 0.25 bis 1% pro Jahr. Der Östrogenmangel nach der Menopause beschleunigt bei der Frau den Knochenabbau während etwa 10 Jahren. Nachher pendelt sich der Verlust auf ein langsameres Tempo ein, wie er auch bei Männern beobachtet wird. 9 22/11/10 Aufbau und Erhalt des Knochens in Abhängigkeit von den Sexualhormonen. Ein Nicht-Eintreten der Pubertät bzw. Kalziummangel und/oder Immobilität können zur primären Osteopenie führen (1), Osteoporose-Noxen nach Erreichen der Spitzenknochenmasse in mittleren Jahren können Osteopenien verursachen (2), bei Frauen führt der postmenopausale Knochenmasseverlust mit beschleunigtem Knochenumbau über 10 Jahre zur Osteoporose Typ I (3), die manifeste Osteoporose mit Frakturen (4) ist häufig multifaktoriell verursacht. Besonders im Senium trägt ein latenter Kalzium- und Vitamin-D-Mangel zur Osteoporoseentstehung bei (Osteoporose Typ II). Pathobiologie - HS Lektion 10 9

10 (*) Osteoporose Fölsch / Abb 28.2 Östrogenausfall und Knochen- Zusammenhang zwischen masseverlust Der Weg vom Östrogenmangel zum Knochenmasseverlust führt über eine Aktivierung der Resorption von Knochengewebe (via aktivierte Zytokine), den vermehrten Kalziumverlust über die Nieren und die verminderte Kalziumabsorption im Darm infolge eines latenten Parathormonmangels. Letzterer hat eine verminderte Calcitriol-Bildung zur Folge. Es ergibt sich eine Reduktion der Knochenmasse nach langjähriger negativer Kalziumbilanz und gesteigertem Abbau. Zusammengefasst: Der Östrogenmangel führt über eine verminderte Parathormonsekretion zu einer verminderten intestinalen Kalziumresorption. Normaler (jeweils linke Hälfte der beiden Einzelbilder) und osteoporotischer (rechte Hälfte) Wirbelkörper. Der rechte Wirbelkörper weist einen Verlust von horizontalen Trabeculae und eine Verdickung der vertikalen Trabeculae auf; ferner ist er durch Kompressionsfrakturen verkürzt /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 10

11 (*) Glukokortikoid-induzierter Knochenverlust Fölsch Sekundäre Osteoporose als Folge anderer Erkrankungen: Sekundärer Hyperparathyreoidismus (als Folge der Malabsorption oder Maldigestion von Calcium-haltigen Speisen) Hyperthyreose Paraneoplastische osteolytische Faktoren Hypogonadismus Hyperkortisolismus (beim Cushing-Syndrom oder exogeniatrogen 11 Der Glukokortikoid-induzierte Knochenmasseverlust ist ein multifaktorielles Geschehen: Verminderung der Kalziumabsorption im Darm, Vermehrung der Kalziumausscheidung in den Nieren, Induktion eines sekundären Hyperparathyreoidismus, Hemmung der Osteoblastentätigkeit, Verminderung der osteoanabolen Sexualhormonwirkung, Schwächung der Muskelkraft. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 11

12 (*) Hyperparathyreoidismus Fölsch / Abb 28.4 Pathogenese des primären Hyperparathyreoidismus (phpt) Der Parathormon-(PTH)-Exzess bewirkt eine Hyperabsorption von Kalzium im Darm (via Calcitrol), eine Hyperphosphaturie, eine Hypokalziurie, die später in Hyperkalziurie umschlägt, eine gesteigerte Skelettresorption. Die Effekte summieren sich zur Hyperkalziämie mit funktionellen Störungen in vielen Organsystemen. Ursachen des phpt kann ein Nebenschilddrüsenadenom sein oder genetische Defekte im Ca-Sensor. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (shpt) basiert auf chronischen Hypokalziämien unterschiedlicher Ursache (z.b. Ca-Resorption im Darm, Niereninsuffizienz) /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 12

13 (*) Hyperparathyreoidismus Robbins Die erhöhte Osteoclasten-Aktivität beim Hyperparathyreoidismus führt zu dissecting osteitis, wobei sich die Osteoclasten ins Zentrum des Trabeculums bohren. 13 Der Knochenabbau (im Bild eine geöffnete Rippe) führt zu Mikrofrakturen und sekundären Hämorrhagien, worauf multinukleäre Makrophagen einwandern und sich eine fibröse Masse bildet, die auch als brown tumor bezeichnet wird (Osteodystrophia fibrosa generalisata od. Recklinghausen- Krankheit des Knochens). 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 13

14 (*) Morbus Paget Fölsch / Abb 28.7 & Robbins Beim Morbus Paget handelt es sich um eine lokalisierte Osteopathie, in der meist nur ein oder wenige Knochen befallen sind. Auslöser ist vermutlich eine Slow-virus -Erkrankung, die in bestimmten Arealen eine Aktivierung von Osteoklasten auslöst. Die Osteoklasten werden kernreicher und grösser; als Folge ergeben sich zahlreiche, tiefe Resorptionslakunen (osteolytische Phase; rechts). Kompensatorisch werden nun Osteoblasten aktiviert, welche die Defekte reparieren ( mixed Phase; rechts). Durch den schnellen Umbau geht die normale Strukturierung des Knochens verloren; es entstehen wirre Strukturen, die zwar im Volumen aufgebläht, in ihrer mechanischen Belastbarkeit jedoch reduziert sind (sklerotische Phase; rechts): Der in der Aussenstruktur verdickte Paget-Knochen hat eine Mosaikstruktur (Geflechtknochen) und ist frakturanfällig /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 14

15 Osteopetrose; Morbus Paget Robbins 15 (Marmorknochen- Osteopetrose krankheit) Seltene genetische Erkrankung: Osteoklasten-Dysfunktion führt zu einer diffusen symmetrischen Sklerose des Knochens, der dadurch extrem spröd und brüchig wird: häufig Frakturen. Morbus Paget im Oberarmknochen A: Die drei Phasen der Krankheit: (1) lytische Phase; (2) gemischte (mixed) Phase; (3) sklerotische Phase. B: Areal 1 (unten) und Areal 2 (oben) zeigen, dass dichterer Knochen durch weniger dichten Knochen ersetzt wird. C: Areal 3 zeigt in der sklerotischen Phase unregelmässige Verdickungen des kortikalen und trabekulären Knochens. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 15

