Pharmakovigilanz. Von Marcus Müllner* österreichische ärztezeitung Oktober Buenos Dias

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1 Pharmakovigilanz Da alle Medikamente nicht nur den gewünschten Nutzen zeigen, sondern auch unerwünschte Nebenwirkungen haben, erfordert deren Zulassung und Anwendung auch ein beständiges Abwägen von erwünschten und unerwünschten Wirkungen. Konsequent betrieben könnte durch die Pharmakovigilanz vermutlich jede vierte Arzneimittelnebenwirkung verhindert werden. Buenos Dias Von Marcus Müllner* 30 österreichische ärztezeitung Oktober 2008

2 DFP - Literaturstudium Einleitung Neue Arzneimittel werden um den Patienten deren Wirkung rasch zugänglich zu machen innerhalb von 210 Tagen nach Einreichung der notwendigen Unterlagen zugelassen. Die Zulassung erfolgt dabei häufig in zahlreichen Ländern gleichzeitig. Kommt ein neues Arzneimittel auf den Markt, wurde es bis zu diesem Zeitpunkt in der Regel an bis Patienten angewendet. Seltene unerwünschte Wirkungen können zu diesem Zeitpunkt daher nicht zuverlässig erkannt werden. Dies bedeutet aber auch, dass naturgemäß eine große Anzahl von Patienten mit in der Praxis noch relativ wenig erprobten Präparaten behandelt wird. Die Ausweitung des Marktes für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel führt darüber hinaus dazu, dass die Selbstmedikation auf immer breiterer Basis außerhalb der ärztlichen Kontrolle durchgeführt werden kann. Das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen steigt daher ständig an. Unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln und nicht erkannte Wechselwirkungen vermindern die Lebensqualität, erhöhen die Häufigkeit und Dauer von Klinikaufenthalten und im schlimmsten Fall auch die Mortalität. Daten zur Arzneimittelsicherheit sind nur sehr ungenau. Möglicherweise ist besonders bei älteren Patienten jede 20. Aufnahme in ein Krankenhaus durch eine Medikamenten-Nebenwirkung bedingt, davon ist jede fünfte schwerwiegend. Die am häufigsten erkannten unerwünschten Wirkungen sind Blutungen, nicht näher beschriebene unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Fieber. Schätzungen einer Studie aus dem Jahre 2004 zufolge sterben in den Vereinigten Staaten jährlich allein bis zu Patienten an Medikamentennebenwirkungen. Medikamentös bedingte Sterbefälle stellen damit die viert- oder fünfthäufigste Todesursache dar. Pharmakovigilanz bedeutet laut WHO-Definition alle Aktivitäten, die zur Entdeckung, Beurteilung sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung von unerwünschten Wirkungen oder anderen Problemen in Verbindung mit Arzneimitteln dienen. Sie umfasst die klinische Entwicklung wie auch die Überwachung der Arzneimittelsicherheit nach der Zulassung. Die systematische Pharmakovigilanz lässt Nutzen und Schaden abwägen, Vergleiche zwischen verschiedenen Behandlungen ziehen und Anwendern sowie Patienten die Wahl zwischen Therapieoptionen erleichtern. Konsequent betrieben könnte durch sie vermutlich jeder zweite bis dritte Arzneimittel-induzierte Todesfall und jede vierte Arzneimittelnebenwirkung verhindert werden. Arzneimittelsicherheit in der EU Behörden und Zulassung Die Anwendung und Umsetzung des europäischen Pharmarechtes, speziell der Arzneimittelgesetze, die unter anderem die Arzneimittelzulassung und die Arzneimittelsicherheit regeln, obliegt den Arzneimittelbehörden der Europäischen Union (EU) und ihrer Mitgliedstaaten. Die oberste Arzneimittelbehörde in der EU ist im hoheitlichen Sinn die Europäische Kommission. Ihre operativen Aufgaben werden jedoch von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) wahrgenommen, deren Ausschüsse von Delegierten der nationalen Arzneimittelbehörden besetzt sind. Die von diesen Ausschüssen erstellten Gutachten bilden die Grundlage