ABCD. Diagnostik und Therapie von Equinem Cushing Syndrom (ECS / PPID)

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1 ABCD Diagnostik und Therapie von Equinem Cushing Syndrom (ECS / PPID)

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3 Leitfaden zur Diagnostik und Therapie von Equinem Cushing Syndrom (ECS / PPID) Inhalt ECS (PPID) Epidemiologie Das klinische Bild von ECS (PPID) Diagnostik Wann und wie testen? Bei Hufrehe testen! Der Algorithmus zur PPID-Diagnostik Stufe I und II Tests (ACTH, DST, TRH-Stimulation) Diagnostik Die Saisonabhängigkeit der ACTH-Werte Diagnostik der Insulinresistenz bei ECS (PPID) und EMS Kombinierter Glukose-Insulin-Test (CGIT) Oraler Glukose- bzw. Zucker-Test (OST) Behandlung und Management von ECS-(PPID-) Patienten Anwendung und Dosierung von Prascend Folgeuntersuchungen und Monitoring 11 Diagnostik Vorgehen bei Grenzfällen Einbindung der Pferdebesitzer Ergänzende Maßnahmen 12 Saisonale ACTH-Erhöhung unter Therapie - Empfehlungen zur Dosisanpassung Fütterung Quellenangaben

4 ECS (PPID), eine verbreitete Krankheit in der Pferdepraxis Wieviele der Verdachtsfälle je Altersgruppe sind ECS-positiv? PPID Equine Pituitary Pars Intermedia Dysfunction (ECS) tritt am häufigsten bei älteren Pferden bzw. bei Pferden mittleren Alters auf (über 15 Jahre). Einige Studien besagen, dass zwischen 15 % und 30 % der Pferde und Ponys in diesem Alter von der Krankheit betroffen sind. 1 In neueren Untersuchungen wurden aber zunehmend auch deutlich jüngere Pferde, die Verdachtssymptome und vor allem Hufrehe zeigten, mit ECS diagnostiziert (s. Grafik rechts). Häufig war Hufrehe sogar das einzige Symptom. ACTH-positiv (%) ACTH-positive Pferde und Ponys 15 Jahre ACTH-positive Pferde und Ponys > 15 Jahre 26 % n = 47 / % n = 378 / % n = 1827 /2529 < >15 Altersgruppe (Jahre) 26 % der Verdachtsfälle unter 10 Jahren und 44 % der Verdachtsfälle von 10 bis 15 Jahren waren ECSpositiv! Demnach waren 425 von 1038 Pferden und Ponys unter 16 Jahren ECS-positiv! 10 4 Foto: U. Mengeler

5 Das klinische Bild von ECS (PPID) Die ECS-Symptome sind sehr verschiedenartig und variieren in der Ausprägung je nach Krankheitsstadium. Die drei Hauptsymptome im fortgeschrittenen Stadium sind Hufrehe, Hirsutismus (Hypertrichosis) und auffällige Veränderungen der Körperform (Fettumverteilung / Muskelatrophie / Pendelabdomen). Foto: N. Frank Frühes Stadium Verminderte Leistungsfähigkeit Verhaltensänderung / Apathie Verzögerter Haarwechsel Regionaler Hirsutismus (Hypertrichosis) Fettumverteilung Regionale Adipositas Hufrehe Foto: K. Fey Fortgeschrittenes Stadium Hirsutismus (Hypertrichosis) am ganzen Körper Ausbleibender saisonaler Haarwechsel Hufrehe Muskelatrophie, Gewichtsverlust (Abmagerung, Pendelabdomen) Apathie Hyperhidrose Leistungsschwäche Polyurie / Polydipsie Fettumverteilung, regionale Adipositas (Supraorbitale Fettpolster, Speckhals) Infektiöse Erkrankungen durch Immunsuppression (z.b. Sinusitis und Hufabszesse) Wundheilungsstörungen Ataxie und andere neurologische Symptome Ausbleibender Fortpflanzungszyklus / Unfruchtbarkeit