16 (*) Rachitis; Osteomalazie Fölsch / Abb 28.5 Das Krankheitsbild der Untermineralisierung des Knochens heisst im Kindesalter Rachitis, im Erwachsenenalter Osteomalazie: im Kindesalter Minderwuchs, Deformierungen (schwere Skoliose); im Erwachsenenalter Deformierungen. Ursache für Rachitis und Osteomalzie ist ein Mangel an Kalzium, Vitamin D oder anorganischem Phosphat. Kalzipenische Rachitis/Osteomalazie: Vitamin-D-Mangel (Aufnahme, Bildung in der Haut) Hydroxylase-Defekte Rezeptor-Defekte Phosphopenische Rachitis/Osteomalazie: Mangel an anorganischem Phosphat Selten in Kombination mit Glukosurie und Aminoazidurie 16 Defekte bei der Metabolisierung des Vitamin D (D-Hypovitaminose) als Ursache für Rachitis und Osteomalazie finden sich bei allen Metabolisierungsstufen des Vitamin D. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 16

17 Knochenfrakturen Robbins Traumatische und nicht-traumatische Knochenfrakturen gehören zu den am häufigsten auftretenden pathologischen Zuständen der Knochen. Frakturen werden in verschiedene Kategorien eingeteilt. Knochen haben eine grosse Regenerationsfähigkeit, wobei die Selbstreparatur in einer Kaskade von histologischen, biochemischen und biomechanischen Schritten abläuft. Nach einem Knochenbruch führen Risse in Blutgefässen zu einem Hämatom an der Bruchstelle, worauf sich ein Fibrinnetz bildet, das das Gerüst für einwandernde Entzündungszellen, Fibroblasten und Kapillargefässe bildet. Thrombozyten und Granulozyten setzen Wachstumsfaktoren (PDGF, TGF-β, FGF und ILs) frei, welche Osteoprogenitorzellen im Periosteum und der angrenzenden Medulla zur Differenzierung in Osteoclasten und Osteoblasten stimulieren. Nach etwa einer Woche ist innerhalb des Hämatoms der Regenerationsprozess in Gang gekommen. Dabei fungiert das neugebildete weiche Gewebe (soft tissue callus, Prokallus) als Ankerpunkte zur Verbindung der beiden Rupturflächen. In einer nächsten Phase bauen Osteoblasten die Knochenstruktur wieder auf. Es werden auch Chondroblasten für die Knorpelbildung aktiviert. Am Ende bildet sich um die Bruchstelle ein Kallus (s. Bild). 17 Fraktur am Wadenknochen und sechs Wochen später nach Kallusbildung. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 17

18 Osteomyelitis Robbins Bei der Osteomyelitis handelt es sich um eine Entzündung des Knochens und Knochenmarks, die meist durch eine Infektion ausgelöst worden ist. Die Osteomyelitis kann sekundär als Komplikation einer systemischen Infektion auftreten oder häufiger als primärer, einzelner Fokus der Krankheit. Alle Sorten von Infekten (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) können eine Osteomyelitis auslösen, doch in der Mehrzahl handelt es sich um pyogene Bakterien (Eiter bildende Bakterien, z.b. Staphylococcus) und Mykobakterien. Pyogene Osteomyelitis Oft akute Allgemeinerkrankung (Fieber, Leukozytose, mitunter (sehr) starker Schmerz); infizierter Fokus mit Röntgenaufnahme darstellbar. Antibiotika und chir. Drainage sind meist kurativ. Tuberkulöse Osteomyelitis Tuberkulöse Osteomyelitis tritt in Industrieländern wieder häufiger auf (Einwanderer; immunsupprimierte Personen). Schmerzen bei Bewegung, Gewichtsverlust. Skelettsyphilis Neben den Knochengummen kommt vorwiegend an den langen Röhrenknochen eine verknöchernde Entzündung der Knochenhaut vor. Sie äußert sich in einer schmerzhaften Schwellung und schalenartiger Verknöcherung. Ferner gibt es knöcherne Defekte und Sklerosierungen des Markraumes. 18 Oberschenkelknochen eines Osteomyelitis-Patienten: Im Zustand der chronischen Entzündung werden durch Zytokine aus Leukozyten Osteoclasten stimuliert, welche die Knochenresorption vorantreiben. Es bildet sich ein Mantel von neuem Knochen (Involucrum) um den devitalisierten Knochen, welcher durch den Drainage-Trakt sichtbar ist. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 18

19 * Tumor-Osteopathie Fölsch / Abb 28.6 Tumor-Osteopathie wird verursacht durch Produktion osteolytischer Wirkstoffe in Malignomen ausserhalb des Knochens, wie z.b. das parathormonähnliche Peptid (PTHrP) (= Prototyp ), das einen Pseudo- Hyperparathyreoidismus hervorruft. Hämatologische Neoplasien können über die Freisetzung von Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF-α) Osteolysen auslösen. Lymphome können über eine erhöhte Calcitrol-Produktion eine Hyperkalzämie zur Folge haben. Alle diese Regulationsvorgänge führen zu einem Abbau des Knochens. Lokalisierte Absiedlung von Tumormetastasen im Knochen führt zu Frakturen, Knochenschmerzen, Verdrängungen des Knochenmarkes /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 19

20 Knochentumoren Robbins 20 Die verschiedenen Knochentumoren weisen ein breitgefächertes Wachstumsmuster auf, von harmlos bis zu sehr aggressiv mit fatalen Folgen. Deshalb ist eine exakte Diagnose oft auch schwierig. Zu den knochenbildenden (bone-forming) Tumoren gehören Osteome, Osteoblastome und Osteosarkome. Zu den knorpelbildenden (cartilage-forming) Tumoren gehören Osteochondrome, Chondrome, Chondroblastome, chondromyxoide Fibrome und Chondrosarkome. Daneben sind noch zahlreiche weitere Tumorarten bekannt (s. oben). 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 20

21 * Osteosarkom Robbins Häufigster maligner Knochentumor (v.a. bei Knaben im 2. Lebensjahrzehnt) mit mesenchymalem Ursprung. Der Tumor ist meist metaphysär in den langen Röhrenknochen lokalisiert (Verteilungsmuster s. linkes Bild). Ursache: Gen- Defekte, z.b. im Rb- (Retinoblastom-) und im p53-gen; stark erhöhtes Risiko für Patienten mit erbl. Retinoblastom. Ein zweiter Häufigkeitspeak findet sich im fortgeschrittenen Alter mit der Ausbildung einer Osteosarkom-Paget-Krankheit (Paget-Sarkom). 21 Osteosarkom am oberen Ende der Tibia (Schienbein) 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 21

22 Knorpelbildende Tumoren Robbins Enchondrom ist ein Chondrom aus Hyalin-Knorpel, hier im Phalanx (Röhrenknochen des Fingers) mit Fraktur Knorpelbildende Tumoren sind häufig gutartig und bilden Hyalin-haltige bzw myxoide Knorpelwucherungen. Ein Osteochondrom (s. dieses Bild) ist eine gutartige Exostose (von der Knochenoberfläche ausgehender Knochenvorsprung), die durch Knorpelbildungen bedeckt ist. Die Ursache liegt in diversen autosomal dominant vererbten Gendefekten (Chrom. 8, 11, 19). Osteochondrom am Schienbein Chondrosarkom ist oft maligne und bildet Hyalin- und myxoide lappenartige Knorpelwucherungen 22 Enchondrom mit knötchenartiger Hyalin-Matrix (grau-bl.) Benignes Chondroblastom mit wenig mineralisiertem Knochen Chondromyxoides Fibrom mit spindelförm. Zellen in myxoider Matrix 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 22

23 Knochen- und Muskelerkrankungen Spez. Topic: Generalisierte Osteopathien und Kongenitale Missbildungen: Osteogenesis Osteoporose Matrix-assoziierte Muskelkrankheiten imperfecta; Glukokort.-induz. Knochenverlust Osteoclasten-Dysfunktion Osteopetrose, Osteitis deformans (M. Paget) Morbus Paget Abnorme Mineral-Homöostase Rachitis, Osteomalazie; Hyperparathyreoidismus Knochenfrakturen verschiedene Kategorien Osteomyelitis (Infektionen) Pyogene Osteomyelitis, tuberkulöse Osteomyelitis Tumor-Osteopathie Osteolyse durch Faktoren aus distalen Tumoren Knochentumoren Knochen- /Knorpeltumoren; Metastasen Osteosarkom Neurogene Muskelkrankheiten Diseases of peripheral nerves (Degeneration, Entzündung, Toxine) Myogene Myopathien Übertragungsdefekte an Endplatten Diseases of the neuromuscular junction Myasthenia gravis Muskeldystrophien Duchenne und Becker Muskeldystrophie Ionenkanal-Myopathien Channelopathies: Chloridkanal-, Natriumkanal-, Kalziumkanalkrankheiten Metabolische Myopathien Karnitinmangel- und mitochondriale Myopathien Myositiden; Endokrine Myopathien Polymyositis, Dermatomyositis; Myopathie bei Hyperund Hypothyreose, M. Cushing, M. Addison u.a.m /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 23

24 (*) Neurogene Muskelkrankheiten Schäden an den die Muskeln versorgenden motorischen Nerven/Nervenzellen Bei Verlust einer intakten Innervierung des Muskels geht auch der trophische Einfluss des Motoneurons auf die versorgten Muskelfasern verloren, weswegen es zu sekundären Muskelerkrankungen kommt (z.b. Abnahme der kontraktilen Eiweisse (Denervationsatrophie). Inflammatorische Neuropathien Infektiöse/toxische Polyneuropathien Degenerative Neuropathien Traumatische Neuropathien - Akute Polyneuritis (Guillain-Barré-Syndrom) tritt auf nach akuter, grippeähnlicher Krankheit, als ein entzündlicher Prozess ohne Infekte in peripheren Nerven (aber mit Assoziation zu Campylobacter, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Mycoplasma pneumoniae). Schwäche in den Beinen; aufsteigende Lähmung. - Poliomyelitis, Borreliose, HIV-Infektion - Lepra, Gürtelrose - Tetanustoxin, Botulinustoxin, Diphtherietoxin - β-methylaminoalanin (Pflanzengift aus Guam, bewirkt ALS-ähnl. Sympt.) - Metalle - Hereditäre motosensorische Neuropathien (HMSN). Beispiel: Charcot- Marie-Tooth Krankheit (HMSN1), tritt im Kindesalter auf und ist eine progressive muskuläre Atrophie - Spinale Muskelatrophien - Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) - Verletzung aufgrund eines Traumas 24 Traumatisches Neurom mit ungeordneter Anordnung der Nervenfaserbündel (rot) und Bindegewebe (blau) 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 24

25 (*) Myogene (idiopathische) Myopathien Störungen der neuromuskulären Übertragung Störungen des Sarkolemms Störungen des transversalen tubulären Systems Störungen des sarkoplasmatischen Retikulums Metabolische Störungen der Muskelfasern Pathologische Vorgänge: degenerativ entzündlich metabolisch toxisch endokrin 25 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 25

26 Rekapitulation Motoneuron und motorische Endplatte Fölsch Muskelzelle mit Motoneuron und motorischer Endplatte mit Angabe des pathologischen Geschehens bei Muskelkrankheiten: (1) Muskelatrophien (Motoneuron). (2) Myasthenien (motorische Endplatte mit ACh-Rezeptor). (3) Muskeldystrophien (Dystroglykankomplex): Defekte im Dystrophin (d) führen zu Duchenne- oder Becker-Dystrophie, Defekte in einem der 5 Sarkoglykane (sg) zu Gliedergürteldystrophie, Defekte in Merosin (m) zu kongenitaler Dystrophie; (a) Aktin; (k) Kollagen. (4) Myotonie (Chloridkanäle). (5) Paramyotonie (Natriumkanäle). (6) Hyperkaliämische periodische Paralyse (Dihydropyridinrezeptor). (7) Maligne Hyperthermie (Rhyanodinrezeptor-Calciumkanal im sarkoplasmatischen Retikulum (SR)). (8) Metabolische Störungen durch Mitochondriendefekte /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 26

27 Elektromyographie Fölsch / Abb 29.2 Viele der Muskelkrankheiten sind selten, weswegen eine Diagnose oft schwierig ist. Die wichtigsten Symptome umfassen: Muskelschwäche (Paresen, Plegie) Muskelschwund (Atrophie) Dystrophie (Umbau von Muskel- in Fett- und Bindegewebe) Muskelhypertrophie Myotonie (Muskelverspannung und Muskelsteifigkeit) Krämpfe (Crampi) Myalgie (Muskelschmerzen) 27 Elektromyographische Registrierung mit konzentrischer Nadelelektrode im Bizeps bei 3 Personen mit leichter Muskelanspannung. Bei der gesunden Person werden zwei normale motorische Einheiten in Elektrodennähe rekrutiert (8 Impulse/s). Bei spinaler Muskelatrophie wird nur eine motorische Einheit rekrutiert, die ein abnorm grosses Potential aufweist (21 Impulse/s). Bei Muskeldystrophie werden vier motorische Einheiten mit normaler Frequenz rekrutiert, aber mit abnorm niedrigen Potentialen. Klinische Untersuchungsmethoden: Muskelkraft, -volumen & -trophik Reflexe Muskelenzyme (Kreatinkinase, CK) Elektromyogramm (EMG) Muskelbiopsie (biochemisch, elektrophysiologisch, molekularbiologisch) CT, MRI, Ultraschall 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 27