für die Entscheidungen der Europäischen Kommission, die für alle Mitgliedstaaten verbindlich sind. Im Laufe der letzten Jahre wurden in vielen Mitgliedstaaten - auch in Österreich - ähnliche Agenturmodelle eingeführt. Prinzipiell kann die Zulassung eines Arzneimittels auf vier verschiedene Arten erfolgen, die im Weiteren auch die behördlichen Verantwortlichkeiten für die Arzneimittelsicherheit bestimmen. Bei einem zentralen Verfahren erfolgt die Zulassung durch die Europäische Kommission auf Basis eines positiven Gutachtens des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der EMEA. Das Arzneimittel ist damit automatisch in allen Mitgliedstaaten der EU zugelassen; die führende Rolle in der operativen Überwachung der Arzneimittelsicherheit obliegt dem bereits im Verfahren als Koordinator wirkenden CHMP Mitglied, dem Rapporteur. Die Umsetzung von Maßnahmen aus Sicherheitsgründen erfolgt durch die EMEA und die europäische Kommission. Im Rahmen des zentralen Verfahrens werden jährlich 35 bis 40 Produkte zugelassen; etwa jedes dritte enthält neue Wirkstoffe. Beim Verfahren der gegenseitigen Anerkennung wird ein Arzneimittel zunächst in einem Mitgliedstaat zugelassen. Danach beantragt der Zulassungsinhaber die Anerkennung dieser Zulassung in den EU-Ländern seiner Wahl, wobei das erstzulassende Land, der Reference Member State (RMS), die zusammenfassende Beurteilung über Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit verfasst. Das dezentrale Verfahren ähnelt im Ablauf dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, unterscheidet sich jedoch unter anderem dadurch, dass die Zulassung in allen Ländern gleichzeitig eingereicht und ausgesprochen wird. Im Rahmen dieser Verfahren werden jährlich etwa 700 Produkte zugelassen. Mehr als 80 Prozent sind Generika-Zulassungen. Beiden gemeinsam ist die Tatsache, dass der RMS infolge ähnlich wie der Rapporteur im zentralen Zulassungsverfahren die leitende Funktion in der weiteren Überwachung der Arzneimittelsicherheit übernimmt. Allfällige regulatorische Maßnahmen zur Arzneimittelsicherheit müssen jedoch im Unterschied zum zentralen Verfahren durch die nationalen Arzneimittelbehörden umgesetzt werden. Im nationalen Zulassungsverfahren schließlich erfolgt die Zulassung national durch die Arzneimittelbehörde des betroffenen Mitgliedstaates und hat dementsprechend auch nur in diesem Land Gültigkeit. In Österreich werden jährlich etwa 200 Produkte zugelassen. Der Großteil sind Homöopathika, Generika und traditionelle pflanzliche Arzneimittel. Die Verantwortung für die Überwachung der Arzneimittelsicherheit sowie die Umsetzung von eventuell notwendigen Maßnahmen liegt bei der jeweiligen nationalen Zulassungsbehörde. Allerdings erfolgen : 31

3 : solche Maßnahmen zunehmend europaweit koordiniert über die Pharmacovigilance Working Party. Diese Arbeitsgruppe unterstützt das CHMP in allen Fragen der Pharmakovigilanz zu zugelassenen Arzneimitteln. Dies inkludiert Empfehlungen hinsichtlich des Sicherheitsaspekts in jeder Phase des Lebenszyklus von Arzneimitteln, die in der EU zugelassen und verfügbar sind. Somit zählen zu den Aufgaben der Arbeitsgruppe die Evaluierung und Bewertung von gemeldeten Nebenwirkungen, das Risk-Management, die Ausarbeitung von europäischen Standards zur Sicherstellung der Good Vigilance Practice, die Kommunikation und der Informationsaustausch zwischen der EMEA und den nationalen Arzneimittelagenturen sowie die internationale Zusammenarbeit. Unabhängig von der Art des Verfahrens wird im Rahmen der Zulassung die Fach- und Gebrauchsinformation des Präparates erstellt, die das bis zu diesem Zeitpunkt bekannte Sicherheitsprofil des Arzneimittels reflektiert und die in den Zulassungsstudien detektierten Nebenwirkungen sowohl qualitativ als auch quantitativ erfasst. Risiko und Risk-Management Die zum Zeitpunkt der Zulassung vom Antragsteller zu einem Wirkstoff vorgelegten Daten erlauben zwar in der Regel eine sehr gute Beurteilung der Wirksamkeit, jedoch ist das Design der Studien, aus denen sie stammen, im Allgemeinen nicht explizit auf die Generierung von Sicherheitsdaten ausgerichtet. Basierend auf der Annahme, dass das einmalige Auftreten eines Ereignisses mit 95-prozentiger Wahrscheinlichkeit in einer Population beobachtet werden kann, deren Größe dem Dreifachen seiner Häufigkeit entspricht, würde die Entdeckung einer Nebenwirkung, die mit einer Häufigkeit von 1/ auftritt, ein Patientenkollektiv mit einer Größe von rund Patienten benötigen. Es ist daher davon auszugehen, dass häufig auftretende Nebenwirkungen (>1/1000) in Zulassungsstudien zwar erkannt werden, seltenere Reaktionen jedoch nicht, speziell dann nicht, wenn sie auf Arzneimittelinteraktionen oder Besonderheiten einer spezifischen Population zurückzuführen sind. Zusätzliche Risiken, die aus dem tatsächlichen Gebrauch einer Arzneispezialität resultieren könnten wie zum Beispiel bei der Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen, Medikationsfehlern oder Überdosierungen sind zum Zeitpunkt der Zulassung nicht systematisch untersucht. Um diesen Umständen Rechnung zu tragen, ist vom zukünftigen Zulassungsinhaber als Bestandteil des Antrages verpflichtend ein Risk-Management- Plan vorzulegen. In diesem Dokument sind auf Basis der vorliegenden Informationen zur Produktsicherheit bereits erkannte oder zu vermutende Risiken zu evaluieren und adäquate risikominimierende Maßnahmen einschließlich konkreter Angaben für deren Umsetzung vorzuschlagen. Die Bandbreite dieser Maßnahmen reicht dabei von der Durchführung klinischer Studien zur weiteren Abklärung des Nebenwirkungsprofils über die Einrichtung von strukturierten Datensammlungen wie Patientenregistern bis hin zu kontrollierten Abgabesystemen und entsprechendem Aufklärungsmaterial für Anwender und Patienten. Der Risk-Management-Plan wird von der jeweils zuständigen Arzneimittelbehörde im Rahmen der Zulassung genehmigt, begleitet ein Präparat über dessen gesamte Lebensdauer und ist ein lebendes Dokument. Die Umsetzung und die Effizienz der vereinbarten Maßnahmen werden regelmäßig überprüft und der Plan bei Entdeckung neuer oder Verifizierung vermuteter Risiken ergänzt. Spontanmeldung und Signaldetektion Tragische Ereignisse wie das Auftreten von Phokomelie nach der Einnahme von Thalidomid in der Schwangerschaft in den 1960er Jahren und die Entdeckung des Zusammenhang zwischen der Anwendung von Diethylstilbestrol zur Prävention von Spontanaborten und dem Auftreten vaginaler Adenokarzinome in der nachfolgenden Generation im folgenden Jahrzehnt haben dazu geführt, dass gesetzliche Grundlagen eingeführt wurden, dass Meldungen zu vermuteten Nebenwirkungen durch die europäischen Arzneimittelbehörden einheitlich erfasst und ausgewertet werden. Das heutige System sieht mit leichten Variationen in einigen Ländern vor, dass die nationalen Behörden der einzelnen Mitgliedstaaten alle auf ihrem Hoheitsgebiet aufgetretenen schwerwiegenden Nebenwirkungen, die ihnen durch Angehörige der Gesundheitsberufe oder Zulassungsinhaber berichtet werden, nicht nur bewerten, sondern auch an das von der EMEA betriebene gesamteuropäische Datenbanksystem EudraVigilance weiterleiten. Hier werden durch die Zulassungsinhaber verpflichtend auch die außereuropäischen Fallberichte eingespeist, so dass der EMEA und den nationalen Behörden ein umfangreicher Datenpool zur Signaldetektion zur Verfügung steht. Um die Auswertbarkeit zu gewährleisten, erfolgt die Datenerfassung in strukturierter Form nach den entsprechenden Richtlinien der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Diagnosen, Symptome und Testergebnisse werden in MedDRA (Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs), einer klinisch validierten, international anerkannten medizinischen Terminologie, kodiert. : österreichische ärztezeitung Oktober 2008