6 Wann und wie testen? Die Diagnose eines fortgeschrittenen ECS basiert oftmals auf der klinischen Untersuchung (Hirsutismus bzw. Hypertrichosis) und der Vorgeschichte. Verschiedene Bluttests stehen zur Verfügung, mit denen entweder fortgeschrittene Fälle bestätigt oder Frühstadien mit weniger deutlichen Symptomen diagnostiziert werden können. Bei Hufrehe testen! Neuere Erkenntnisse zeigen, dass die überwiegende Mehrzahl der Hufrehe-Fälle durch Hyperinsulinämie / Insulinresistenz im Zusammenhang mit ECS oder EMS verursacht wird. Bei bis zu ca. 50 % der Hufrehe- Fälle wurde ECS diagnostiziert. Deshalb sollte jeder Hufrehe-Patient, auch wenn es das einzige Symptom ist, auf ECS getestet werden! 15,16 Der folgende Ansatz zur Labordiagnostik wurde 2011 von einer PPID-Expertengruppe empfohlen: 2 6

7 Der Algorithmus zur PPID-Diagnostik (Consensus Statement der PPID Working Group, ) Klinischer Verdacht auf ECS/PPID** Stufe I: ACTH-Test** Stufe I: DST** Dexamethason-Suppressionstest POSITIV Saisonabhängige Referenzintervalle beachten Behandlung einleiten NEGATIV* POSITIV >10 ng/ml (1.0 µg/dl) nach 19 Std. Pferd ist nicht an PPID/ECS erkrankt. Diagnostische Tests abgeschlossen Nov. Juli Behandlung einleiten Aug. Okt. Nicht interpretierbar Option 1: Anderen Stufe I-Test durchführen ACTH-Konzentration DST Option 2: Stufe II-Test durchführen TRH-Stimulationstest mit ACTH-Messung** POSITIV NEGATIV* Behandlung einleiten * Falls weiterhin klinische Verdachtssymptome bestehen, sollte im Zeitraum August- Oktober nachgetestet oder der Stufe II-Test durchgeführt werden. ** Erklärung auf den folgenden zwei Seiten

8 Stufe I und II Diagnostik-Tests Stufe I -Tests: Testverfahren ACTH a ) 1. EDTA-Blutprobe entnehmen (Plastikröhrchen) 2. Proben immer kühl lagern 3. Innerhalb 8 Std. zentrifugieren 4. Die gekühlten Proben innerhalb von 24 Std. an ein Labor schicken DST b ) 1. 0,04 mg /kg Dexamethason i.m. verabreichen 2. Serum-Probe entnehmen (Röhrchen ohne Antikoagulans), vor (z.b Uhr) und 19 Std. nach der Injektion (z.b Uhr) 3. Proben immer kühl lagern 4. Am gleichen Arbeitstag zentrifugieren 5. Die gekühlten Proben innerhalb von 24 Std. an ein Labor schicken Stufe I I-Test: TRH-Stim. (ACTH) Test c ) ,0 mg TRH / 500 kg Pferd i. v. verabreichen 2. EDTA-Blutprobe entnehmen, vor und exakt 10 Min. nach der TRH-Injektion 3. Proben-Handling wie bei ACTH-Test a) Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)-Test in Ruhe b) Übernacht-Dexamethason-Suppressionstest (DST) 8 c) Thyrotropin-Releasing Hormon (TRH)-Stimulationstest

9 Zusatzinformation Referenzbereich Positiv (Chemilumineszenz-Test) - Probennahme zu jeder Tageszeit - Konservierungsmittel (z.b. Aprotinin) oder Einfrieren sind nicht erforderlich (Die Proben können aber eingefroren werden) Nov. Juli > 29 pg /ml 3 / > 35pg /ml 6 Aug. Okt. > 47pg /ml 3 Radioimmunoassay: Werte sind niedriger als bei Chemilumineszenz-Test. Verwenden Sie das vom Labor angegebene Referenzintervall. Positiv (Mehrere Tests verfügbar) - Eine Einzelmessung 19 Std. post inj. ist in den meisten Fällen ausreichend - Die Proben können eingefroren werden Nov. Juli Aug. Okt. > 10 ng /ml (1 µg /dl) Nicht interpretierbar Positiv (Chemilumineszenz-Test) Nov. Juli Positiv: > 35 pg /ml zum Zeitpunkt 0 oder > 110 pg/ml nach exakt 10 Min. 8 Aug. Okt. Zur Zeit keine Referenzwerte verfügbar