28 Normale und abnorme Motoneuronen Robbins (1) (2) (3) (4) (5) 28 Normale und defekte Motoneuronen: (1) Zwei nebeneinander liegende Motoneuronen im Normalzustand. (2) Segmentale Demyelinisierung mit Remyelinisierung mit Schwann-Zellen, wobei Axon und Myozyten intakt bleiben. (3) Axonale Degeneration mit Degeneration von Axon und Myelin (am Beispiel des grünen Motoneurons) und nachfolgender Atrophie der Myozyten. (4) Re-Innervation des Muskels durch Ausbildung von neuen Endplatten durch das danebenliegende Motoneuron. (5) Myopathie mit vereinzelten verkleinerten Myozyten (degeneriert oder regeneriert), während die Motoneuronen und ihre Axone intakt sind. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 28

29 Störungen der neuromuskulären Übertragung Genmutationen, Autoimmunprozesse, Gifte und Pharmaka können die Übertragung an der motorischen Endplatte blockieren oder teilweise verändern. Curr Op Pharmacol 2002; 2: Beispiel 1: Myasthenia gravis Muskelschwäche mit stark wechselnder Ausprägung aufgrund von zirkulierenden IgG-Antikörpern gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor bzw. gegen die Rezeptor-Tyrosinkinase MuSK. Prävalenz: 3: Thymus-Hyperplasie bei 65% und Thymom bei 15% Beispiel 2: Lambert-Eaton myasthenisches Syndrom (LEMS) Klinik ähnlich wie bei Myasthenia gravis; IgG-Antikörper gegen Kalziumkanal selten oft verknüpft mit kleinzelligem Bronchialkarzinom 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 29

30 Störungen der neuromuskulären Übertragung Curr Op Pharmacol 2002; 2: Localisation of molecular targets in antibody-mediated disorders and genetic disorders of neuromuscular transmission. Acetylcholine (ACh) is synthesised by the enzyme CHAT in the motor nerve terminal. Neuromuscular transmission depends on calcium entry through VGCCs, release of ACh from the synaptic vesicles and binding of ACh to nach receptors (nachrs) on the postsynaptic membrane. nachrs are highly concentrated with MuSK and the cytoplasmic protein rapsyn at the top of the folds, whereas the voltage-gated sodium channels (VGNaCs) are localised at the bottom of the folds. The action of ACh is terminated by its hydrolysis by acetylcholinesterase (AChE), which is tethered in the synaptic basal lamina, and the motor nerve terminal is repolarised by opening of VGKCs. Each of these important functional molecules (apart from the VGNaC) is a target for therapy of antibody-mediated diseases or genetic disorders of the NMJ. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 30

31 Störungen der neuromuskulären Übertragung Hereditäre Myasthenia gravis: Verschiedene Defekte Curr Op Pharmacol 2002; 2: Erworbene Myasthenia gravis: IgG gegen Seronegative M. gravis The agrin MuSK rapsyn nach receptor pathway. (a) During development of the NMJ, agrin released from the motor neuron terminal becomes embedded in the basal lamina. (b) It activates MuSK which dimerises and autophosphorylates. (c) Rapsyn is subsequently phosphorylated, it self-aggregates and clusters nach receptors and other postsynaptic proteins /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 31

32 * Myasthenia gravis Keesey JC, Muscle Nerve 2004; 29: Abnahme der Mortalität bei M. gravis im Verlaufe des 20. Jahrhunderts M. gravis ist zu 85% der Fälle auf eine (erworbene) Autoimmunkrankheit mit IgG gegen den AChR zurückzuführen. Eine weitere autoimmune Form betrifft IgG-Bildung gegen die MuSK (Kinase). Die vererbte M. gravis kann durch verschiedene Gendefekte ausgelöst werden (siehe Tabelle rechts). So verschieden die molekularen Ursachen einer M. gravis sein können, so vielfältig ist auch das klinische Bild, von leichter bis schwerer Beeinträchtigung. Immer wieder ist M. gravis auch von einem Thymom begleitet (Epithelzelltumor des Thymus). 32 Zwei Patientinnen mit M. gravis, die beide zu lächeln versuchen. A: schwere Beeinträchtigung der Gesichtsmuskeln. B: leichtere Form (diese Patientin war von einem Thymom betroffen). Die altersmässige Verteilung der Manifestation einer M. gravis unterscheidet sich zwischen den Geschlechtern. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 32

33 (*) Progressive Muskeldystrophien Das klinische Bild einer heterogenen Gruppe von erblichen Krankheiten ist die Muskelschwäche, die auf eine chronische, fortschreitende Degeneration von Muskelfasern zurückzuführen ist. Als Folge der geschädigten Zellmembran tritt Ca 2+ in hoher Konzentration in die Myozyten, welche durch die folgenden Prozesse zerstört werden: Aktivierung neutraler Proteasen und von Calpain II, welche myofibrilläre Proteine und Proteine des Zytoskeletts sowie die Ca 2+ -ATPase angreifen. Steigerung des lysosomalen Eiweissabbaus. Verstärkter Abbau weiterer Proteine nach Aktivierung von Hydroxylasen und Proteinkinasen Verminderte ATP-Produktion Persistierende Kontraktion durch anhaltende Bindung von Ca 2+ an Troponin C Mehrere Typen der Muskeldystrophie beruhen auf Mutationen in Genen, die für eines der Proteine des Dystroglykankomplexes kodieren. Beispiel: Duchenne Muskeldystrophie (DMD) Bei der Muskeldystrophie des Duchenne-Typs kommt es innerhalb von etwa 10 Jahren zur Geh- und Stehunfähigkeit. Die Ursache der Krankheit ist in einem defekten Dystrophin-Gen zu suchen. Das Bild zeigt eine unregelmässige Grösse der Muskelfasern und Ablagerung von Bindegewebe zwischen den Fasern, z.t. auch regenerierende Muskelfasern (blaurot). Im Western-Blot fehlt das Dystrophin-Protein bei DMD ganz, während bei BMD (Becker Muskeldystrophie) eine kleinere Form des Dystrophin gebildet wird /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 33