4 : Das zur Signaldetektion angewendete System sollte idealerweise nicht nur die Erkennung vollständig unerwarteter Risiken erlauben, sondern auch Änderungen in Frequenz, Schwere und/oder besonderen Charakteristika bekannter oder erwarteter Risken erlauben. Bei Analyse und Interpretation von Daten aus der post-marketing Surveillance ist zu berücksichtigen, dass im Gegensatz zur klinischen Studie sowohl zu Numeratoren (die tatsächlich aufgetretene Fallzahl) als auch Denominatoren (tatsächliche Exposition) immer nur annähernd präzise Informationen vorliegen, was die Anwendbarkeit der klassischen Instrumente der schließenden Statistik wie Konfidenzintervalle und p-werte stark einschränkt. Disproportionalitäts- Analysen hingegen ermöglichen den Vergleich der Häufigkeit des Auftreten von unterschiedlichen Nebenwirkungen zu einem Wirkstoff oder auch das Auftreten einer spezifischen Nebenwirkung bei verschiedenen Wirkstoffen. Die Einbeziehung von Information über die Patientenexposition, abgeleitet aus Absatzmengen, ermöglicht Trend-Analysen. Kaum aussagekräftig ist hingegen die ausschließliche Betrachtung von Rohdaten, wie zum Beispiel die reine Anzahl von Meldungen zu einem Präparat in einem Land. Die Aussagekraft der Analyse hängt im Wesentlichen von zwei Faktoren ab: der Quantität der eingeschlossenen Fallmeldungen sowie der Qualität der einzelnen Fallmeldungen. Die Einbeziehung größerer Datenmengen (wie es die EU-weite Sammlung ermöglicht) hilft, Bias aufgrund regionaler Unterschiede, die beispielsweise auf ein unterschiedliches Level von Underreporting oder selektives Reporting infolge unterschiedlicher starker Verwendung oder auch Problembewusstsein für bestimmte Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen zurückzuführen sind, zu vermeiden. Da ein zeitgleiches Auftreten eines Ereignisses nicht zwingend auch einen Kausalzusammenhang impliziert, erfordert jedes statistisch erkannte Signal eine nachfolgende inhaltliche Bewertung. Dabei kommt der Qualität der Falldokumentationen eine entscheidende Rolle zu. Je ausführlicher die Dokumentation, umso sicherer und präziser lassen sich nicht nur Duplikate ausschließen, sondern auch die Kausalitätseinstufung vornehmen. Obwohl das Spontanmeldesystem anfällig für zahlreiche Bias ist, hauptsächlich Hypothesen generiert, vergleichsweise aufwendig und unpräzise hinsichtlich der Auswertung ist, stellt es nach wir vor das wichtigste Instrument zur frühzeitigen Erkennung und Charakterisierung von schwerwiegenden Arzneimittelreaktionen dar, besonders wenn die ad hoc Durchführung Hypothesen-testender Studien nicht möglich ist. Erfasst das Spontanmeldesystem im Sinn einer Schnellerkennungsmethode vermutete schwerwiegende Nebenwirkungen, erfolgt in Ergänzung dazu die Evaluierung der nicht-schwerwiegenden Meldungen durch die zuständigen Behörden über die regelmäßigen Berichte zur Produktsicherheit (Periodic Safety Update Reports, PSURs), zu deren Vorlage jeder Zulassungsinhaber verpflichtet ist und die alle ihm bekannt gewordenen Fallmeldungen enthalten. Nutzen-Risiko-Verhältnis Die Zulassung eines Arzneimittelmittels erfolgt nur dann, wenn auf Basis der im Zulassungsverfahren vorgelegten Daten zu schließen ist, dass der Nutzen seiner Anwendung das damit verbundene Risiko überwiegt. Das zum Zeitpunkt der Zulassung bekannte Sicherheitsprofil wird sowohl qualitativ als auch quantitativ in der Fachinformation wiedergegen. Die numerische Häufigkeit von Nebenwirkungen lässt sich dabei aus der bei den einzelnen Nebenwirkungen angeführten wörtlichen