Ein Schritt nach vorne

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1 Ein Schritt nach vorne Von der Forschung zur Innovation

2 Innovation Forschungsziele von Fidia Das Molekül Entwicklung eines neuartigen hyaluronbasierten Biopolymers mittels einer selektiv kontrollierten chemischen Modifizierung mit folgendem Profil: Hohe viskoelastische Eigenschaften Verlängerte Verweildauer im Gelenk Gutes Sicherheitsprofil Gleiche Biokompatibilität wie unmodifiziertes Hyaluronan HYADD 4 Erhalt der biologischen Eigenschaften unmodifizierten Hyaluronans (MW 5-73 KDa) Das einzige lineare Hyaluronan-Derivat mit nachweislich biomechanischer und biologischer Wirksamkeit (-6)

3 Einzigartiges Profil Innovative rheologische Eigenschaften Bahnbrechende Technologie Die 3D-Struktur von HYMOVIS ist einzigartig: Lineare Polysaccharidketten werden in einer Art repetitiven physikalischen Netzwerks mittels hydrophiler und hydrophober Bindungen stabilisiert. In seiner Formulierung als klares Hydrogel weist HYMOVIS, trotz seiner sehr geringen chemischen Modifizierung, eine bemerkenswerte Erhöhung der wichtigsten rheologischen Parameter auf (Elastizitätsmodul G I, Viskositätsmodul G II ) () Viskoelastische Module MO.RE. technology G I, G II (Pa) (Hz) G I HYMOVIS G II HYMOVIS G I HY G II HY G I quervernetzte HY G II quervernetzte HY Elastizitätsmodul G I und Viskosi tätsmodul G II von HYMOVIS verg lichen mit den Werten von unmodifizierter Hyaluronsäure mit mittlerem Molekulargewicht (HY) und quervernetzter Hyaluronsäure Dieses Netzwerk ist eher durch reversible physikalisch-chemische Interaktionen charakterisiert als durch starre chemische Bindungen. Es hat die Form eines «mobile reticulum» (2) (MObile REticulum), das auch nach wiederholter mechanischer Belastung seine ursprüngliche Struktur behält (Memory Effekt). MO.RE. (MObile REticulum) Technologie

4 Einzigartiges Profil Hoher Widerstand gegenüber mechanischen Schocks Vollständige Wiedergewinnung der Elastizität auch nach wiederholter mechanischer Belastung () Längere Verweildauer im Gelenk (3) Intraartikuläre Verweildauer G I (Pa) 8 6 Anscheren Scherkräfte Memory Effekt G I HYMOVIS vorher G I HYMOVIS nachher: Lauf Lauf 2 Lauf 3 Lauf 4 Lauf 5 t (s) Dank der MO.RE Struktur behält HYMOVIS auch nach starker mechanischer Belastung seine viskoelastischen Eigenschaften. HYMOVIS Elastizitätsmodul (G I ) vor und nach wiederholter mechanischer Belastung bis zu mindestens 5 rad/s. Beibehaltung der Elastizität: Vergleich mit quervernetztem Hyaluronan () % Wiederherstellung HYMOVIS HY Tage Dank der reversiblen Interaktionen, die das mobile reticulum charakterisieren, ist HYMOVIS - anders als kovalente quervernetzte Hyaluronane - in der Lage nach mechanischer Belastung seine ursprüngliche Elastizität zu behalten. G I (Pa) Anscheren Scherkräfte Quervernetztes HY HYMOVIS Vergleich Anwendung HYMOVIS vs unmodifiziertem Hyaluronan (HY) an Gelenken gesunder Kaninchen: Messung der Verweildauer in vivo. HYMOVIS Elastizitätsmodul(G I ) im Vergleich zu quervernetzter HY vor und nach wiederholter mechanischer Belastung bis zu 5 rad/s Zeit (s) Durch die chemische Modifizierung der Hyaluronsäure ist HYMOVIS resistenter gegenüber Depolymersisierungen durch die Hyaluronidase. Das unmodifizierte Hyaluronan erlaubt HYMOVIS eine längere Verweildauer im Gelenk. Einzigartige Eigenschaft von Hymovis: Erhalt der Struktur und längere Verweildauer im Gelenk

5 Präklinische in vitro-studien Verminderte COX-2 Expression (4) Reduzierte Metalloproteinase-3 Expression (4) in Primärkulturen menschlicher Chondrozyten In Primärkulturen menschlicher Chondrozyten IL-ß IL-ß+HY IL-ß p<.5 vs IL-ß+HY # p<.5 vs IL-ß IL-ß+HYMOVIS # -fache Veränderung -fache Veränderung p<.5 vs IL-ß+HY # p<.5 vs IL-ß IL-ß+HY # IL-ß+HYMOVIS # # HY Konzentration (mg/ml) HY Konzentration (mg/ml) HYMOVIS wirkt auf Primärkulturen menschlicher Chondrozyten Dies geschieht, indem HYMOVIS die Expression von IL-` -induziertem COX-2 (isoliert aus einer Biopsie arthritischen Knorpelgewebes) antientzündlich. und der Metalloproteinase-3 (Kollagenabbauendes Enzym vom Typ II) inhibiert. Nachweislich biologische Aktivität (4)