34 Dystrophin-Glykoprotein bei Muskeldystrophien Lancet 2002; 360: Diagram showing the relationship between the cell membrane (sarcolemma) and the sarcolemma-associated proteins. Dystrophin, an intracellular protein, forms an interface between the cytoskeletal proteins and groups of transmembrane proteins, the dystroglycans and the sarcoglycans. These transmembrane proteins have interactions with the extracellular matrix, including the laminin proteins. Mutations in dystrophin are associated with the X-linked muscular dystrophies, mutations in the sarcoglycan proteins with the autosomal limb girdle muscular dystrophies, and mutations in the α2-laminin (merosin) with a form of congenital muscular dystrophy. 34 Dystrophin-glycoprotein complex (DGC) in muscular dystrophies. In normal muscle, glycans attached to α- dystroglycan link the DGC to extracellular proteins (agrin, neurexin and the laminin α2 chain of merosin). Loss of glycosylation of α-dystroglycan in muscular dystrophies disrupts the link to these extracellular proteins. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 34

35 Progressive Muskeldystrophien Fölsch / Tab /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 35

36 (*) Ionenkanalkrankheiten Fölsch / Abb 29.3 Ionenkanalkrankheiten können sowohl auf Überals auch Untererregbarkeit beruhen, was einerseits Myotonie (Muskelsteifigkeit) bzw Parese (Muskelschwäche) zur Folge hat. Die folgenden Krankheiten existieren: Chloridkanalkrankheiten Natriumkanalkrankheiten Calciumkanalkrankheiten (Dihydropyridinrezeptor; Rhyanodinrezeptor) 36 Der muskuläre Natriumkanal ist aus vier ähnlichen Domänen aufgebaut, den Repeats I-IV, die sich um eine Pore gruppieren (s. unten rechts). Jede Domäne besteht aus sechs transmembranen Segmenten. Die Mutationen, die funktionsverändernd und damit krankheitsauslösend sind, befinden sich v.a. in den intrazellulären Loops. Beim Long-GT-Syndrom handelt es sich um eine Krankheit des Herzmuskels, die durch Mutationen im homologen kardialen Natriumkanal-Gen verursacht wird. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 36

37 (*) Long-QT-Syndrom Fölsch / Abb 29.3 Mutationen in Ionenkanälen als Ursache von Muskelkrankheiten Im EKG verlängerte Q-T-Phase (verlangsamte Repolarisierung) Long-QT-Syndrom Beim den Long-QT-Syndromen 1-12 handelt um seltene Krankheiten des Herzmuskels, die sich durch verlangsamte Repolarisierung im Herzmuskel (nach Exzitation) auszeichnen (Verlängerung des Q-T-Intervalls). Ursache der verschiedenen Formen des Long-QT-Syndroms sind Mutationen im Kalium-, Calcium- oder Natriumkanal /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 37

38 Metabolische Muskelkrankheiten Neun verschiedene Enzymdefekte im Sarcoplasma und in den Lysosomen, die zu Störungen des Glykogenstoffwechsels und der Glykolyse führen, können metabolische Muskelkrankheiten auslösen. Fölsch / Abb 29.4 Karnitinmangel-Myopathie: Die Typ-I-Fasern zeigen eine erhebliche Schwarzfärbung als Ausdruck einer Fettspeicherung. Beispiele metabolischer Myopathien: McArdle-Syndrom mangel) (Phosphorylase- Taruische Krankheit (Phosphofruktokinasemangel) Pompesche Krankheit tasemangel) (Saure MalMitochondriale Myopathie: Karnitinpalmityltransferase- Mangel (Mutation) mit ragged red fibres, roten zerlumpten Fasern (intrazytoplasmatischen Einschlüssen). Störungen des mitochondrialen Stoffwechsels From: Robbins 38 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 38

39 Metabolische Muskelkrankheiten Fölsch / Abb 29.5 Mitochondrial Myopathie (elektronenmikroskopische Ausschnitte) a: Muskelfaser mit erheblicher, vorwiegend subsarkolemmaler Vermehrung und teilweise abnormer Strukturierung (Anomalie der Cristae, parakristalline Einschlüsse von Mitochondrien). b: Muskelfaser mit teilweise abnormer Strukturierung und erhöhter Zahl von Mitochondrien; auch hier parakristalline Einschlüsse. Biochemische Klassifikation der Myopathien bei hereditären Störungen des mitochondrialen Stoffwechsels 39 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 39

40 Myositiden; Endokrine Myopathien Fölsch / Robbins Polymyositis und Dermatomyositis sind sporadische, akute, chronisch progrediente oder chronisch-rezidivierende Krankheiten mit entzündlichen und degenerativen Muskelprozessen unbekannter Ätiologie (Autoimmunprozesse spielen eine wichtige Rolle). Polymyositis Entzündliche Muskelprozesse, T-Zell-vermittelt; gehören zum Formenkreis der Kollagenosen. Dermatomyositis Zusätzlich zu lymphozytären Infiltraten des Muskelgewebes gibt es an Muskel- und Hautgefässen morphologische Veränderungen und Immunkomplexe sowie Komplementaktivierungskomplexe (MAC, membrane attack complex). Polymyositis beim quergestreiften Muskel zeigt Rundzellinfiltrate (a) und Atrophie des Muskelparenchyms (b). Endokrine Myopathien Die Muskeltrophik wird besonders stark durch Wachstumshormon, Testosteron, Schilddrüsenhormone, Insulin sowie Somatostatin beeinflusst, während Glukokortikoide katabole Effekte verursachen. Myopathie, Ophthalmomyopathie bei Schilddrüsenüberfunktion Muskelschwäche bei Hypothyreose, Morbus Cushing, Morbus Addison, Hypopituitarismus, Hyperparathyreoidismus Myopathien (oft mit Myalgien) bei Einnahme von fluoridierten Glukokortikoiden (Steroidmyopathie) Muskelhypertrophie bei Akromegalie, verbunden mit Muskelschwäche 40 Dermatomyositis: Entzündungszustand der Haut und des Skelettmuskels (A). Ausgedehnte Entzündung einhergehend mit Atrophie der Muskelfasern (B). 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 40

41 Rheumatische Erkrankungen Pathophysiologische Reaktionsmuster Entzündung, mechanische Belastung Angeborene Bindgewebserkrankungen Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Osteogenesis imperfecta Degenerative Gelenkerkrankungen Arthrose Entzündliche Gelenkerkrankungen Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylarthropathien, ankylosierende Spondylitis, reaktive Arthritiden, rheumatisches Fieber Systemische Autoimmunerkrankungen Lupus, Sklerodermie u.a /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 41