Bezeichnung ableiten: so steht die Angabe häufig für ein Auftreten bei 0,1-1 Prozent der Anwendungen, gelegentlich für 0,01-0,1 Prozent, selten für 0,001-0,01 Prozent und sehr selten für <0,001 Prozent. Fachinformationen als Informationsquelle für Anwender sowie Gebrauchsinformationen für Patienten sind lebende Dokumente und ein wichtiges Instrument zur Risikokommunikation. Sollten Signale aus dem Spontanmeldewesen oder einer PSUR-Begutachtung auf eine Änderung in Häufigkeit oder Art des Nebenwirkungsprofils ergeben, erfolgt eine Aktualisierung. Betroffen sind dabei üblicherweise in erster Linie die Abschnitte Nebenwirkungen und Gegenanzeigen, aber auch Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie Wechselwirkungen mit anderen Mitteln oder Schwangerschaft und Stillzeit. Änderungen, die unmittelbaren Einfluss auf die Anwendung von Präparaten haben, werden noch vor Veröffentlichung der geänderten Texte publik gemacht. In Österreich erfolgt dies durch die Aussendung der Informationen des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) über die Landessanitätsdirektionen, Ärzte- und Apothekerkammern sowie über die Website der Österreichischen Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit unter Zeitgleich informieren die Zulassungsinhaber in einem gesonderten Schreiben. Informationen zu zentral zugelassenen Arzneispezialitäten finden : 35

5 : sich zusätzlich auf der Website der EMEA unter Im Anlassfall kann jede europäische Arzneimittelbehörde jederzeit Akutmaßnahmen wie die Streichung einer Indikation, das Ruhendstellen einer Zulassung oder die Marktrücknahme eines Präparates anordnen. Die anderen Mitgliedstaaten werden darüber unverzüglich informiert und die getroffenen Maßnahmen durch das CHMP und die Europäische Kommission abschließend beurteilt. Erfordern Sicherheitsrisiken eine vollständige Neubewertung von Zulassungen, geschieht dies in koordinierter Form im Rahmen eines europaweiten Verfahrens ( Referral ) unter Einbindung des CHMP, dessen Ausgang für alle Mitgliedstaaten verbindlich ist. Arzneimittelsicherheit in Österreich Gesetzliche Grundlagen und Zuständigkeiten Die gesetzlichen Anforderungen hinsichtlich Arzneimittelsicherheit für Österreich sind im Arzneimittelgesetz 75 ff. festgelegt und werden durch die Pharmakovigilanz-Verordnung spezifiziert (unter => Pharmakovigilanz => Gesetzliche Grundlagen abrufbar). Das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen ist seit Januar 2006 die mit der Vollziehung der Bestimmungen des österreichischen Arzneimittelgesetzes einschließlich der Arzneimittelsicherheit befasste Behörde. Die operativen Agenden werden dabei von der Österreichischen Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES), Bereich PharmMed wahrgenommen. Meldepflichten Die strukturierte Sammlung von in Österreich aufgetretenen Nebenwirkungen ist in 5-6 der Pharmakovigilanz-Verordnung festgelegt, die sich an Angehörige der Gesundheitsberufe einschließlich Ärzte, Zahnärzte, Dentisten, Tierärzte, Hebammen, Apotheker, Drogisten richten. Diese Berufsgruppen werden darin verpflichtet, Informationen über Humanarzneimittel, die ihnen aufgrund ihrer beruflichen Tätigkeit hinsichtlich a) vermuteter schwerwiegender Nebenwirkungen definiert als Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohlich ist, einen stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behinderung erforderlich macht, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie beziehungsweise ein Geburtsfehler ist; b) häufig beobachteten unsachgemäßen Gebrauchs im Sinn einer unbeabsichtigten Fehlanwendung; c) schwerwiegenden Missbrauchs definiert als beabsichtigte übermäßige Verwendung eines Arzneimittels, die tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie beziehungsweise einen Geburtsfehler verursacht; d) Qualitätsmängel wenn dadurch eine Gefährdung von Leben oder Gesundheit von Menschen zu besorgen ist unverzüglich an das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen weiterzuleiten. : Pharmakovigilanz in Österreich gesamt Jänner bis April extrap Wien Niederösterreich Oberösterreich Salzburg Tirol Vorarlberg Burgenland Steiermark Kärnten Österr. gesamt 36/37 österreichische ärztezeitung Oktober 2008