10 Die Saisonabhängigkeit der ACTH- Werte für die Diagnostik nutzen! Gibt es unterschiedliche ACTH- Re ferenzwerte bei Pferden und Ponys? ACTH besitzt eine Saisonabhängigkeit mit erhöhten Werten im Spätsommer und Herbst (Aug. - Okt.). Mit einem saisonal angepassten physiologischen Referenzbereich ist der Herbst sogar die beste Zeit zum Testen 3 : Die physiologischen und pathologischen Werte zeigen von Aug. Okt. den größten Unterschied Der Test ist von Aug. Okt. sensitiver und präziser Nein, in einer breit angelegten Studie (Durham & Copas, 2011) ergaben sich keine unterschiedlichen ACTH-Werte bei Pferden und Ponys. 7 ACTH-Saisonabhängigkeit und diagnostische Bedeutung ACTH pg/ml Jan Feb Mär Apr Mai Jun Jul Aug Sep Okt Nov Dez PPID (Medianwerte) Referenzbereich (obere Grenze) Studie bei gesunden (n = 156) und erkrankten (n = 941) Pferden Gesund (Medianwerte) 10

11 Was tun bei klinischen Verdachtssymptomen und Laborwerten im negativen Grenzbereich* zwischen November und Juli? DST-Test oder TRH-Stimulationstes oder ACTH-Test von August bis Oktober oder diagnostische Therapie *Referenzwert -10 pg/ml Studie: J. Ireland, Newmarket, England 90 Pferde mit ECS-Verdachtssymptomen, die im Frühjahr und Sommer ACTH-Werte im Grenzbereich (19 40 pg /ml) hatten, wurden im Herbst (September / Oktober) nachgetestet. Fast 50 % der Fälle im ACTH- Grenzbereich waren im Frühjahr/ Sommer ECS-negativ, aber im Herbst ECS-positiv! 8,9 31 % ECS-negativ in beiden Jahreszeiten 20 % ECS-positiv in beiden Jahreszeiten 49 % ECS-negativ im Frühjahr/Sommer und ECS-positiv im Herbst

12 Aktuelle Empfehlungen zur Dosis anpassung bei saisonaler ACTH-Erhöhung unter Prascend (Aug. Okt.) Vorübergehende Dosiserhöhung zu empfehlen bei: klinischer Verschlechterung Hufrehe-Vorgeschichte Hyperinsulinämie / Insulinresistenz Dosiserhöhung nicht zwingend erforderlich bei: klinisch stabilem Zustand nicht erkennbarem Hufrehe-Risiko normalem Insulin-Wert und negativem kombinierten Glukose-Insulin-Test (cgit) oder negativem oralen Glukose-/Zucker-Test (OST) Beurteilen Sie grundsätzlich jeden Fall individuell! 12

13 Diagnostik der Insulinresistenz bei ECS und EMS Warum ist sie wichtig? Zur Beurteilung / Prognose des Hufreherisikos Warum reicht nicht der erhöhte Nüchtern-Insulin- Wert? Es gibt zu viele falsch negative Befunde! (Insulin im Normbereich bei bis zu 70 % der Pferde mit Insulinresistenz!) 9,12 Ein gleichzeitig erhöhter Glukose-Wert verstärkt den Verdacht Sicherheit bieten nur Funktionstests mit Glukose-Belastung Für die Praxis am besten geeignet: Kombinierter Glukose-Insulin-Test (CGIT, Goldstandard in D) 14 oder Oraler Glukose- bzw. Zucker-Test (OST, in USA und UK bereits etabliert, in D noch selten) 9,13 Diese Tests simulieren die natürliche Situation der Fruktan-Aufnahme mit dem Gras am besten!