42 * Bindegewebe; rheumatische Erkrankungen Fölsch Die ubiquitäre Verteilung des Bindegewebes ist Ursache für die Vielzahl der Manifestationsorte rheumatischer Erkrankungen Entzündung, mechanische Überlastung sowie toxische und metabolische Störungen sind die wesentlichen Ursachen für die Entstehung rheumatischer Erkrankungen Ursachen rheumatischer Erkrankungen 42 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 42

43 Rheumatische Erkrankungen Pschyrembel 43 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 43

44 Rekapitulation Mechanische Belastung Fölsch / Abb 27.4 Adäquate und inadäquate mechanische Belastung Normale und pathologische mechanische Belastungen des Körpers (Schwerkraft, Druck, Zug, Summationsvektoren von Scherkräften) werden in erster Linie durch Knorpel- (Gelenkknorpel, Diski) und Faserstrukturen (Sehnen, Bänder, Faszien, Kapseln) gepuffert. Besondere Funktionalität und hohe Belastbarkeit werden dabei durch spezielle Anordnung der Fasern erreicht: (a) Eine kompakte Parallelanordnung der Faserstrukturen findet sich vor allem in durch Zug beanspruchten Sehnen. (b) Die Fasern sind schräg bzw. sich kreuzend gelegen, wenn der Kraftangriff wechselt. (c) Im Fall der Wirbelsäule wird der lastende Druck durch die Bandscheiben abgefangen; zu diesem Zweck ist die Faserarchitektur des Anulus fibrosus in typischer Weise zwiebelschalig. Der Knorpel, ein zellarmes Gewebe, baut einen enormen hydroelastischen Druck auf, der die Form erhält und eine einzigartige mechanische Widerstandskraft aufweist. Dieser Schwellungsdruck kommt durch die Proteoglykane zustande, die eine grosse Wasserbindungsfähigkeit aufweisen. Sie liegen meist hypohydratisiert als grosse Aggregate (Aggrecan) vor, die aus Proteoglykanmonomeren, Hyaluronat und Bindungsproteinen bestehen. Die Einbettung der Proteoglykane in das Kollagennetzwerk führt zum Aufbau des Schwellungsdrucks in der Knorpelmatrix, wobei dieser bei wechselnder Druckbelastung nicht nur durch den Wassergehalt (Einstrom bzw. Auspressen von Wasser), sondern auch von der Faserstruktur aufrechterhalten wird. Dieses hier dargestellte System ist in der Lage, bei adäquater Belastung kompensierend zu reagieren. Bei inadäquater Belastung kann es zur Dekompensation kommen, mit der Folge von degenerativen Gelenkerkrankungen /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 44

45 * Degenerative Gelenkerkrankungen Fölsch / Abb Die Arthrose (Arthrosis deformans oder Osteoarthrose, im Engl. Osteoarthritis) ist die häufigste Gelenkerkrankung des Menschen; im Alter von 70 Jahren ist davon fast jeder Mensch mehr oder weniger betroffen, insbesondere an den grossen Gelenken der unteren Extremitäten und an den Fingergelenken. Ursachen einer Arthrose Mechanische Faktoren (meist entscheidend) Genetische Prädisposition Metabolische Störungen, inkl. Ernährung Toxische oder enzymatische Ursachen Arthrose kann begleitet sein von Entzündungsvorgängen Schwere Arthrose mit abgetragener artikulärer Oberfläche (1), subchondrialer Zyste (2) und restlichem artikulärem Knorpel (3). Typische röntgenmorphologische Veränderungen bei Gonarthrose (Arthrose des Kniegelenks) sind die Gelenkspaltverschmälerung und die charakteristischen Randwülste unterschiedlichen Ausmasses /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 45

46 * Entzündliche Gelenkerkrankungen Bei rheumatischen Erkrankungen handelt es sich häufig um chronische Entzündungsprozesse, die durch permanent auslösende Ursachen (Antigene, Autoantigene) und durch immunologische Circuli vitiosi unterhalten werden. Daraus ergeben sich bestimmte pathophysiologische Charakteristika für die einzelnen Phasen der Erkrankung. Pathogenese der rheumatoiden Arthritis Induktion von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, TNF-α), Chemokinen (IL- 8, CCL5) und matrix-degradierenden Enzymen (MMP1, MMP3, MT1-MMP) in Toll-like-Receptor-2-(TLR2)-exprimierenden RASF (= rheumatoid arthritis synovial fibroblasts) an den Invasionsstellen zum umgebenden Knorpelgewebe, nach Stimulation mit Lipopolysaccharid und bakteriellem Peptidoglykan. Chemokin-(C-C Motif)-Liganden 2 und 5 sind starke Attraktoren von Entzündungszellen. Diese auf der Aktivität von Fibroblasten basierenden Vorgänge sind wahrscheinlich verantwortlich für die Ansammlung von Immunzellen in der frühen Phase der Rheumaerkrankung. Abkürzungen: IL, interleukin; MMP, Matrix-Metalloproteinase; mrna, messenger RNA; MT1- MMP, Membran-Typ-1 Matrix-Metalloproteinase; CCL5, CC-Chemokin-Ligand- 5; TLR, Toll-like receptor; TNF, Tumor necrosis factor. 46 Phasen der Entzündung Exsudationsphase: Entzündunsgmediatoren (Histamin, Bradykinin, Arachidonsäuremetabolite) lösen durch Vasodilatation einen erhöhten Blutfluss im Entzündungsbereich aus (Rötung, Übererwärmung des Gewebes). Kontraktion der Gefässendothelzellen führt zu Permeabilitätsstörungen, mit Auswirkung auf das ganze Bindegewebe: mukoidale Quellung (Schwellung), entzündliche Exsudation (Gelenkerguss). Infiltrationsphase: Einwanderung von Immunzellen ins Entzündungsgebiet, wobei chemotaktische Faktoren die Wanderungen durch Endothellücken bis zum Ort des Entzündungsgeschehens steuern. Proliferationsphase: Als Reaktion auf diese Gewebsveränderungen und Einlagerungen tritt eine Wucherung des Bindegewebes mit Kapillaraussprossung ein. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 46