6 : Meldewege & Bearbeitung Die Meldung erfolgt dabei derzeit noch in Papierform. Entsprechende Formblätter stehen unter at (Das Unternehmen => Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen=> Pharmakovigilanz => Formulare ) und können per Post oder Fax an die zuständigen Institute der AGES PharmMed übermittelt werden. Genaue Kontaktdetails finden sich direkt auf den jeweiligen Formularen. Diesen Formularen können selbstverständlich weitere Dokumente, die eine Beurteilung des Falles erleichtern, angeschlossen werden. Ihrer Verpflichtung im Rahmen des Netzwerkes zur europäischen Arzneimittelsicherheit nachkommend, stellt die österreichische Behörde die Anzahl von Nebenwirkungsmeldungen spontan 2007 zum Vergleich Statistik von : 2006: Art Anzahl Prozent Anzahl Prozent Erstmeldungen 1) % % Folgemeldungen % % Erstmeldungen 1.348, Erstmeldungen 1.122, davon Anteilmäßig: davon Anteilmäßig: Arztmeldungen, KH-Meldungen, % % Apothekenmeldungen 2) Firmenmeldungen % % Arzt-, Krankenhaus-, Apothe- Arzt-, Krankenhaus-, Apothekenmeldungen: 443; davon: kenmeldungen: 323; davon: Krankenhausmeldungen 3) % % Meldungen von niedergelassenen Ärzten 4) % % Apothekenmeldungen 11 2% 3 1% 278 Krankenhausmeldungen, 182 Krankenhausmeldungen, davon: davon: Interne Abteilung 42 15% 23 13% Neurologische Abteilung 7 3% 11 6% Abteilung für Kinder- und Jugendheilkunde 13 5% 22 12% Abteilung für Gynäkologie 6 2% 11 6% Abteilung für Dermatologie 25 9% 5 3% Chirurgische Abteilung 3 1% 4 2% Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin 4 1% 6 3% Radiologische Abteilung 48 17% 46 25% Psychiatrische Abteilung % 54 30% Onkologische Abteilung 15 6% - - Opththalmologische Abteilung 6 2% Meldungen von 138 Meldungen von Niedergelassenen Ärzten: Niedergelassenen Ärzten: Allgemeinmediziner 79 51% 57 42% Gynäkologen 13 8% 29 21% Lungenfachärzte 5 3% 4 3% Fachärzte für Kinderheilkunde 24 16% 23 16% Fachärzte für Psychiatrie 5 3% 7 5% Fachärzte für Neurologie 3 2% 5 4% Fachärzte für Innere Medizin 11 7% - - Internisten % Fachärzte für Augenheilkunde 3 2% 2 1% Fachärzte für Urologie 1 1% 2 1% Fachärzte für Dermatologie 8 6% - - Fachärzte für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 2 1%

7 DFP - Literaturstudium ihr gemeldeten Fallberichte den anderen Mitgliedstaaten über die gesamteuropäische Datenbank zur Verfügung. Zeitgleich wird der Zulassungsinhaber des betroffenen Präparates den ebenfalls die gesetzliche Verpflichtung zur Überwachung des Nutzen/Risiko Verhältnisses seiner Präparate trifft - über den gemeldeten Fall unterrichtet. Dies geschieht allerdings in streng anonymisierter Form: Informationen, die Rückschlüsse auf die Identität des betroffenen Patienten oder des Melders zulassen, werden nicht weitergeleitet. Diese Angaben dienen lediglich zum Ausschluss von Doppelmeldungen beziehungsweise zur Kontaktaufnahme bei Rückfragen. Aus einer Nebenwirkungsmeldung ergeben sich keinerlei negative Konsequenzen für den Melder. Alle eintreffenden Fallberichte durchlaufen eine Begutachtung hinsichtlich Validität und Kausalitätsbeurteilung, auf Basis derer bereits auf lokaler Ebene über allfällig notwendige Maßnahmen entschieden wird. Für eine valide Meldung sind Angaben zu lediglich vier Punkten notwendig: dem betroffenen Patienten, dem im Verdacht stehenden Arzneimittel, den beobachteten Symptomen und dem Melder selbst. Zur