14 Kombinierter Glukose-Insulin-Test (CGIT) in der Praxis Std. fasten (über Nacht) 150 mg Glukose/kg KGW in 50 %iger Lösung als Infusion i.v. Direkt im Anschluss 0,1 I.E. Insulin/kg KGW i.v. Blutproben zur Plasmaglukose-Bestimmung vor der Glukose-Infusion (Ausgangswert) und 45 Min. nach der Insulin-Injektion Interpretation: Insulinresistenz positiv: Glukose-Wert nach 45 Min. > Ausgangswert 14

15 Oraler Glukose- bzw. Zucker-Test (OST) 12 Std. fasten (über Nacht) Variante A: Oraler Glukose-Belastungstest (Durham, UK) 9 (0,5 oder) 1 g Glukose- oder Dextrose-Pulver/kg KGW vermischt mit kohlenhydratarmem Futter (z. B. Strohhäcksel) füttern Blutproben zur Insulin- und Glukose-Bestimmung nach 2 Std. Interpretation: Insulinresistenz positiv: Insulin-Wert > (68 oder) 81 µu/ml Variante B: Oraler Zucker-Test (Frank, USA) ml Corn Sirup/100 kg KGW (Karo Light Corn Syrup) eingeben Blutproben zur Insulin- und Glukose-Bestimmung nach 60 und 90 Min. Interpretation: Insulinresistenz positiv: Insulin-Wert > 60 µu/ml Glukose-Wert > 125 mg/dl

16 Behandlung und Management von ECS- (PPID-) Patienten Anwendung und Dosierung von Prascend Prascend wird einmal täglich verabreicht. Es kann mit einer geringen Menge Melasse oder Futter gemischt werden, um die Verabreichung zu vereinfachen. Alternativ kann man es auch in etwas Wasser auflösen und direkt in das Pferdemaul eingeben. Eine Initialdosis von 2µg Pergolid / kg Körpergewicht wird in der Regel gut vertragen. Diese Menge entspricht 1 Tablette Prascend 1 mg für ein 500 kg schweres Pferd. Körpergewicht des Pferdes kg kg kg kg Anfangsdosierung 0,5 mg 1,0 mg 1,5 mg 2,0 mg Tabletten pro Tag ½ 1 1 ½ 2 Geringfügige und vorübergehende Nebenwirkungen können auftreten (z.b. Inappetenz und Apathie). Bei Anzeichen von länger anhaltender Unverträglichkeit sollte die Behandlung für 2 3 Tage gestoppt und anschließend mit der Hälfte der ursprünglichen Dosis wieder begonnen werden. 16

17 Folgeuntersuchungen und Monitoring 4 Beginn der Prascend - Therapie Nachuntersuchungen klinisch, ggf. ACTH und DST-Tests, ggf. Dosisanpassung Überwachung klinisch und labordiagnostisch 1. Nachuntersuchung 2. Nachuntersuchung 3. Nachuntersuchung 4 6 Wochen 8 12 Wochen 6 Monate Alle 6 Monate Folgeuntersuchungen werden alle 4 6 Wochen nach Behandlungsbeginn empfohlen, um anhand der klinischen Symptomatik bzw. der ACTH- oder DST-Werte zu beurteilen, ob die Anfangsdosis noch angepasst werden muss. Falls eine Dosisanpassung notwendig ist, sollte die tägliche Dosis je nach Bedarf um ½ Tablette (0,5 mg) reduziert oder erhöht werden.* Die klinische Besserung hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab und tritt in den meisten Fällen nach 6 bis 12 Wochen ein. Einige Symptome können sich schon nach 3 4 Wochen sichtbar bessern, andere - vor allem Hirsutismus (Hypertrichosis), Muskelatrophie oder Hufrehe - benötigen mehr Zeit. Ist das Pferd adäquat auf Prascend eingestellt, sollte mindestens alle 6 Monate eine Kontrolluntersuchung (klinisch und labordiagnostisch) durchgeführt werden.* *Für weitere Details beachten Sie bitte den Beipackzettel!