47 * Entzündliche Gelenkerkrankungen Zelluläre Prozesse bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis Die molekularen und zellulären Wechselwirkungen bei der Pathogenese der entzündlichen Destruktion eines Gelenks, die bei den folgenden zellulären Prozessen eine Rolle spielen: intrazelluläres Signalling Proliferation Adhäsion Entzündung Angiogenesis Matrix-Degradation, basieren auf dem Zusammenspiel verschiedener Entzündungszellen (siehe links), wobei die folgenden Signalmoleküle entscheidend sind: Tumor necrosis factor-α (TNF-α) Interleukin-1 (IL1) Interleukin-6 (IL-6) Matrix-degradierende Enzyme, inkl. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und Cathepsine 47 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 47

48 * Schematischer Aufbau eines Gelenks St.Clair et al. Komponenten / Begriffe Bone (Knochen) Cartilage (Knorpel) Synovium (Synovialmembran) ist eine dünne Gewebeschicht welche entlang des Gelenkspalts verläuft. Synovial fluid (Gelenkschmiere, Synovia) Synovitis (Synovialitis) ist eine Entzündung der Synovialmembran. Pannus, (rheumatoid pannus) ist das Granulationsgewebe, das aufgrund einer Entzündung im Synovium gebildet wird und aus proliferierenden Fibroblasten und Entzündungszellen besteht /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 48

49 Modell der Knochenresorption bei Arthritis 49 Model of local bone resorption in arthritis. (A) Synovial inflammatory tissue consisting of fibroblasts (elliptical yellow cells), monocytes and macrophages (large green cells), T lymphocytes (small blue cells) and B lymphocytes (small red cells) leads to expression of proinflammatory cytokines, which support osteoclastogenesis. Monocytes and macrophages accumulate in the inflamed joint. (B) RANKL expression by activated T cells and fibroblasts is supported by proinflammatory cytokines. (C) RANKL engages RANK on the surface of monocytes and induces the multistep differentiation of monocytes to osteoclasts (large red cells). Osteoclast differentiation is characterized by formation of multinucleated cells. (D) Mature osteoclasts form resorption pits and degrade the mineralized cartilage (violet) and the cortical bone (gray). The unmineralized cartilage at the joint surface (blue) is not affected by osteoclasts and can remain intact. IL, interleukin; PGE2, prostaglandin E synthase 2; RANK, receptor activator of nuclear factor κb; RANKL, receptor activator of nuclear factor κb ligand; TNF, tumor necrosis factor. From: Schett et al, Nat Clin Pract Rheumatol 2005; 1: /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 49

50 (*) Rheumatoide Arthritis St.Clair et al. Normal synovium Synovium in RA A A B A: Synovium from a normal joint demonstrating normal one- to two-cell layer of synovial lining cells (SLC); B: Normal synovium showing multiple thin-walled synovial vessels (v). B A: Synovium in RA with multiple multinucleated giant cells in and around the SLC layer; B: RA synovium with proliferating SLCs and a five- to eight-cell hyperplastic SLC layer /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 50

51 Rheumatoide Arthritis Robbins / Fölsch Rheumatoide Arthritis (RA; syn. Chronische Polyarthritis) ist die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung (ca. 1:100). Die RA ist eine Systemerkrankung, die auch viele extraartikuläre Manifestationen zeigen kann. Antigene (Viren, Bakterien, Autoantigene) stimulieren T-Zellen (Prädisposition im Bereich der HLA-Klasse-2- Antigene), worauf es zur Freisetzung von Zytokinen kommt (z.b. IL-2, INF-γ). Gelenkständige Makrophagen werden aktiviert, die mittels IL-1 und TNF-α v.a. synoviale Fibroblasten, Chondrozyten und Osteoklasten aktivieren, worauf es zur Ausbildung eines invasiven Pannusgewebes kommt, das in den Knorpel und Knochen eindringt und diesen zerstört (destruktive Enzyme, wie Metalloproteinasen, Cathepsine). Reparaturvorgänge, Ankylosen, Rheumafaktoren, Ablagerungen von Immunkomplexen, Ausbildung von Rheumaknoten. ACR-(American College of Rheumatology)-Kriterien für die Diagnose der rheumatoiden Arthritis 51 Rheumatoide Arthritis: (links) Synoviale Hypertrophie mit der Ausbildung von Villi; (rechts) im subsynovialen Gewebe hat sich ein dichtes Aggregat von lymphoiden Zellen gebildet. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 51

52 Rheumatoide Arthritis Fölsch / Abb 27.6 & Robbins Rheumatoide Arthritis (links, A) Frühes Stadium der Krankheit (rechts, B) Fortgeschrittenes Stadium Typische klinische Befunde an der Hand eines Patienten mit rheumatischer Arthritis. Die Abbildung zeigt neben typischen Knochenveränderungen auch die ulnare Deviation der Finger, die durch Sehnenluxationen verursacht sind /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 52

53 Klinische Formen der RA St.Clair et al. Plattfuss (Pes planus) und massiver Hallux und Verkrümmungen im hinteren Fussbereich (hindfoot valgus). Patient mit fortgeschrittener RA: Ulneardeviationen (Verkrümmung) der Fingergelenke, v.a. rechts, mit Verdickung der Synovia und Rheumaknoten am linken kleinen Finger. Rheumatoide Vaskulitis (Gefässentzündung, die zu Nekrosen an den Gefässwänden führen kann), mit ulzerierenden Stellen. Rheumaknoten am Ellbogen und Schleimbeutelentzündung (Bursitis) /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 53

54 (*) Verlauf der RA St.Clair et al. Von der Synovitis zum Gelenkschaden, zur Behinderung und zur Invalidität: 54 Überlebenskurven für Patienten mit RA mit und ohne extra-artikulären Manifestationen, verglichen mit der Normalbevölkerung. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 54

55 (*) Rheumatoide Arthritis Pschyrembel 55 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 55

56 (*) Knorpel- und Knochenabbau bei RA (1) Abbau der Knorpelmatrix am Übergang des Knorpels zum Pannus bei RA. Pannus = rheumatoid synovium: Histologisch eine Hyperplasie von Synovium-Fibroblasten und infiltrierende B- und T-Zellen sowie Makrophagen und dendritischen Zellen (die Zahl der Neutrophilen ist geringer, ihre Wirkung jedoch nicht). Dualer Mechanismus der Degradation der Knorpelmatrix bei RA. Abbau der Knorpelmatrix am Übergang zum Pannus durch (1) Proteinasen aus dem Pannus, welche die umgebende Knorpelmatrix direkt angreifen können; (2) Zytokine aus dem entzündeten Synovium stimulieren die Chondrozyten, welche ihrerseits die Knorpelmatrix und die Knochenstruktur abbauen /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 56