Beurteilung des Kausalzusammenhanges reichen im Allgemeinen die mit Hilfe der Formblätter abgefragten Daten aus; andernfalls werden weiterführende Informationen beim Melder erhoben. Zusammenfassung Während der Nutzen eines Arzneimittels im Rahmen der klinischen Entwicklung nachgewiesen wird, können nicht unbedingt auch alle Risiken erkannt werden zum Beispiel weil sie erst bei entsprechend großen Patientenkollektiven evident werden. Das systematische Post-marketing Surveillance richtet sich daher auf die Überprüfung und Absicherung von bekannten Arzneimittel-Risiken, die frühzeitige Erkennung von unbekannten Risiken sowie die rasche und umfassende Information über erkannte Risiken. Dabei bedient sie sich der Konzepte des Risk-Managements, der Signaldetektion sowie der Risikokommunikation. Obwohl das Spontanmeldewesen zahlreichen Bias unterworfen ist, stellt es eines der wichtigsten Instrumente zur frühzeitigen Erkennung und Charakterisierung von schwerwiegenden Arzneimittelreaktionen dar. Die Nutzung des gesamteuropäischen Datenpools schafft dabei Mehrwert durch das Ausgleichen regional bedingter Bias. Die daraus resultierenden Maßnahmen werden vorzugsweise in konsolidierter Form auf europäischer Ebene getroffen beziehungsweise national notwendig gewordene Maßnahmen auf europäische Ebene ausgedehnt. Kritische Erfolgsfaktoren für das Funktionieren des Systems sind sowohl die Quantität als auch Qualität der Einzelfallmeldungen. Underreporting ist dabei ein signifikanter Faktor. Eine im Auftrag des Federation of Swedish County Councils über einen Zeitraum von fünf Jahren retrospektiv durchgeführte Studie ergab eine overall underreporting rate von 86 Prozent. Neben Zeitmangel wurden von den befragten Ärzten das Nicht-Vorliegen von Formblättern (25 Prozent), der richtigen Telefon- beziehungsweise Faxnummer (20 Prozent) sowie der Adresse der zuständigen Behörde (16 Prozent) als häufigste Gründe angeführt. Zwölf Prozent der Befragten wussten nicht, wie eine Meldung zu machen ist und neun Prozent waren der Auffassung, dass alle am Markt befindlichen Arzneimittel ohnehin sicher seien. Die für die Überwachung der Arzneimittelsicherheit in Österreich zuständige Behörde ist das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, dessen operative Agenden von der AGES, Bereich PharmMed wahrgenommen werden. Formblätter zur Meldung vermuteter schwerwiegender Nebenwirkungen, häufig beobachteten unsachgemäßen Gebrauch, schwerwiegenden Missbrauch oder Qualitätsmängel durch Angehörige von Gesundheitsberufen stehen unter zur Verfügung. Das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen erhielt im Laufe des Jahres 2007 insgesamt Berichte über in Österreich aufgetretene vermutete Nebenwirkungen, dies entspricht einer Steigerung von rund zehn Prozent (1.866 Meldungen) gegenüber dem Vorjahr. Gleichzeitig stieg der Anteil der Erstmeldungen von Angehörigen der Gesundheitsberufe von 29 Prozent im Jahr 2006 auf 33 Prozent im Jahr Signale aus der nationalen und internationalen Post-marketing Surveillance führten 2007 in Österreich zur Umsetzung sicherheitsrelevanter Änderungen in den Fachinformationen von insgesamt 992 Präparaten auf nationaler Ebene. 9 Literatur beim Verfasser *) Univ. Prof. Dr. Marcus Müllner, AGES Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit/Bereich Pharmmed; Schnirchg. 9, 1030 Wien Tel.: 01/50 555/ marcus.muellner@ages.at Herausgeber: Universitätsklinik für Psychiatrie I/Christian Doppler-Klinik PMU Salzburg, Lecture Board: Univ. Prof. Dr. Günter Wewalka, AGES Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit Univ. Prof. Dr. Wilfried Druml, Arbeitsgemeinschaft Klinische Ernährung Prim. Dr. Franz Pfeffel, Krankenhaus Lilienfeld/ Abteilung für Innere Medizin Diesen Artikel finden Sie auch im Web unter 39