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19 Einbindung der Pferdebesitzer in Pflege und Management ECS verursacht einige gravierende Sekundärkrankheiten wie Hufrehe, Sinusitis und andere chronische Entzündungen, die durch die Behandlung des Pferdes mit Prascend (Pergolid) reduziert werden können. 5 Die Behandlungskosten der Sekundärkrankheiten können insgesamt deutlich teurer werden als die reine ECS-Behandlung. Deshalb ist es wichtig, die Pferdebesitzer über diese hohen Kosten zu informieren, um sie auch in dieser Hinsicht von der Notwendigkeit einer lebenslangen Behandlung zu überzeugen. ECS ist eine immunsuppressive Krankheit und kann somit zu einer Vielzahl anderer Krankheiten führen. ECS-Pferde sind deshalb als Risiko-Patienten anzusehen. Eine gute Gesundheitsvorsorge durch den Besitzer sowie eine besondere Wachsamkeit können helfen, Komplikationen durch solche Folgeerkrankungen zu vermeiden. Die Besitzer sollten auch zur aktiven Teilnahme an präventiven Routineuntersuchungen ermutigt werden, um die Basis für ein konsequentes Gesundheitsmanagement des ECS-(PPID-)Patienten zu schaffen. ECS-Früherkennung und konsequente Therapie sind aktiver Tierschutz!

20 Gesundheitsmanagement von ECS-Patienten Ergänzende Maßnahmen Konsequentes Gesundheitsmanagement ist für ECS / PPID-Patienten sehr wichtig ganz besonders während der ersten Behandlungs wochen bis zum Eintreten der klinischen Besserung: Regelmäßige Hufpflege, tierärztliche Zahnkontrolle, Entwurmungen und Impfungen Im Frühjahr und Sommer ggf. scheren bis der Behandlungserfolg bei Hirsutismus eintritt (bessere Thermoregulation, Vorbeugung gegen Hautkrankheiten) Trockene Einstreu bei Polyurie Angepasste Bewegung (v. a. bei gleichzeitigem EMS!) Hufpflege bzw. -beschlag vor allem bei Hufrehe! Foto: V. Bachmann Mauluntersuchung: Ulzera in der Maulschleimhaut bei ECS Foto: Klinik für Pferde, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover 20

21 Fütterung Bei der Fütterung des ECS-/PPID-Patienten müssen das Krankheitsstadium und der Ernährungszustand des Pferdes berück sichtigt werden: Eine individuelle problemorientierte Fütterung unterstützt die Therapie bei Patienten mit Abmagerung Muskelatrophie Adipositas (Übergewicht) Hyperinsulinämie/Insulinresistenz/Hyperglykämie und Immunsuppression Konkrete Fütterungsempfehlungen enthält das Faltblatt ECS-Patienten RICHTIG FÜTTERN 11 Wenn möglich, ist eine fachgerechte Rationskalkulation zu empfehlen!