57 (*) Knorpel- und Knochenabbau bei RA (2) Knochenresorption an den Knochen-/Knorpel-Übergängen in den Gelenken. Osteoclasten-ähnliche Zellen aus dem Synovium oder subchondralen Regionen resorbieren den Knochen. Bildung eines Pannus (Proliferation der Synovialis zu einem Granulationsgewebe mit Überzug, Invasion und Destruktion des Gelenkknorpels). Möglicher Ort der Wirkung von Zytokinen auf die Differenzierung von Osteoclasten und deren Aktivierung. IL- 1, TNF-α, IL-15, IL-17 und PTHrP (PTH-related peptide) stimulieren die Bildung von Osteoclasten-induzierenden Faktoren (z.b. Rezeptoraktivator des NFκB-Liganden, RANKL; M-CSF; IL-6). Osteoprotegerin (OPG) ist ein löslicher Rezeptor, der RANKL bindet und dessen Osteoclastenstimulation inhibiert. TNF-α kann Osteoclasten-Präkursoren direkt stimulieren und IL-1 stimuliert die Osteoclasten und deren Knochenresorptionsaktivität direkt /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 57

58 Gelenkschäden bei RA Die Ausbildung einer Entzündung bei rheumatoider Arthritis steht im Zusammenhang mit der Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) und Prostaglandinen. Diese werden nach mechanischem Stress in erhöhter Menge gebildet; sie stehen in gegenseitiger Wechselwirkung und in Wechselwirkung mit anderen Mediatoren. Abkürzung: COX2, Cyclooxigenase-2; NOS2, Stickstoffmonoxid- Synthase. Biomechanische Faktoren, welche bei der Gelenkdegeneration eine Rolle spielen: einseitige mechanische Einwirkung bei normalem Gelenkzustand oder normale mechanische Einwirkung bei verändertem Gelenkzustand /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 58

59 (*) Rolle von B-Zellen und Rheumafaktoren (RF) Rheumafaktoren (RF) sind Immunoglobuline, die mit dem Fc-Teil von IgGs reagieren. Gebildet werden sie von B-Zellen, die aus dem Knochenmark stammen. Rheumafaktoren spielen bei diversen Krankheiten eine Rolle: 59 Rheumafaktoren (RF) produzierende B-Zellen haben verschiedene Funktionen: sie erkennen Immunkomplexe durch Expression des B- Zellrezeptors (BCR), der eine RF-Spezifität aufweist. Endozytose dieser Komplexe führt zu einer Antigenpräsentation (Antigene des Immunkomplexes) gegenüber CD4 + T-Zellen (über den T-Zellrezeptor, TCR), die das Antigen, vermittelt durch MHC II, erkennen. T-Zellen ko-stimulieren die B-Zellen durch Ligation von CD40L an CD40, was die B-Zellen zur Sekretion von löslichem Immunglobulin stimuliert. Die Proliferation von B- Zellen wird ferner durch Stimulation von Toll-like Rezeptoren (TLR) angeregt. Ferner sezernieren aktivierte B-Zellen eine Reihe von Zytokinen. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 59

60 Autoantigene, die RA auslösen können 60 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 60

61 (*) Rolle von T-Zellen bei RA Charakteristiken der T-Zell-Kostimulation Durch die Rolle der Kostimulationssignale bei der Regulation von T-Zellen ergibt sich für diese Zellen ein relativ vielfältiges Wirkungsspektrum bei den Prozessen der rheumatoiden Arthritis. Die Kostimulation bietet auch einen Angriffspunkt für die therapeutische Intervention. 61 Multiple Wirkungen und Rolle von T- Zellen bei der rheumatoiden Arthritis 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 61

62 (*) Rolle von Neutrophilen bei RA Neutrophilen-Wanderung, -Adhäsion und -Transmigration durch das vaskuläre Endothelium. Neutrophilen-Adhäsion und -Destruktion von Knorpelgewebe. Im Raum zwischen dem Neutrophilen und dem Knorpelgewebe, der geschützt ist gegen abwehrende Antiproteinasen, können sich Neutrophilen-Granulatprodukte ansammeln sowie auch Superoxid-Anionen, was zu einer Aktivierung von diversen chondrodestruktiven Enzymen führt /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 62

63 * Zytokin-Ungleichgewicht bei RA Die Expression zahlreicher Zytokine (mrna und Protein) ist bei der RA z.t. stark erhöht. Dabei bildet sich im Entzündungsprozess ein sich gegenseitig regulierendes Zytokin-Netzwerk aus, das aus pro-inflammatorischen und anti-inflammatorischen Komponenten besteht, die sich teilweise gegenseitig regulieren. Bei fortschreitender RA überwiegt die Wirkung der pro-inflammatorischen Zytokine. Zytokin-Ungleichgewicht im rheumatischen Synovium. FGF: Fibroblast growth factor. GM-CSF: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. IL: Interleukin. IL- 1ra: IL-1 receptor antagonist. LIF: leukemia-inhibitory factor. M-CSF: Macrophage colony-stimulating factor. TGF: Transforming growth factor. TNF: Tumor necrosis factor. stnf-r: Soluble TNF receptor. VEGF: Vascular endothelial growth factor /11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 63

64 * Rheumatoide Arthritis Robbins 64 Pathogenese der rheumatoiden Arthritis Die RA ist eine Autoimmunkrankheit, wenn der aus genetischen Gründen empfindliche Organismus arthritogenen Antigenen ausgesetzt ist. In der nun ablaufenden Autoimmunreaktion kommt es zu einer Aktivierung von CD4+ T-Helferzellen und andern Lymphozyten und zur lokalen Ausschüttung von Entzündungsmediatoren und Zytokinen, die letztendlich die Gelenke zerstören. Die wichtigsten Faktoren, die die RA beeinflussen, sind: 1. Die Autoimmunreaktion in der RA wird durch CD4+ Zellen und B-Lymphozyten ausgelöst. Details sind unbekannt. 2. Zu den Mediatoren der Gelenkerkrankung gehören in erster Linie Zytokine (TNF, IL-1) aus Makrophagen und Synovialzellen, die durch aktivierte T-Zellen aktiviert werden. TNF und IL-1 stimulieren Synovialzellen zur Produktion von Entzündungsmediatoren (z.b. Prostaglandinen). 3. Die genetische Suszeptibilität ist ein weiterer wichtiger Faktor bei der Pathogenese der RA. 4. Die Natur der Antigene ist weitgehend unbekannt, auch wenn mikrobielle Antigene als Mitverursacher betrachtet werden. 22/11/10 Pathobiologie - HS Lektion 10 64