6 präklinische in vivo-studien Bremst die Progression von Arthrose (5) Reduziert die nozizeptive Nervenaktivität während einer Entzündung (6) *p<.2 Kontrolle (Kochsalzlösung) 2 3 HYMOVIS Mankin Score * Impulse/Bewegungs-Zyklus 2 *** ***p<. *** Kontrolle (Kochsalzlösung) HYMOVIS Tag Woche Histologische Evaluierung von arthrotischem Knorpelgewebe (6 Kaninchen pro Gruppe) gemäß dem modifizierten Mankin Score* am 22. Tag nach der letzten intraartikulären Injektion von HYMOVIS. *Modifizierter Mankin Score: Histologische Analyse des Schweregrads des Knorpelschadens, basierend auf verschiedenen Parametern. Je niedriger der Wert umso schwerer der Knorpelschaden. Die akute Anwendung von HYMOVIS in den entzündeten Gelenkspalt vermindert die nozizeptive Nervenaktivität gemessen nach 24 Stunden und nach einer Woche nach einem Eingriff am Knie und je einer sich anschließenden Injektion. Diese Untersuchung wurde an Meerschweinchen durchgeführt (7 pro Gruppe). Wirksamkeit im Tiermodell bewiesen (5,6)

7 Klinische Studie Multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie an Patienten mit Kniearthrose, behandelt mit intraarteriellen Injektionen mit HYMOVIS (Nachbeobachtung über 6 Monate) (7) Material und Methoden Signifikante Schmerzreduktion (VAS)*: -58.9% Wirksamkeit 439 Patienten mit symptomatischer Kniearthrose: Zwei i.a. HYMOVIS -Injektionen pro Woche at - at 7 Ergebnisse HYMOVIS führt gemessen an der Ausgangssituation zu einer signifikanten Verbesserung der symptomrelevanten Parameter: -VAS* : -58.9% -WOMAC* -Score (Schmerz): -.4% -WOMAC (Steifigkeit): -27.% -WOMAC (physikalische Funktion): -35.4% * VAS= Visuelle Analogskala * WOMAC= West Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index Sicherheit Im Rahmen der Studie gab es zwischen der HYMOVIS - und der Kontrollgruppe keine relevanten Unterschiede bezüglich Häufigkeit, Verteilung und Schweregrad unerwünschter Ereignisse. Schmerzintensität (VAS) (mm) * VAS= Visuelle Analogskala * * p=.26 ** p=.39 *** p=.49 ** *** HYMOVIS 2 i.a. Kontrolle (Kochsalzlösung) Tage VAS- Score) bei Patienten (<65 Jahre)mit Kniearthrose, behandelt mit HYMOVIS oder Kochsalzlösung. Signifikante Schmerzreduktion (7)

8 Nachweisliche Wirksamkeit Wirksamkeit bei Gelenksteifigkeit (WOMAC)*: -27.% * WOMAC= West Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index Verbesserung der physikalischen Funktion (WOMAC)*: -35.4% * WOMAC= West Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index Steifigkeit (WOMAC score) (mm) * ** HYMOVIS 2 i.a. Kontrolle (Kochsalzlösung) * p=. ** p=.38 *** p=.35 *** Physikalische Funktion (WOMAC Score) (mm) * ** *** HYMOVIS 2 i.a. Kontrolle (Kochsalzlösusng) * p=.42 ** p=. *** p= Tage Tage Steifigkeit gemessen andhand des WOMAC Score an Patienten (<65Jahre) mit Kniearthrose, behandelt mit HYMOVIS (Kontrolle mit Kochsalzlösung) Messung der physikalischen Funktion anhand des WOMAC Score an Patienten (<65 Jahre) mit Kniearthrose, nach Behandlung mit HYMOVIS (Kontrolle mit Kochsalzlösung) Signifikante klinische Verbesserung der Kniearthrose (7)

9 Das einzige lineare Derivat der Hyaluronsäure mit... innovativen rheologischen Eigenschaften () behält die flexible und formstabile 3-dimensionale Gitterstruktur, trotz wiederholtem mechanischem Stress (,2) verlängerter Verweildauer im Gelenk (3) nachgewiesener biologischer Aktivität in vitro und in vivo (4,6) signifikanter klinischer Verbesserung von Arthrose nach sechs Monaten (7) Take MO.RE. - Take Referenzen Indikationen HYMOVIS erhöht die Viskosität der Synovialflüssigkeit. Damit ist es für die Behandlung von Schmerzen bei Gelenkarthrose und zur Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit indiziert..finelli I et al. Biorheology, in press 2.Finelli I et al. Macromol Biosci 29; 9: Fidia. Data on file 4.Smith MM et al. Oarsi Congress 2 (5-8 Sept)- San Diego-USA (Abs) 5.Mainil-Varlet P et al. Submitted to Osteoarthritis Cartilage 6.Gomis A et al. Osteoarthritis Cartilage 29; 7(6): Pavelka K et al. Osteoarthritis Cartilage 2, vol.8 n.2 Suppl. Fidia Pharma GmbH, Daimlerstraße a, 789 Monheim am Rhein - Germany - Tel Fax