22 Quellen: 1. McFarlane D Equine pituitary pars intermedia dysfunction. Vet Clin Equin 2011;27: The PPID Working Group Consensus, Frank Andrews, Ben Buchanan, Andy Durham, Nicholas Frank, Janice Kritchevsky, Dianne McFarlane, and Hal Schott, September ( 3. Copas VEN and Durham AE, Circannual variation in plasma adrenocorticotropic hormone concentrations in the UK in normal horses and ponies, and those with pituitary pars intermedia dysfunction, Equine Vet. J Prascend SPC, Pongratz MC, Graubner C, Wehrli Eser M. Equines Cushing Syndrom - Wirkungen einer Langzeittherapie mit Pergolid. Pferdeheilkunde 2010;26(4): Cornell University Animal Health Diagnostic Laboratory ( 7. Durham AE and Copas VEN, Investigation of inter-relationships between signalment and blood test results in 744 horses and ponies with pituitary pars intermedia dysfunction (Abstract), Equine Endocrinology Summit, ( 8. Ireland JL, Rendle DI, Durham AE, Turnbull C, Barrett EJ, Autumnal changes in basal ACTH of horses with borderline (>19 40 pg/ml) spring ACTH concentrations, abstract 2nd European Equine Endocrinology Symposium, Windsor Durham AE, McGowan CM, Fey K, Tamzali Y, van der Kolk H: Pituitary pars intermedia dysfunction: Diagnosis and treatment, Equine vet. Educ. 26 (4) , Boehringer Ingelheim, Submissions for ACTH tests as part of the Talk About Laminitis initiative, Autumn ECS-Patienten richtig füttern, Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Durham, persönliche Mitteilung, Frank N: Diagnosis and Management of Insulin Disorders of the Horse with Endocrinopathic Laminitis, ACVIM Forum, Nashville, June 4-7, Frank N, Geor RJ, Bailey SR, Durham AE, Johnson PJ: Equine Metabolic Syndrome, ACVIM Consensus Statement, J Vet Intern Med, 24: , Durham AE, The Liphook Equine Hospital, Persönliche Mitteilung, Meister D, Mengeler U: Vortrag Hormonell bedingte Hufrehe, Hufbeschlagstagungen Eutin und Berlin sowie persönliche Mitteilungen, 2012 Herausgeber: 2015 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Ingelheim am Rhein 22

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24 Zurück im Pferde-Leben! Der Goldstandard für Pferde mit Equinem Cushing Syndrom (ECS / PPID)! Weniger Hufrehe! Weniger Sekundär krankheiten und geringere Therapiekosten! Für aktiven Tierschutz!! Für ein lebenswertes Pferde-Leben und mehr Lebensqualität von Pferd und Reiter Mehr erfahren? Einfach mit QR-App Ihres Smartphones scannen! Prascend 1 mg Tabletten für Pferde. Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 1,0 mg Pergolid (als Pergolidmesilat 1,31 mg). Anwendungsgebiete: Symptomatische Behandlung der durch eine Dysfunktion der Pars intermedia der Hypophyse (PPID) bedingten klinischen Symptome (Equines Cushing-Syndrom). Gegenanzeigen: Nicht anwenden bei Pferden mit Überempfindlichkeit gegen Pergolidmesilat oder andere Derivate von Mutterkornalkaloiden oder einen der sonstigen Bestandteile. Nicht anwenden bei Pferden unter 2 Jahren. Wechselwirkungen: Vorsichtig anwenden bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Arzneimitteln, die sich bekanntermaßen auf die Proteinbindung auswirken. Nicht gleichzeitig mit Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (Phenothiazine - z.b. Acepromazin), Domperidon und Metoclopramid anwenden, da diese Wirkstoffe die Wirksamkeit von Pergolidmesilat herabsetzen können. Nebenwirkungen: In seltenen Fällen wurden bei Pferden Inappetenz, vorübergehende Anorexie und Lethargie, leichte Anzeichen einer zentralnervösen Störung (z. B. leichte Niedergeschlagenheit oder leichte Ataxie), Diarrhoe und Koliken beobachtet. In sehr seltenen Fällen wurde von Schwitzen berichtet. Wenn Anzeichen auftreten, dass die verabreichte Dosis nicht vertragen wird, sollte die Behandlung für 2 3 Tage unterbrochen und anschließend mit der Hälfte der Dosis wieder aufgenommen werden. Die Tagesgesamtdosis kann dann in Schritten von 0,5 mg alle 2-4 Wochen allmählich wieder bis zur gewünschten klinischen Wirkung heraufdosiert werden. Wartezeit: Nicht zur Anwendung bei Pferden, die zur Gewinnung von Lebensmitteln dienen. Das Pferd muss gemäß der nationalen Gesetzgebung zur Identifizierung eingetragener Equiden im entsprechenden Dokument (Equidenpass) als nichtlebensmittellieferndes Tier eingetragen sein.nicht bei Stuten anwenden, deren ABCD Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist.verschreibungspflichtig. [1410] Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Ingelheim